Лечение гнойно–воспалительных заболеваний органов брюшной полости и их осложнений остается одной из наиболее трудных проблем хирургии и интенсивной терапии, поскольку летальность при указанных видах патологии может достигать 50 % [1]. Следует подчеркнуть, что хирургическое лечение играет при этом ведущую роль, в то время как антибактериальная терапия лишь дополняет его. Как показывает практика, в многопрофильных стационарах около 80 % общего объема применяемых антибактериальных препаратов приходится на долю бета–лактамных антибиотиков, причем цефалоспорины по частоте использования занимают ведущее положение среди  бета–лактамов, поскольку на сегодняшний день они являются основой терапии тяжелых и крайне тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций.

Сравнительная характеристика цефалоспоринов

Существует четыре поколения цефалоспоринов, отличающихся по антимикробной активности, фармакокинетическим свойствам и клиническому значению (рис. 1).

Цефалоспорины I поколения, из которых чаще всего используется цефазолин, проявляют высокую активность в отношении стафилококков, за исключением оксациллинорезистентных, и подавляют некоторые энтеробактерии, например Esсherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Поэтому их применение ограничивается в основном инфекциями кожи, мягких тканей, костей, суставов, а также антибиотикопрофилактикой в хирургии.

Цефалоспорины II поколения, среди которых доминирует цефуроксим, имеют сходную с цефазолином антистафилококковую активность, но они эффективнее в отношении пневмококков и охватывают более широкий спектр грамотрицательных бактерий, включая Haemophilus influenzae, Proteus spp. и частично Enterobacter spp., что позволяет их дополнительно использовать при лечении внебольничных пневмоний и неосложненных инфекций мочевыводящих путей.

Цефалоспорины III поколения относятся к препаратам широкого спектра действия и обладают более выраженной бактерицидной активностью в отношении представителей Enterobacteriaceae (цефотаксим, цефтриаксон) и Pseudomonas aeruginosa (цефоперазон, цефтазидим), однако они менее активны в отношении стафилококков. Область применения цефотаксима и цефтриаксона охватывает лечение тяжелых внебольничных и ранних вентиляторассоциированных пневмоний, инфекций мочевыводящих путей. В комбинации с метронидазолом или линкозамидами они используются при интраабдоминальных инфекциях и таковых органов малого таза. Цефоперазон и цефтазидим чаще применяются при подозрении на синегнойную инфекцию. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения из организма, поэтому коррекции их суточных доз у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Следует также отметить, что цефтриаксон относится к препаратам пролонгированного действия и имеет самый длительный среди бета–лактамов период полувыведения (рис. 2), поэтому введение антибиотика производится однократно в сутки, что удобно как для пациента, так и для медперсонала.

Цефалоспорин IV поколения – цефепим – одинаково эффективен в отношении кокков и грамотрицательных бактерий, поэтому назначается при тяжелых инфекциях различной локализации – чаще у больных, госпитализированных в ОРИТ.

Особое место среди цефалоспоринов занимает комбинированный (ингибиторозащищенный) препарат цефоперазон/сульбактам. Преимущество такой комбинации – в расширении антимикробного спектра на 56 % за счет энтеробактерий, продуцирующих ферменты ( бета–лактамазы), разрушающие другие цефалоспорины (см. ниже), а также в появлении дополнительной активности в отношении госпитальных штаммов Acinetоbacter spp. (на 44 %) и анаэробов, в частности Bacteroides fragilis (на 90–100 %), устойчивых к большинству цефалоспоринов [2–4]. В отношении грамположительных микроорганизмов ингибиторозащищенный цефалоспорин оказывает антибактериальное действие, аналогичное эффекту цефоперазона, но в отношении стафилококков, продуцирующих пенициллиназу, эффективность комбинации цефоперазона с сульбактамом в четыре (Staphylococcus epidermidis) и восемь (Staphylococcus aureus) [5], а в отношении Streptococcus pyogenes – в два раза выше [3]. И сульбактам, и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, где создаются концентрации, превышающие МПК для большинства этиологически значимых микроорганизмов.

Механизмы резистентности бактерий к цефалоспоринам

Применительно к цефалоспоринам известно три механизма резистентности бактерий. В 80 % случаев она развивается за счет продукции бета–лактамаз – ферментов, разрушающих антибиотик (этот механизм реализуется преимущественно у грамотрицательных бактерий). У 12 % резистентных микроорганизмов происходит снижение проницаемости антибиотика в клетку, а в 8 % случаев устойчивость возникает за счет модификации пенициллинсвязывающих белков, участвующих в синтезе пептидогликана клеточной стенки бактерий (встречается в основном у кокков). Таким образом, ферментативный гидролиз цефалоспоринов является ведущим механизмом формирования антибиотикорезистентности.

