Вориконазол – новый этап в терапии системных микозов


А.В. Веселов

Увеличение распространенности тяжелых грибковых поражений и рост их рефрактерности к традиционно применяемым антимикотикам обусловливают необходимость разработки новых препаратов. Вориконазол – первый представитель антифунгальных препаратов класса азолов второго поколения. Высокая активность в отношении грибов рода Aspergillus и Candida, включая штаммы, резистентные к другим препаратам, а также Scedosporium, Fusarium и ряда других возбудителей делает возможным его применение при целом ряде клинических форм системных микозов. В проведенных рандомизированных клинических исследованиях показана достаточно высокая эффективность вориконазола при грибковых инфекциях, вызванных вышеупомянутыми патогенами. Важными положительными характеристиками вориконазола являются возможность применения ступенчатым режимом (сначала внутривенно, затем внутрь) и хороший профиль безопасности.

Введение

Значительный рост частоты встречаемости системных грибковых инфекций в последние годы обусловлен целым рядом факторов, прежде всего возрастанием иммуноскомпрометированной популяции пациентов. Это связано с широким применением современной высокодозной химиотерапии онкологических заболеваний, развитием и внедрением в практическую медицину трансплантологии, пандемией ВИЧ–инфекции. Нельзя обойти вниманием и ряд сопутствующих факторов: применение инвазивных устройств и инородных материалов, обширные хирургические вмешательства, массивную антибактериальную терапию и некоторые другие [1].

Основными возбудителями как поверхностных, так и инвазивных микозов остаются грибы рода Candida, а также Aspergillus fumigatus и Cryptococcus neoformans. Вместе с тем существует четкая тенденция к росту частоты инфекций, обусловленных резистентными к наиболее широкоприменяемым антимикотикам видами (Fusarium spp., Scedosporium spp., Zygomycetes и др.) [2]. Другой серьезной проблемой является появление штаммов Candida spp., в частности C. glabrata и C. krusei, резистентных к азолам первого поколения, и некоторых видов со сниженной чувствительностью к амфотерицину В (C. lusitaniae, C. guilliermondii) [3, 4]. Повышается частота рефрактерных случаев инвазивного аспергиллеза, устойчивых к стандартной терапии амфотерицином В и итраконазолом, в т. ч. и у пациентов без выраженного нарушения иммунного статуса [5].

Сегодня для терапии инвазивных микозов применяют следующие препараты: амфотерицин В и его липидные формы (липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, коллоидную дисперсию амфотерицина В), азолы первого поколения (кетоконазол, итраконазол и флуконазол), эхинокандины (каспофунгин). Несмотря на широкий спектр активности, применение обычного амфотерицина В, как правило, сопровождается нефротоксическими проявлениями и инфузионными реакциями. Для решения этих проблем были созданы его липидные формы, однако при их применении также могут наблюдаться реакции на введение препарата, хотя частота проявлений нефротоксичности заметно ниже.

Другим антимикотикам свойственны следующие недостатки: отсутствие пероральной формы и активности в отношении криптококока у каспофунгина; малое количество данных о безопасности парентеральной формы итраконазола; ограниченный спектр активности флуконазола, несмотря на его высокую эффективность при лечении дрожжевых форм грибковых инфекций [6].

Одним из наиболее значимых этапов в совершенствовании терапии системных микозов стало появление триазолов второго поколения – вориконазола, позаконазола и равуконазола, из которых на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован только вориконазол. Целью их разработки было получение препаратов для терапии тяжелых жизнеугрожающих системных микозов у иммуноскомпрометированных пациентов. Принципиальным отличием вориконазола от его предшественника – флуконазола – является высокая активность в отношении грибов рода Aspergillus spp., Fusarium spp. и Scedosporium apiospermum, а также подавляющего большинства патогенных дрожжей, прежде всего Candida spp., в т. ч. штаммов, резистентных к азолам первого поколения [7].

Структура и механизм действия

Вориконазол является производным флуконазола, в молекуле которого один из компонентов триазольного кольца замещен флюоропиримидиновой группой, что способствует расширению спектра активности. Кроме того, добавление метильной группы к пропанололовой боковой цепи обеспечивает фунгицидную активность вориконазола в отношении мицелиальных грибов, отсутствующую у флуконазола [8, 9].

Механизм действия вориконазола, подобно другим азолам, связан с ингибированием фермента 14 альфа–стеролдеметилазы, играющего ключевую роль в биосинтезе эргостерола. Степень ингибирования фермента является дозозависимой и варьируется среди различных азолов. Это было продемонстрировано, в частности, на примере A. fumigatus, в отношении которого большее сродство вориконазола приводит к снижению показателей МПК более чем в десятки раз по сравнению с флуконазолом. Вориконазол также сильнее ингибирует 14 альфа–деметилазу C. krusei, возможно за счет его контакта с большим количеством аминокислот фермента. Не исключено, что еще одним элементом механизма действия вориконазола является разрушение хитин–синтетазы, приводящее к истончению и расслоению клеточной стенки, что было отмечено в исследованиях C. albicans и C. krusei [10–12].

Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия

Вориконазол выпускается в лекарственных формах для перорального и парентерального введения. После приема внутрь максимальные плазменные концентрации создаются через два часа. Препарат быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), причем уровень рН не влияет на его всасывание (в отличие от итраконазола). Биодоступность при приеме внутрь за час до или через час после еды составляет 96 %. Жирная пища снижает биодоступность приблизительно на 22 %. Период полувыведения длится 6–7 часов и зависит от дозы.

В целом фармакокинетика вориконазола является нелинейной, т. е. дозо– и времязависимой, что связано в первую очередь с его пресистемным метаболизмом в печени. При приеме вориконазола в дозе 300 мг 2 раза в сутки внутрь показатели Cmax (максимальная концентрация в плазме) и ПФК (площадь под фармакокинетической кривой) были соответственно в 1,8 и 1,94 раза выше, чем при приеме в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Примерно такие же различия отмечены и на 14–й день терапии [13–15]. В то же время у детей фармакокинетика вориконазола после приема в дозе 3 мг/кг или 4 мг/кг каждые 12 часов имеет линейный характер. У детей масса тела в большей степени, нежели возраст, влияет на показатели фармакокинетики в целом [16].

Вориконазол примерно на 58 % связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении препарата в тканях и жидкостях организма. Концентрации вориконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 50 % от его плазменных концентраций, но в ткани головного мозга они несколько ниже. Вориконазол и его метаболиты выводятся почками и ЖКТ, при этом не более 5 % препарата выделяется в неизмененном виде с мочой [17].

Метаболизм вориконазола происходит при участии ферментов системы цитохрома Р450, прежде всего CYP2C19, а также CYP2C9 и CYP3A4. На метаболизм вориконазола влияют модуляторы активности CYP3A4, а также генетическая вариабельность CYP2C19 [18].

В связи с цитохромом Р450 – зависимым метаболизмом вориконазола – существует потенциальный риск лекарственных взаимодействий с препаратами, влияющими на активность этих ферментных систем. Запрещен совместный прием вориконазола с рифампицином, карбамазепином, длительно действующими барбитуратами, а также препаратами, которые способны увеличивать продолжительность интервала QT, повышая риск развития тяжелых желудочковых аритмий (torsades de pointes или пируэтной тахикардии). Вориконазол замедляет метаболизм таких препаратов, как терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, возрастание концентрации которых в свою очередь может приводить к удлинению интервала QT и развитию желудочковых аритмий. Сам вориконазол при приеме в широком диапазоне доз не влияет на продолжительность интервала QT, однако отмечены случаи развития нарушений ритма у пациентов, получавших только вориконазол [19].

Одновременное назначение фенитоина снижает Cmax вориконазола и показатель ПФК на 50 и 70 % соответственно. Увеличение дозы вориконазола с 200 до 400 мг компенсирует этот эффект. В свою очередь назначение вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки увеличивает Cmax и ПФК фенитоина на 70 и 80 % соответственно. Рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации фенитоина при его совместном приеме с вориконазолом [20].

При совместном применении с вориконазолом требуют изменения режимов дозирования следующие препараты: омепразол, такролимус, циклоспорин А, рифабутин, бензодиазепины, варфарин, препараты сульфонилмочевины, алкалоиды спорыньи, ифавиренц, невирапин, ингибиторы протеаз (кроме индинавира). Увеличение концентраций циклоспорина А и такролимуса отмечено при совместном применении с вориконазолом у пациентов с инвазивными мицелиальными микозами после трансплантации внутренних органов. Показатель ПФК циклоспорина на фоне применения вориконазола увеличивается примерно в 1,7 раза, в силу чего его дозу необходимо снижать на 50 % с последующим тщательным мониторированием его концентрации в крови [21–23].

У пациентов с почечной недостаточностью возможно накопление сульфобутилэфира–бета –циклодектрина, который присутствует в лекарственной форме вориконазола для внутривенного введения (предназначен для улучшения водорастворимости препарата). Поэтому пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует по возможности избегать внутривенного введения вориконазола. У пациентов с печеночной недостаточностью в связи с нарушением метаболизма вориконазола в печени поддерживающие дозы должны быть в два раза ниже таковых у пациентов без нарушений печеночных функций. Однако у пациентов с острым повреждением печени нет необходимости изменять дозу вориконазола [24].

Лечение кандидоза

Активность in vitro

Вориконазол высокоактивен in vitro в отношении подавляющего большинства видов грибов рода Candida, включая резистентные к флуконазолу штаммы [25, 26]. Активность вориконазола сравнивали с четырьмя другими антимикотиками в отношении 6970 штаммов Candida spp. Вориконазол проявил высокую активность в отношении всех представителей Candida spp., при этом 98 % протестированных штаммов имели показатели МПК ≤ 1 мг/л. Однако отмечалось некоторое снижение активности в отношении штаммов с дозозависимой чувствительностью к флуконазолу (МПК 16–32 мг/л) или резистентных к нему (МПК ≥ 64 мг/л). Более 94 % штаммов C. krusei, устойчивых к флуконазолу и итраконазолу, были чувствительны к вориконазолу [27].

Важные данные были получены в рамках международного многоцентрового исследования ARTEMIS Disk, целью которого является мониторинг эпидемиологии возбудителей кандидоза и резистентности выделенных клинических штаммов дрожжевых грибов к флуконазолу и вориконазолу с использованием диско–диффузионного метода. В данном исследовании в России принимают участие 8 исследовательских центров. По результатам исследования, в нашей стране вориконазол в 2004 г. демонстрировал стабильно высокие показатели активности в отношении всех видов грибов рода Candida, включая резистентные к флуконазолу штаммы.

Всего было протестировано 2090 штаммов. Основными источниками клинического материала были: гениталии (31,1 %), верхние отделы дыхательных путей (20,9 %), нижние отделы дыхательных путей (14,1 %), нижние отделы желудочно–кишечного тракта (11,7 %) и мочевыводящие пути (8,6 %). Доминирующими видами были: C. albicans (71,6 %), Candida spp. (4,8 %), C. glabrata (4,8 %), C. parapsilosis (4 %) и C. krusei (3,4 %). Показатели МПК50 и МПК90 для большинства штаммов были ниже 0,2 и 0,8 мг/л соответственно. Кроме того, при анализе данных за 2003 и 2004 гг. (902 и 1490 штаммов соответственно), несмотря на отмеченную тенденцию к снижению выделения C. albicans (с 74,2 % в 2003 г. до 71,2 % в 2004 г.) и нарастанию числа не lbicans видов грибов этого рода, статистически значимого изменения показателей МПК вориконазола в отношении всех протестированных штаммов грибов рода Candida выявлено не было [28].

Сравнительную активность амфотерицина В, вориконазола, флуконазола, итраконазола, кетоконазола и флуцитозина определяли в отношении 309 штаммов C. glabrata и 63 штаммов C. krusei. Вориконазол был высокоактивен в отношении 90 % штаммов обоих видов при показателях МПК на уровне 0,5 мг/л, включая штаммы с более высокими значениями МПК90 других препаратов (итраконазол 2 мг/л для C. glabrata и 0,5 мг/л для C. krusei; флуконазол 32 мг/л для C. glabrata и 64 мг/л для C. krusei) [29]. Кроме того, вориконазол был активнее в отношении 601 штамма C. glabrata в сравнении с позаконазолом и равуконазолом. Однако у 46 штаммов C. glabrata, резистентных к флуконазолу, была выявлена перекрестная устойчивость к вориконазолу (МПК90 4 мг/л). [30].