Бета–лактамазы подразделяются на четыре класса – А, В, С, D. Внутри класса А выделено семь групп [6], из которых повышенное внимание в настоящее время уделяют группе 2be, где сосредоточена большая часть ферментов, обозначенных термином “ бета–лактамазы расширенного спектра” (БЛРС). В отличие от других групп бета–лактамаз, продуцируемых грамотрицательными бактериями и гидролизирующих природные и полусинтетические пенициллины, а также цефалоспорины I и отчасти II поколений, БЛРС гидролизуют практически все цефалоспорины, а продуцирующие их бактерии характеризуются ассоциированной резистентностью к другим антибиотикам: гентамицину – до 80 %, ципрофлоксацину – до 40–60 % [7]. Ответственные за синтез БЛРС гены локализованы на плазмидах, которые реплицируются автономно в цитоплазме бактериальной клетки и способны передаваться большому числу других особей как внутри вида, так и путем межвидовой и межродовой передачи. Этот процесс носит эпидемический характер, причем антибиотики способствуют селекции резистентных клонов бактерий.

По данным многоцентрового исследования MYSTIC, среди европейских стран наибольшую частоту распространения БЛРС стабильно отмечают в России и Польше (более 30 % среди всех изученных энтеробактерий). В отдельных лечебных учреждениях РФ частота продукции БЛРС среди Klebsiella spp. превышает 90 % [8]. Согласно рекомендациям NCCLS, штаммы E. coli и Klebsiella spp., продуцирующие БЛРС, необходимо рассматривать как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму [9]. Дополнительные сложности лечения инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими штаммами, связаны с тем, что рутинные лабораторные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности, т. е. лаборатория может выдать врачу неправильный результат.

Карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем) сохраняют активность в отношении бактерий, продуцирующих БЛРС, и только комбинация цефоперазона с сульбактамом (1 : 1) может рассматриваться как альтернатива карбапенемам, поскольку БЛРС чувствительны к ингибиторам бета–лактамаз. Цефоперазон/сульбактам имеет преимущества перед ингибиторозащищенными амино– и карбоксипенициллинами по активности в отношении БЛРС–продуцентов, о чем свидетельствуют проведенные в России исследования (см. таблицу). Однако необходимо отметить, что при внебольничных инфекциях продуцирующие БЛРС микроорганизмы среди возбудителей встречаются редко.

Цефалоспорины в лечении осложненных интраабдоминальных инфекций

Гнойно–воспалительные процессы при осложненных интраабдоминальных инфекциях (ИАИ), как правило, возникают путем транслокации микроорганизмов, заселяющих желудочно–кишечный тракт, в другие, обычно стерильные, области брюшной полости. В отличие от локализованных инфекций, при которых отсутствуют признаки перитонита и выраженной системной воспалительной реакции (недеструктивных форм холецистита, аппендицита, холангита, дивертикулита), осложненные ИАИ характеризуются распространением гнойного процесса за пределы зоны его возникновения, что ведет к развитию перитонита либо формированию абсцессов брюшной полости или забрюшинного пространства. При перитонитах выделяемая из брюшной полости микрофлора представлена наиболее широким спектром аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая энтерококки (рис. 3). В то же время этиологическая роль последних при осложненных ИАИ внебольничного происхождения подвергается сомнению, поскольку эффективность лечения вторичного перитонита не зависит от степени антиэнтерококковой активности применяемых препаратов [12, 13].

К числу тяжелых осложнений ИАИ относят инфицированный панкреонекроз (ИПН) и панкреатогенный абсцесс (ПГА), которые возникают у 5–7 % пациентов с острым панкреатитом [14, 15] и в 40–70 % случаях при деструктивном панкреатите и распространенном панкреонекрозе [16–19]. На их долю суммарно приходится до 80 % общего числа летальных исходов при панкреатитах [21]. Основным источником инфицирования девитализированных тканей поджелудочной железы является микрофлора желудочно–кишечного тракта в условиях его пареза и повреждения барьерной функции [22]. Спектр патогенов при ИПН и ПГА сходен и не зависит от формы инфекции (рис. 4).

Основные возбудители – бактерии семейства Enterobacteriaceae, в частности E. coli (17–36 %) и K. pneumoniae (5–24 %). Обращает на себя внимание высокий уровень синегнойной (11–16 %), стафилококковой (10–15 % S. aureus) и кандидозной (5–37 % [23]) инфекций. Выделение Candida у пациентов с ИПН ассоциируется с более высокой частотой системных осложнений заболевания и летальных исходов [24]. Обнаружение на этом фоне энтерококков варьируется в пределах 3–40 %, но, как указано выше, их этиологическая роль при осложненных ИАИ остается неясной. Анаэробная инфекция с преобладанием Bacteroides spp. встречается в 15 % случаев. При ИПН билиарного происхождения чаще выделяются грамотрицательные бактерии, что обусловливает более высокую смертность [25], а при ИПН на фоне злоупотребления алкоголем чаще выявляется грамположительная флора [26]. Полимикробная этиология (ассоциации указанных микроорганизмов) отмечается при ПГА чаще, чем при ИПН [21].