В одном из исследований изучали активность вориконазола в комбинации с тербинафином, амфотерицином В и флуцитозином в отношении 20 клинических штаммов C. glabrata. Отмечены синергизм при сочетании вориконазола с амфотерицином В и выраженная фунгицидная активность при комбинации вориконазола с флуцитозином [31].

Клинические исследования

В ряде исследований установлено, что вориконазол сопоставим по клинической эффективности с флуконазолом при лечении кандидоза пищевода. В одном из первых несравнительных исследований вориконазол применялся у 12 ВИЧ–инфицированных пациентов с кандидозом пищевода, у которых терапия флуконазолом (400 мг/сут ≥ 7 дней) оказалась неэффективной. За исключением двух пациентов, которые прекратили прием вориконазола в связи с отклонениями в лабораторных показателях, у всех других больных наблюдался частичный или полный ответ на терапию вориконазолом [32].

В рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с нарушениями иммунитета (преимущественно ВИЧ–инфекция) и эндоскопически подтвержденным кандидозом пищевода вориконазол сравнивался с флуконазолом. Клиническая эффективность составила 98,3 % в группе вориконазола и 95,1 % – в группе флуконазола. По количеству отмеченных нежелательных явлений оба препарата были также сопоставимы между собой, за исключением несколько большего числа изменений со стороны функции печени в группе вориконазола [33]. Вориконазол также был близок по клинической эффективности флуконазолу при лечении орофарингеального кандидоза [34].

При двухмесячной терапии инвазивного кандидоза клиническая эффективность вориконазола в среднем составила 56 %. В данное исследование были включены 52 пациента с клинической неэффективностью или плохой переносимостью других антимикотиков. Из них 83 % в качестве начальной терапии получали азолы. В зависимости от выделенных видов грибов рода Candida были выявлены следующие показатели клинической эффективности вориконазола: C. krusei – 70 %, C. tropicalis – 67, C. albicans – 44 %, C. glabrata – 38 % и Candida spp. – 100 % [35]. В другом крупном исследовании, также включавшем пациентов с различными типами системных грибковых инфекций и клинической неэффективностью или плохой переносимостью других антимикотиков, эффективность вориконазола у больных инвазивным кандидозом составила » 55 % [36]. При лечении системного кандидоза вориконазол был эффективен у 60 % (33 из 55) и 56 % (15 из 27) пациентов, получавших до этого флуконазол и итраконазол, соответственно. Эффективность у больных, получавших предварительно терапию амфотерицином В, составила 44 % (16 из 36). Среди пациентов, у которых были выделены штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазол был эффективен в 7 из 10 случаев при инфекции C. albicans и у 7 из 9 больных с не lbicans видами. У 4 из 139 пациентов, получавших терапию вориконазолом и инфицированных C. glabrata, отмечались случаи прорывных грибковых инфекций [37].

В одном из последних крупных рандомизированных исследований (422 пациента с кандидемией без нейтропении) сравнивали ступенчатую терапию вориконазолом (внутривенно с последующим переходом на прием внутрь) и последовательную терапию, при которой первоначальное внутривенное введение амфотерицина В затем заменяли приемом флуконазола внутрь. Через 12 недель после завершения лечения клиническая эффективность была одинакова в обеих группах – 40,7 %. При вторичном анализе клиническая эффективность в группе вориконазола непосредственно на момент окончания терапии составила » 70 %. Стерилизация культур крови достигалась через равный промежуток времени в обеих группах лечения – приблизительно два дня от начала терапии. При этом число зафиксированных случаев развития нефротоксических эффектов в группе амфотерицин В/флуконазол было намного больше, чем в группе вориконазола [38].

Лечение аспергиллеза

Активность in vitro

Вориконазол обладает исключительно высокой фунгицидной активностью в отношении грибов рода Aspergillus spp. со значительно более низкими показателями МПК50, чем у амфотерицина В и итраконазола. Разброс значений МПК90 в отношении разных видов находится в основном в пределах 0,2–4 мг/л, не превышая для большинства штаммов 0,5 мг/л [8, 39, 40]. В отличие от амфотерицина В вориконазол проявляет фунгицидную активность и в отношении A. terreus [41]. Кроме того, несколько повышенные, но все же низкие значения МПК в отношении штаммов A. fumigatus, резистентных к итраконазолу, свидетельствуют об отсутствии перекрестной резистентности с данным препаратом [42]. В то же время имеются данные о существовании перекрестной резистентности между итраконазолом, позаконазолом и вориконазолом у лабораторных штаммов A. fumigatus, устойчивых к вориконазолу [43]. При совместном тестировании вориконазола и тербинафина был установлен синергизм их фунгицидного действия в отношении пяти штаммов Aspergillus spp., при этом показатели МПК были на два разведения ниже, чем в отношении каждого отдельно взятого препарата [44]. Кроме того, комбинация вориконазола и полиморфноядерных нейтрофилов, насыщенных гранулоцитарным колониестимулирующим или гранулоцитарно–макрофагальным колониестимулирующим фактором, увеличивала подавляющую активность препарата в отношении A. fumigatus [45].

Клинические исследования

В открытом несравнительном многоцентровом исследовании иммуноскомпрометированные пациенты с инвазивным аспергиллезом получали вориконазол внутривенно в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки в качестве нагрузочной дозы в первый день, затем 3 мг/кг 2 раза в сутки в течение 6–27 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение ≤ 24 недель. Эффективность терапии составила 48 % (полный ответ у 14 % пациентов, частичный – у 34 %) [46].

В крупном рандомизированном проспективном клиническом исследовании вориконазол сравнивали с амфотерицином В при лечении пациентов с подтвержденным или предполагаемым инвазивным аспергиллезом. На 12–й неделе терапии клиническая эффективность в группе вориконазола составила 52,8 % (полный ответ у 20,8 % пациентов, частичный – у 31,9 %) и 31,6 % в группе амфотерицина В (полный ответ у 16,5 % пациентов, частичный – у 15 %). Уровень выживаемости на 12–й неделе лечения составил 70,8 % в группе вориконазола и 57,9 % в группе амфотерицина [47].

Одной из наиболее тяжелых клинических форм является инвазивный аспергиллез с вовлечением центральной нервной системы, смертность при котором достигает 90–100 %. Большинство существующих антимикотиков плохо проникает как в спинномозговую жидкость, так и в ткань головного мозга. Однако у вориконазола были зафиксированы достаточные концентрации в спинномозговой жидкости, которые превышали значения МПК для грибов рода Aspergillus [17]. В ретроспективном исследовании у пациентов с доказанным аспергиллезом центральной нервной системы (48 случаев) или подозрением на него (33 случая), в рамках которого терапия вориконазолом продолжалась в среднем 51 день, клиническая эффективность варьировалась от 54 % у пациентов из группы онкогематологических заболеваний до 16 % у больных после пересадки костного мозга [48]. Вовлечение костной ткани при инвазивном аспергиллезе является достаточно редким явлением. Тем не менее у 19 % больных с костными поражениями вориконазол оказался эффективным в 52 % случаев [49].

Проблемными в плане лечения являются случаи инвазивного аспергиллеза, вызванные A. terreus, поскольку данный вид, как правило, резистентен к терапии амфотерицином В. В ретроспективном исследовании 83 подобных случаев вориконазол сравнивался с другими режимами терапии. Общая летальность за период лечения составила 66,3 %, при этом в группе вориконазола она достигла 55,8 % (19 из 34 пациентов), а в группах сравнения – 73,4 % (36 из 49) [50].

При сравнении двух режимов терапии инвазивного аспергиллеза – вориконазолом и амфотерицином В – установлено, что при применении вориконазола только в 36 % случаев необходимо сменить терапию на другой противогрибковый препарат в связи с неэффективностью или плохой переносимостью в отношении 80 % случаев при использовании амфотерицина В. Клиническая эффективность при назначении амфотерицина В с последующей сменой антимикотика (в 38 % случаев – липосомальный амфотерицин В) составила 32 %, а при назначении вориконазола – 55 % (р < 0,001) [51].

В результате сравнительного фармакоэкономического анализа начальной терапии инвазивного аспергиллеза вориконазолом и амфотерицином В отмечено, что начальная терапия вориконазолом экономически более выгодна. За 12 недель лечения суммарные затраты на пациента, получавшего вориконазол, были на 961 долл. США меньше, чем при использовании амфотерицина В. При этом анализировали стоимость стартового препарата, стоимость перевода пациента на пероральную терапию вориконазолом в соответствующей группе, а также затраты на другие антимикотики, которые потребовались пациенту для лечения инвазивного аспергиллеза в течение всего периода наблюдения [52].

Лечение криптококкоза

Активность in vitro

Вориконазол проявляет высокую активность в отношении основного возбудителя криптококкоза – Cryptococcus neoformans (средние значения МПК не превышают 1 мг/л), причем она остается стабильной на протяжении нескольких лет. Активность вориконазола в отношении криптококков сопоставима с таковой других азолов второго поколения, однако показатели МПК вориконазола значительно ниже, чем у флуконазола, итраконазола и амфотерицина В, при этом активность вориконазола распространяется и на штаммы C. neoformans, резистентные к флуконазолу и итраконазолу [53–55]. Высокая активность вориконазола отмечена и в отношении другого вида криптококка – C. gattii [56].

Клинические исследования

К настоящему времени получены клинические данные, свидетельствующие об эффективности вориконазола при лечении криптококкоза. Так, у шести больных с легочной формой криптококкоза вориконазол (200–800 мг/сут в течение ≤ 12 недель) оказался клинически эффективным [57]. В другом исследовании эффективность вориконазола при криптококкозе составила 38,9 % (у 7 из 18 пролеченных пациентов) [36]. Несмотря на то что вориконазол официально не зарегистрирован для начальной терапии криптококкоза, его можно применять при неэффективности других препаратов, с учетом, в частности, способности этого препарата создавать высокие концентрации в спинномозговой жидкости.

Лечение других микозов

Вориконазол активен в отношении ряда других возбудителей грибковых поражений, что было установлено как в исследованиях in vitro, так и при клиническом применении. Практическое значение действие препарата имеет прежде всего в отношении грибов рода Scedosporium spp., Fusarium spp., а также диморфных грибов. Есть данные о его in vitro и клинической активности в отношении Paecilomyces spp., Trichosporon spp., Acremonium spp. и некоторых других видов [58–60].

Получен ряд данных о клинической эффективности вориконазола при фузариозе. Одним из первых было сообщение об успешном применении вориконазола при доказанной инфекции мягких тканей и легких, вызванной Fusarium dimerum, у пациента после пересадки костного мозга, причем у него имела место клиническая неэффективность липосомального амфотерицина В [61]. В одном из открытых исследований вориконазол продемонстрировал 43 %–ную эффективность у пациентов с фузариозом, оказавшимся резистентным к терапии другими антимикотиками [62]. Имеются сведения об эффективности вориконазола в отношении локальных форм фузариоза [63–65].

Вориконазол успешно применялся при терапии сцедоспориоза. Описан клинический случай его успешного использования при лечении “грибного шара” * (fungus ball), вызванного Pseudallescheria boydii у пациента с ВИЧ–инфекцией на фоне перенесенного туберкулеза [66], а также абсцесса головного мозга, вызванного этим же возбудителем [67]. Клиническая эффективность вориконазола отмечена у пациента после трансплантации сердца с пневмонией, осложненной эмпиемой плевры, вызванной P. boydii [68]. Данные in vitro свидетельствуют о низкой активности вориконазола в отношении S. prolificans – одного из наиболее проблематичных возбудителей системных микозов [69]. Тем не менее описан случай успешного применения вориконазола в комбинации с тербинафином у пациента после трансплантации костного мозга с диссеминированным сцедоспориозом, вызванным S. prolificans [70].

Вориконазол высокоактивен in vitro в отношении возбудителей эндемичных микозов – Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasilienis и Penicillium marneffei [71, 72]. Клиническая эффективность вориконазола в отношении микозов, вызванных перечисленными возбудителями, отражена в ряде сообщений. Прежде всего это касается кокцидиоидомикоза и пенициллиоза [73–75].