Таким образом, осложненные ИАИ характеризуются полимикробной этиологией, где основная роль принадлежит энтеробактериям и анаэробным микроорганизмам. Так как незащищенные цефалоспорины не обладают антианаэробной активностью (а близкие к ним по структуре антианаэробные препараты – цефамицины – в России практически не используются), существующие схемы лечения ИАИ предусматривают применение цефуроксима (при среднетяжелом течении) или цефотаксима/цефтриаксона/цефоперазона/цефтазидима/цефепима (при тяжелом течении) в комбинации с метронидазолом [27]. Поскольку продукция БЛРС, как правило, связана с госпитальными инфекциями, назначение цефалоспоринов при внебольничных ИАИ сопряжено с минимальным риском.

В сравнительных рандомизированных исследованиях доказана высокая клиническая и бактериологическая эффективность цефоперазона/сульбактама в режиме монотерапии при интраабдоминальных абсцессах, распространенном перитоните и продемонстрированы его преимущества перед комбинацией гентамицина с линкомицином [28, 29]. Получены сопоставимые с имипенемом результаты лечения при вторичном перитоните, возникшем на фоне прободной язвы и перфоративного аппендицита [30].

При панкреатогенных инфекциях выбор антибактериального препарата осуществляют с учетом степени его проникновения в секрет или ткань поджелудочной железы и назначают больному антибиотик еще до контаминации и инфицирования зон деструкции железы и окружающих тканей в связи с высоким риском развития постнекротических осложнений. Buchler M. и соавт. [31] установили, что цефотаксим создает адекватные тканевые концентрации в отношении многих, но не всех наиболее вероятных патогенов. Относительно цефтазидима сведения противоречивы [32]. Бактерицидные концентрации цефуроксима достигаются в перитонеальной жидкости, но нет убедительных данных о создании достаточных уровней в некротизированной ткани железы [33]. Высокая степень проникновения в ткань как интактной, так и воспаленной поджелудочной железы доказана для цефепима и цефтриаксона [22, 31, 32, 34]. Альтернативными препаратами, преодолевающими гематопанкреатический барьер в бактерицидных концентрациях, являются фторхинолоны, карбапенемы и метронидазол. Антибиотики следует применять после восполнения первичного дефицита жидкости, т. к. эта мера способствует восстановлению адекватной тканевой перфузии и улучшению тканевого распределения препаратов.

Поскольку панкреонекроз считается фактором риска развития грибковой суперинфекции, в программу лечения больных целесообразно включать антифунгальные препараты. Раннее профилактическое назначение флуконазола, особенно на фоне начатой профилактики антибиотиками, предотвращает развитие грибковых инфекций у пациентов с тяжелым острым панкреонекрозом [35].

Рутинное включение в режим терапии препаратов, активных в отношении энтерококков, нецелесообразно. Терапию, направленную против этих микроорганизмов, следует применять лишь у пациентов с ИАИ госпитального происхождения, а выбор антибиотиков должен происходить с учетом чувствительности выделенных возбудителей [27].

Антимикробную терапию осложненных ИАИ рекомендуется проводить до полного исчезновения клинических признаков инфекции: нормализации температуры, количества лейкоцитов; восстановления функции желудочно–кишечного тракта. Это снижает риск рецидивов [36]. При неосложненных формах ИАИ, напротив, антибиотик назначают в режиме интраоперационной профилактики (однократно), либо краткосрочной (двое–трое суток) превентивной терапии (при наличии факторов риска – до пяти–семи суток).

Заключение

Таким образом, в лечении тяжелых и осложненных внебольничных ИАИ цефалоспорины III и IV поколений сохраняют ведущие позиции за счет широкого антимикробного спектра, перекрывающего основных аэробных возбудителей, а в сочетании с антианаэробными препаратами они представляют оптимальную схему комбинированной терапии. В случае панкреатогенных инфекций возрастает роль цефтриаксона и цефепима, которые создают в очаге воспаления высокие бактерицидные концентрации антибиотика. БЛРС–продуцирующие штаммы грамотрицательных бактерий, являющиеся реальной угрозой при госпитальных инфекциях, не столь актуальны при таковых внебольничного происхождения, что укрепляет статус цефалоспоринов в качестве препаратов выбора для этой категории больных. Более широкие возможности ингибиторозащищенного цефалоспорина – цефоперазона/сульбактама, обеспеченные за счет дополнительной активности в отношении анаэробов и продуцирующих БЛРС бактерий, позволяют рассматривать его в качестве возможной альтернативы карбапенемам и использовать в режиме монотерапии при тяжелых внебольничных и госпитальных ИАИ.

Одним из факторов, лимитирующих использование современных цефалоспориновых антибактериальных препаратов, является их высокая стоимость. Однако в настоящее время в России стали доступны качественные генериковые антибактериальные препараты компании Medochemie Ltd (Кипр) – Аксетин (цефуроксим), Медоцеф (цефоперазон), Медаксон (цефтриаксон), Сульцеф (цефоперазон/сульбактам), характеризующиеся приемлемыми ценами. В результате их появления на отечественном рынке доступность эффективной терапии интраабдоминальных инфекций существенно возросла.