В отношении дерматофитов – Microsporum spp. иEpidermophyton floccosum – активность вориконазола находится на уровне флуконазола и гризеофульвина, однако уступает таковой итраконазола и тербинафина [76, 77].

В отличие от итраконазола и позаконазола исследования in vitro не выявили значимой активности вориконазола в отношении Zygomycetes – показатели МПК для большинства штаммов составляют > 2 мл/л [78], что подтверждено и клиническими данными [79].

Эмпирическая терапия

В многоцентровом сравнительном рандомизированном исследовании вориконазола и липосомального амфотерицина В, использовавшихся для эмпирической терапии при нейтропенической лихорадке, участвовали 837 пациентов (415 в группе вориконазола и 422 в группе липосомального амфотерицина В). Число прорывных грибковых инфекций в группе вориконазола было меньше по сравнению с группой амфотерицина В – 8 и 21 соответственно (p = 0,02). Число тяжелых инфузионных реакций и проявлений нефротоксичности у больных из группы вориконазола также было меньше (p < 0,01 и p < 0,001 соответственно). Общие показатели эффективности составили 26 % в группе вориконазола и 30,6 % в группе липосомального амфотерицина В. Это свидетельствует о том, что основная цель исследования – показать, что вориконазол по крайней мере не хуже (non–inferiority) липосомального амфотерицина В, – достигнута не была. На основании полученных данных вориконазол в настоящее время не одобрен в качестве препарата для эмпирической терапии нейтропенической лихорадки [80].

Безопасность вориконазола

В целом вориконазол имеет приемлемый профиль переносимости, сопоставимый с другими азоловыми антимикотиками.

Под данным крупного проспективного сравнительного исследования вориконазола и амфотерицина В, у пациентов с инвазивным аспергиллезом количество нежелательных лекарственных реакций, в т. ч. нефротоксических проявлений, было значительно меньше в группе вориконазола, нежели у пациентов, получавших терапию обычным или липосомальным амфотерицином В [47]. В другом исследовании несколько большее число пациентов, получавших вориконазол, прекратило лечение в связи с развитием нежелательных явлений по сравнению с группой флуконазола – 2,5 и 0,5 % соответственно [33]. В несравнительном исследовании при остром инвазивном аспергиллезе вориконазол применяли в качестве начальной терапии или при неэффективности других антимикотиков. Всего было зафиксировано 623 нежелательных явления у 114 из 125 пациентов (91 %). Однако, по мнению исследователей, только 15 % нежелательных явлений были связаны с приемом вориконазола. Наиболее частыми были кожная сыпь, нарушения зрения и повышение активности печеночных ферментов [46].

Нарушения зрения возникают, как правило, в течение 30 минут от начала инфузии вориконазола и продолжаются в течение последующих 30 минут, разрешаясь самостоятельно без отмены терапии. Чаще всего пациенты описывают эти нарушения как размытое изображение объектов, изменение зрительного восприятия, изменение восприятия цветовой гаммы, фотофобию. По данным разных исследований, характеристики нарушений различаются, а частота их встречаемости варьируется от 12 до 45 %. В исследовании по сравнению вориконазола и липосомального амфотерицина В при эмпирической терапии нейтропенической лихорадки частота таких нарушений составила 22 % в группе вориконазола и 1 % в группе амфотерицина В [80]. При проведении фармакокинетического исследования парентеральной формы вориконазола у детей частота изменений со стороны органов зрения составила 12,8 % (5 из 39 пациентов) [16]. В вышеупомянутом исследовании вориконазола при инвазивном аспергиллезе нежелательные явления со стороны органов зрения отмечены у 44,8 % пациентов, однако менее 1 % из них прекратили участие в исследовании в связи с данными проявлениями, и ни у одного из больных не отмечено стойкого нарушения зрения после завершения лечения [47].

Во время терапии вориконазолом необходимо тщательно мониторировать активность печеночных ферментов в сыворотке крови, поскольку более чем у 20 % пациентов могут наблюдаться их отклонения [81, 82]. Нормализация происходит, как правило, после завершения применения препарата. Есть отдельные сообщения о тяжелых нарушениях функции печени, в частности о развитии печеночной недостаточности [81]. Изменения со стороны печеночных ферментов обычно проявляются увеличением активности щелочной фосфатазы, однако возможно также развитие гипербилирубинемии и повышение активности трансаминаз. В крупном сравнительном рандомизированном исследовании вориконазола и липосомального амфотерицина В число зафиксированных изменений со стороны печени было невелико – у 7 из 194 пациентов в группе вориконазола и у 4 из 185 – в группе липосомального амфотерицина В, причем в группе сравнения отмечалось несколько большее число случаев развития гипербилирубинемии – 34 против 27 % в группе вориконазола [47].

Изменения со стороны кожи в виде сыпи, эритемы или фотосенсибилизации описаны у небольшого числа пациентов с частотой встречаемости не больше 8 % [33, 47]. Как и другие зарегистрированные нежелательные явления, они не стали причиной отмены терапии. В единичных случаях описано развитие тяжелых кожных проявлений в виде синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза, дискоидной красной волчанки и псевдопорфирии [83, 84].

При применении вориконазола у 69 детей нежелательные лекарственные реакции, связанные с приемом препарата, были отмечены у 23 человек, причем у 3 (13 %) терапия была прекращена. Наиболее часто отмечались повышение активности печеночных трансаминаз (8 случаев), кожная сыпь (8), нарушения зрения (3) и реакция фотосенсибилизации (3) [85].

Показания, формы выпуска и дозировка

В настоящее время на основании результатов проведенных клинических исследований вориконазол имеет следующие зарегистрированные показания [82]:

  • инвазивный аспергиллез;
  • кандидемия у пациентов без нейтропении;
  • диссеминированные инфекции кожи, брюшной полости, почек, желчного пузыря, а также раневая инфекция, вызванные грибами рода Candida;
  • кандидоз пищевода;
  • тяжелые микозы, вызванные Scedosporium apiospermum и Fusarium spp., у пациентов с неэффективностью или плохой переносимостью другой терапии.

Вориконазол выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 50 и 200 мг, а также лиофилизата для приготовления раствора для внутривенных инфузий во флаконах, содержащих 200 мг препарата. Приготовленный раствор может храниться в течение суток при температуре от 2 до 8 °C [82].

Дозируется вориконазол из расчета 6 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки в качестве насыщающей дозы и 4 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки в качестве поддерживающей. Насыщающая доза при приеме внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг составляет 200 мг 2 раза в сутки, при массе более 40 кг – 400 мг 2 раза в сутки. Поддерживающая доза у пациентов с массой тела менее 40 кг составляет 100 мг 2 раза в сутки, при массе более 40 кг – 200 мг 2 раза в сутки. При отсутствии клинического ответа поддерживающая доза может быть увеличена до 150 мг 2 раза в сутки при массе тела менее 40 кг и до 300 мг 2 раза в сутки при массе более 40 кг. Внутрь препарат принимается за час до или через час после еды. При плохой переносимости поддерживающую дозу, принимаемую внутрь, необходимо снизить ступенями по 50 мг до 200 мг 2 раза в сутки (или до 100 мг 2 раза в сутки при массе < 40 кг) [82].

Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте до двух лет не установлены, поэтому применение у них возможно только при тяжелых жизнеугрожающих инфекциях. Снижения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. При печеночной недостаточности необходим мониторинг функции печени [82].

Заключение

В течение многих лет амфотерицин В был единственным препаратом выбора для терапии системных грибковых инфекций. Создание азолов первого поколения в определенной степени открыло альтернативные пути лечения таких пациентов, однако проблемами оставались плохая переносимость препаратов и относительно узкий спектр активности некоторых из них. Ситуация изменилась с появлением азолов второго поколения, одним из которых является вориконазол.

Эффективность вориконазола доказана при целом ряде клинических форм системных микозов. В настоящее время он является препаратом выбора у пациентов с инвазивным аспергиллезом и кандидемией у пациентов без нейтропении. Вориконазол может быть также стартовым препаратом при терапии кандидоза пищевода, особенно если поражение вызвано C. krusei. Его хорошая активность в отношении таких проблемных возбудителей, как S. apiospermum и Fusarium spp., позволяет применять его у пациентов с тяжелыми рефрактерными формами данных инфекций. Вориконазол характеризуется хорошим профилем переносимости, сопоставимым с таковым других азолов и превосходящим амфотерицин В (в т. ч. и его липосомальные формы), прежде всего в отношении нефротоксических реакций, а также некоторых других тяжелых нежелательных явлений.

Исходя из всех приведенных фактов, можно сделать вывод, что вориконазол действительно является высокоперспективным антимикотиком для лечения тяжелых форм грибковых инфекций и его появление открывает принципиально новый этап в терапии системных микозов.




Литература





  1. Richardson MD. Changing patterns and trends in systemic fungal infections. J Antimicrob Chemother 2005;56(Suppl. 1):5–11.

  2. Singh N. Trends in epidemiology of opportunistic fungal infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial use practices. Clin Infect Dis 2001;33:1692–96.

  3. Liebowitz LD, Ashbee HR, Evans EGV, et al. A two year global evaluation of the susceptibility of Candida species to fluconazole by disk diffusion. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;4:27–33.

  4. Peyron F, Favel A, Michel-Nguyen A, et al. Improved detection of amphotericin B-resistant isolates of Candida lusitaniae by Etest. J Clin Microbiol 2001;39:339–42.

  5. Wouter Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:621–25.

  6. Patterson TF. Advances and challenges in management of invasive mycoses. Lancet 2005; 366:1013–25.

  7. Pearson MM, Rogers D, Cleary JD, et al. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Ann Pharmacother 2003;37:420–32.

  8. Espinel-Ingroff A. In vitro activity of the new triazole voriconazole (UK-109,496) against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and common and emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol 1998;36:198–202.

  9. Marco F, Pfaller MA, Messer S, et al. In vitro activities of voriconazole (UK-109,496) and four other antifungal agents against 394 clinical isolates of Candida spp. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:161–63.

  10. Sanati H, Belanger P, Fratti R, et al. A new triazole, voriconazole (UK-109,496), blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: 2492–96.

  11. Johnston D, Zhou X, Fukuoka T, et al. Voriconazole is highly active against the 14a-demethylase of Candida krusei. Proceedings of the 39th ICAAC, San Francisco, CA, USA, 1999, abstr. 586.

  12. Belanger P, Nast CC, Fratti R, et al. Voriconazole (UK-109,496) inhibits the growth and alters the morphology of fluconazole-susceptible and -resistant Candida species. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1840–42.

  13. Purkins L, Wood N, Greenhalgh K, et al. Voriconazole, a novel wide spectrum triazole: oral pharmacokinetics and safety. Br J Clin Pharmacol 2003;56(Suppl. 1):10–16.

  14. Purkins L, Wood N, Kleinermans D, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of multiple-dose oral voriconazole. Br J Clin Pharmacol 2003;56(Suppl. 1):17–23.

  15. Lazarus HM, Blumer JL, Yanovich S, et al. Safety and pharmacokinetics of oral voriconazole in patients at risk of fungal infection: a dose escalation study. J Clin Pharm Ther 2003;42:395–402.

  16. Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole in children after single- or multiple-dose administration. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:2166–72.

  17. Schwartz S, Milatovic D, Thiel E. Successful treatment of cerebral aspergillosis with a novel triazole (voriconazole) in a patient with acute leukemia. Br J Haematol 1997;97:663–65.

  18. Hyland R, Jones BC, Smith DA. Identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the N-oxidation of voriconazole. Drug Metab Dispos 2003;31:540–47.

  19. Alkan Y, Haefeli WE, Burhenne J, et al. Voriconazole-induced QT interval prolongation and ventricular tachycardia: a non-concentration dependent adverse effect. Clin Infect Dis 2004;39: 49–52.

  20. Purkins L, Wood N, Ghahramani P, et al. Co-administration of voriconazole and phenytoin: pharmacokinetic interaction, safety, and toleration. Br J Clin Pharmacol 2003;56(Suppl. 1):37–44.

  21. Purkins L, Wood N, Kleinermans D, et al. Voriconazole potentates warfarin-induced prothrombin time prolongation. Br J Clin Pharmacol 2003;56(Suppl. 1):24–29.

  22. Romero AJ, Pogamp PL, Nilsson LG, et al. Effect of voriconazole on the pharmacokinetics of cyclosporine in renal transplant patients. Clin Pharmacol Ther 2002;71:226–34.

  23. Fortun J, Martin-Davila P, Sanchez MA, et al. Voriconazole in the treatment of invasive mold infections in transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:408–13.

  24. Tan K, Wood N, Weil A. Multiple-dose pharmacokinetics of voriconazole in chronic liver impairment. Proceedings of the 41st ICAAC, Chicago, IL, USA, 2001, abstr. 16.

  25. Ruhnke M, Schmidt-Westhausen A, Trautmann M. In vitro activities of voriconazole (UK-109,496) against fluconazole-susceptible and -resistant Candida albicans isolates from oral cavities of patients with human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:575–77.

  26. Cuenca-Estrella M, Diaz-Guerra TM, Mellado E, et al. Comparative in vitro activity of voriconazole and itraconazole against fluconazole-susceptible and fluconazole-resistant clinical isolates of Candida species from Spain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:432–35.

  27. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al. In vitro activities of ravuconazole and voriconazole compared with those of four approved systemic antifungal agents against 6,970 clinical isolates of Candida spp. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1723–27.

  28. Veselov A, Stratchounski L, Kliasova G, et al. A comparative susceptibility of Candida spp. to fluconazole and voriconazole in Russia in 2003 and 2004. Proceedings of 45th ICAAC, Washington DC, USA, 2005. Poster M-1636.

  29. Drago M, Scaltrito MM, Morace G, GISIA-2 GROUP. In vitro activity of voriconazole and other antifungal agents against clinical isolates of Candida glabrata and Candida krusei. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:619–24.

  30. Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al. Geographic variation in the susceptibilities of invasive isolates of Candida glabrata to seven systemically active antifungal agents: a global assessment from the ARTEMIS Antifungal Surveillance Program conducted in 2001 and 2002. J Clin Microbiol 2004;42:3142–46.

  31. Barchiesi F, Spreghini E, Maracci M, et al. In vitro activities of voriconazole in combination with three other antifungal agents against Candida glabrata. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3317–22.

  32. Hegener P, Troke PF, Tkenheuer G, et al. Treatment of fluconazole resistant candidosis with voriconazole in patients with AIDS. AIDS 1998;12:2227–41.

  33. Ally R, Schurmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001;33:1447–54.

  34. Troke PF, Brammer KW, Hitchcock CA, et al. UK-109,496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for the treatment of fungal infections: activity in systemic candidiasis models and early clinical efficacy in oropharyngeal candidiasis (OPC). Proceedings of 35th ICAAC, San Francisco, CA, USA, 1995, abstr. F73.

  35. Ostrosky-Zeichner L, Lashof A, Kullberg BJ, et al. Voriconazole salvage treatment of invasive candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:651–55.

  36. Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ, et al. Voriconazole treatment for less common, emerging, or refractory fungal infections. Clin Infect Dis 2003;36:1122–31.

  37. Imhof A, Balajee SA, Fredricks DN, et al. Breakthrough fungal infections in stem cell transplant recipients receiving voriconazole. Clin Infect Dis 2004;39:743–46.

  38. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2005;366:1435–42.

  39. McGinnis MR, Pasarell L. In vitro testing of susceptibilities of filamentous ascomycetes to voriconazole, itraconazole, and amphotericin B, with consideration of phylogenetic implications. J Clin Microbiol 1998;36:2353–55.

  40. Serrano MC, Morilla D, Valverda A, et al. Comparison of Etest with modified broth microdilution method for testing susceptibility of Aspergillus spp. to voriconazole. J Clin Microbiol 2003;41:5270–72.

  41. Sutton DA, Sanche SE, Revankar SG, et al. In vitro amphotericin B resistance in clinical isolates of Aspergillus terreus, with a head-to-head comparison to voriconazole. J Clin Microbiol 1999;37:2343–45.

  42. Abraham OC, Manavathu EK, Cutright JL, et al. In vitro susceptibilities of Aspergillus species to voriconazole, itraconazole, and amphotericin B. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;33:7–11.

  43. Manavathu EK, Abraham OC, Chandrasekar PH. Isolation and in vitro susceptibility to amphotericin B, itraconazole and posaconazole of voriconazole-resistant laboratory isolates of Aspergillus fumigatus. Clin Microbiol Infect 2001; 7:130–37.

  44. Ryder NS, Leitner I. Synergistic interaction of terbinafine with triazoles or amphotericin B against Aspergillus species. Med Mycol 2001;39:91–95.

  45. Vora S, Chauhan S, Brummer E, et al. Activity of voriconazole combined with neutrophils or monocytes against Aspergillus fumigatus: effects of granulocyte colony-stimulating factor and granulocytemacrophage colony-stimulating factor. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 2299–303.

  46. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563–71.

  47. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–15.

  48. Troke PF, Schwartz S, Ruhnke M, et al. Voriconazole therapy in 86 patients with CNS aspergillosis: a retrospective study. Proceedings of the 43rd ICAAC, Chicago, IL, USA, 2003, abstr. M-1755.

  49. Mouas-Dupuy H, Dupont B, Lutsar I, et al. Voriconazole for bone aspergillosis: a worldwide experience of 19 cases. Proceedings of the 43rd ICAAC, Chicago, IL, USA, 2003, abstr. M-979.

  50. Steinbach WJ, Benjamin DK, Kontoyiannis DP, et al. Infections due to Aspergillus terreus: a multicenter retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 2004;39:192–98.

  51. Patterson TF, Boucher HW, Herbrecht R, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Invasive Fungal Infections Group (IFIG); Pfizer Global Aspergillus Study Group. Strategy of following voriconazole versus amphotericin B therapy with other licensed antifungal therapy for primary treatment of invasive aspergillosis: impact of other therapies on outcome. Clin Infect Dis 2005;41:1448–52.

  52. Lewis JS, Boucher HW, Lubowski TJ, et al. Cost advantage of voriconazole over amphotericin B deoxycholate for primary treatment of invasive aspergillosis. Pharmacother 2005;25:839–46.

  53. Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al. Global trends in the antifungal susceptibility of Cryptococcus neoformans (1990 to 2004). J Clin Microbiol 2005;43:2163–67.

  54. van Duin D, Cleare W, Zaragoza O, et al. Effects of voriconazole on Cryptococcus neoformans. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: 2014–20.

  55. Yildiran ST, Fothergill AW, Sutton DA, et al. In vitro susceptibilities of cerebrospinal fluid isolates of Cryptococcus neoformans collected during a ten-year period against fluconazole, voriconazole and posaconazole (SCH56592). Mycoses 2002;45:378–83.

  56. Morera-Lopez Y, Torres-Rodriguez JM, Jimenez-Cabello T, et al. Cryptococcus gattii: in vitro susceptibility to the new antifungal albaconazole versus fluconazole and voriconazole. Med Mycol 2005;43:505–10.

  57. Miyazaki Y, Higashiyama Y, Tomono K, et al. Voriconazole treatment for pulmonary cryptococcosis. Proceedings of the 42nd ICAAC, San Francisco, CA, USA, 2002, abstr. M-882.

  58. Martin CA, Roberts S, Greenberg RN. Voriconazole treatment of disseminated paecilomyces infection in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2002;35:78–81.

  59. Antachopoulos C, Papakonstantinou E, Dotis J, et al. Fungemia due to Trichosporon asahii in a neutropenic child refractory to amphotericin B: clearance with voriconazole. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:283–85.

  60. Mattei D, Mordini N, Lo Nigro C, et al. Successful treatment of Acremonium fungemia with voriconazole. Mycoses 2003;46:511–14.

  61. Bigley VH, Duarte RF, Gosling RD, et al. Fusarium dimerum infection in a stem cell transplant recipient treated successfully with voriconazole. Bone Marrow Transplant 2004;34:815–17.

  62. Perfect JR, Lutsar I, Gonsales-Ruiz A. Voriconazole for the treatment of resistant and rare fungal infection. Proceedings of the 38th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (New Orleans); 2000, abstr. 303.

  63. Guimera-Martin-Neda F, Garcia-Bustinduy M, Noda-Cabrera A, et al. Cutaneous infection by Fusarium: successful treatment with oral voriconazole. Br J Dermatol 2004;150:777–78.

  64. Klont RR, Eggink CA, Rijs AJ, et al. Successful treatment of Fusarium keratitis with cornea transplantation and topical and systemic voriconazole. Clin Infect Dis 2005;40:110–12.

  65. Durand ML, Kim IK, D'Amico DJ, et al. Successful treatment of Fusarium endophthalmitis with voriconazole and Aspergillus endophthalmitis with voriconazole plus caspofungin. Am J Ophthalmol 2005;140:552–54.

  66. Garci J, Perkins A, Garau M, et al. Successful treatment with voriconazole of a Pseudoallescheria boydii fungus ball in a HIV positive patient and previous tuberculosis. Rev Iberoam Micol 2003;20:64–67.

  67. Nesky MA, McDougal EC, Peacock JE. Pseudoallescheria boydii brain abscess successfully treated with voriconazole and surgical drainage: case report and literature review of central nervous system pseudallescheriasis. Clin Infect Dis 2000;31:673–77.

  68. Perlroth MG, Miller J. Pseudoallescheria boydii pneumonia and empyema: a rare complication of heart transplantation cured with voriconazole. J Heart Lung Transplant 2004;23:647–49.

  69. Espinel-Ingroff A, Boyle K, Sheehan DJ. In vitro antifungal activities of voriconazole and reference agents as determined by NCCLS methods: review of the literature. Mycopathologia 2001;150:101–15.

  70. Howden BP, Slavin MA, Schwarer AP, et al. Successful control of disseminated Scedosporium prolificans infection with a combination of voriconazole and terbinafine. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:111–13.

  71. Li RK, Ciblak MA, Nordoff N, et al. In vitro activities of voriconazole, itraconazole, and amphotericin B against Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, and Histoplasma capsulatum. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: 1734–36.

  72. Gonzalez GM, Fothergill AW, Sutton DA, et al. In vitro activities of new and established triazoles against opportunistic filamentous and dimorphic fungi. Med Mycol 2005;43:281–84.

  73. Cortez KJ, Walsh TJ, Bennett JE. Successful treatment of coccidioidal meningitis with voriconazole. Clin. Infect Dis 2003;36:1619-22.

  74. Prabhu RM, Bonnell M, Currier BL, et al. Successful treatment of disseminated nonmeningeal coccidioidomycosis with voriconazole. Clin Infect Dis 2004;39:74–77.

  75. Schlamm HT, Supparatpinyo K. Voriconazole as therapy for systemic infections caused by Penicillium marneffei in patients with HIV infection. Proceedings of 44th ICAAC, Washington, DC, USA, 2005, abstr. M-963-2003.

  76. Wildfeuer A, Seidl HP, Paule I, et al. In vitro activity of voriconazole against yeasts, moulds and dermatophytes in comparison with fluconazole, amphotericin B and grisefulvin. Arzeimittelforschung 1997;47:1257–63.

  77. Espinel-Ingroff A, Palacio A, Moore M. A comparison of the in vitro activity for the new triazole voriconazole with those of three established agents against dermatophytes and other molds. Proceedings of the 38th ICAAC, San Diego, CA, USA, 1998, abstr. 456.

  78. Singh J, Rimek D, Kappe R. In vitro susceptibility of 15 strains of zygomycetes to nine antifungal agents as determined by the NCCLS M38-A microdilution method. Mycoses 2005;48:246–50.

  79. Ritz N, Ammann RA, Aebischer CC, et al. Failure of voriconazole to cure disseminated zygomycosis in an immunocompromised child. Eur J Pediatr 2005;164:231–35.

  80. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225–34.

  81. Potoski BA, Brown J. The safety of voriconazole. Clin Infect Dis 2002;35:1273–75.

  82. Data available from www.vfend.com.

  83. Denning DW, Griffiths CE. Mucocutaneous retinoid-effects and facial erythema related to the novel triazole antifungal agent voriconazole. Clin Exp Dermatol 2001;26:648–53.

  84. Dolan CK, Hall MA, Blazes DL, et al. Pseudoporphyria as a result of voriconazole use: a case report. Int J Dermatol 2004;43:768–71.

  85. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:240–48.



К содержанию номера

Бионика Медиа