Роль печени в метаболизме химических веществ исключительно велика. Также с большой достоверностью можно утверждать, что не существует лекарственных средств (ЛС), которые при определенных условиях не вызывали бы повреждения печени [3]. Непрерывно возрастающий поток сведений о гепатотоксическом действии многих ЛС свидетельствует о том, что медикаментозные поражения печени являются одной из важнейших проблем медицины [10]. По данным Комитета по безопасности медикаментов, в Великобритании и Франции лекарственные гепатиты составляют 10–15 % всех осложнений фармакотерапии, но в целом статистика медикаментозных гепатитов изучена недостаточно. Есть все основания считать, что такие повреждения часто не диагностируются, так как врачи сообщают не обо всех выявленных случаях. Иногда симптомы основного заболевания, по поводу которого проводится лечение, маскируют проявления побочного действия ЛС. Нередко повреждения печени протекают субклинически, поэтому их не распознают и не учитывают [1].

До сих пор отсутствуют четкие критерии клинико–лабораторной и морфологической диагностики лекарственных поражений печени, недостаточно выяснены вопросы их патогенеза, отсутствует единая классификация.

Коррекция медикаментозных гепатитов связана с отменой гепатотоксичного ЛС и восстановлением уровня глутатиона, действующего по принципу окислительно–восстановительной системы и являющегося одним из наиболее важных антитоксических агентов печени [7, 8].

Целью настоящего исследования было дальнейшее совершенствование диагностики и тактики ведения больных острыми лекарственными гепатитами (ОЛГ), вызванными применением ЛС в терапевтических дозах. Исходя из цели исследования были сформулированы следующие задачи:

• систематизировать гепатотоксичные ЛС;
• выделить клинические варианты течения лекарственных поражений печени;
• оптимизировать тактику ведения больных ОЛГ.

Проведен анализ данных 2300 пациентов с различными нарушениями функции печени. Критериями отбора в группу больных ОЛГ были наличие непосредственной связи развития поражения печени с лекарственной терапией и отсутствие другой возможной патологии печени, протекающей по типу острого гепатита.

В результате анализа были выявлены 62 пациента с ОЛГ (18–70 лет). У 46 из них ОЛГ протекал с желтухой (11 – по холестатическому типу, 35 – по смешанному), у 16 – без желтухи. У 22 больных ОЛГ развился на фоне применения противотуберкулезных препаратов (ПТП). ЛС разных фармакологических групп (НПВС, гормоны, противоязвенные средства и др.) вызвали ОЛГ у 40 пациентов.

Программа обследования больных, кроме общеклинических методов, включала:

· определение в сыворотке крови содержания общего белка, белковых фракций (альбуминов, альфа1–глобулинов,

a2–глобулинов, гамма–глобулинов), билирубина и его фракций, активности аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), глутаматдегидрогеназы (ГлДГ), сорбитолдегидрогеназы (СДГ), гамма–глутаматтранспептидазы (ГГТП), холинэстеразы (ХЭ);

• проведение тимол–вероналовой пробы;
• определение методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием при необходимости полимеразно–цепной реакции (ПЦР) маркеров вирусных гепатитов и гепатотропных вирусов А, В, С, D, Е, G, TTV, цитомегаловируса (СMV), вирусов герпеса 1 и 2 типов (HSV);
• определение по показаниям наличия карциноэмбрионального антигена,

 альфа–фетопротеина, проведение УЗИ, компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости, эндоскопической ретроградной панкреатографии (ЭРХПГ), лапароскопии с биопсией печени, чрескожной биопсии печени, лапаротомии с холецистохолангиографией.

Непосредственная связь развития ОЛГ с приемом медикаментов имелась у всех больных. ЛС применялись в среднетерапевтических дозировках.

Непереносимость различных ЛС в виде высыпаний на коже, тошноты, слабости отмечалась у 6 больных, ранее перенесенный вирусный гепатит – у 12, доброкачественная гипербилирубинемия – у 1 (по данным анамнеза).

Чаще всего пациенты предъявляли жалобы на общую слабость (49 человек) и ухудшение аппетита (30), у 5 больных жалобы отсутствовали. При обследовании желтушная окраска склер обнаружена у 46, кожных покровов – у 40 пациентов. Клинические проявления ОЛГ представлены в табл. 1.

В табл. 2 представлены данные о частоте встречаемости основных биохимических синдромов, с учетом которых были выделены “безжелтушные” и “желтушные” ОЛГ. Гепатиты, протекавшие с желтухой, на основании клинико–лабораторных и в ряде случаев морфологических данных подразделялись на холестатические и смешанные. Особый интерес представляет группа пациентов с ОЛГ по холестатическому типу.

Холестатический лекарственный гепатит возник на фоне лечения тиамазолом, аймалином, 6–меркаптопурином, азатиоприном и др. (табл. 3). Клинические проявления гепатотоксического действия ЛС наблюдались между 1–м и 2–м месяцами от начала лечения.

Одним из первых симптомов была желтуха, сопровождавшаяся зудом кожи, повышением температуры тела, диспепсическими явлениями. Холестатические ОЛГ с “псевдохирургической” симптоматикой – боль в правом подреберье, лейкоцитоз, увеличение желчного пузыря – развились на фоне лечения 6–меркаптопурином, аймалином и тиамазолом. При дальнейшем приеме ЛС состояние больных ухудшалось. Тяжелая форма течения (уровень билирубина, превышающий норму более чем в 10 раз) наблюдалась у 5 больных, получавших тиамазол, аймалин, 6–меркаптопурин, цефалотин и циметидин.

В крови повысился уровень билирубина преимущественно за счет конъюгированной фракции. Также значительно повысилась активность ЩФ, ГлДГ и СДГ. Активность аминотрансфераз не превышала 10–кратного увеличения нормы. У одного больного выросли показатели холестерина и холилглицина, у 3 повысилась активность ГГТП. Протромбиновый индекс находился в пределах нормальных величин. У всех больных выявлена эозинофилия. Представляем описание случая ОЛГ, вызванного 6–меркаптопурином.

Больной Ф. 50 лет, диагноз: острый миелобластный лейкоз. Проведено 3 курса цитостатической терапии – CVAMP, VAMP и COAP (винкристин, метотрексат, 6–меркаптопурин, циклофосфан, цитозар, преднизолон). Течение заболевания осложнилось острым холестатическим гепатитом, лейкопенией, очаговой пневмонией, поэтому 10–дневный курс консолидации (эндоксан, цитозар, 6–меркаптопурин) проведен через месяц после перерыва в лечении. Сохранялась ремиссия острого лейкоза. Объективно: иктеричность склер, умеренная гепатомегалия. Уровень билирубина в 1,5 раза, а активность аминотрансфераз в 2 раза были выше нормы. После курса консолидации активность органоспецифических ферментов печени превысила нормальные показатели – СДГ в 2 раза, ГлДГ более чем в 2 раза. Вирусы гепатитов А, В, С, D, Е, G, а также маркеры TTV, СMV и HSV в сыворотке крови не выявлены. Амбулаторно рекомендован прием

6–меркаптопурина, через месяц от начала применения которого у больного появились кожный зуд по ночам и периодическое потемнение мочи. Через 46 дней после курса консолидации был назначен очередной курс лечения основного заболевания в стационаре. Гематологические показатели, включая данные стернальной пункции, свидетельствовали о ремиссии острого лейкоза. Продолжено лечение 6–меркаптопурином. Больной жаловался на кожный зуд, слабость. Объективно: желтушность склер и кожных покровов, яркие “печеночные” ладони, увеличенная печень с гладким болезненным плотноватым краем. Для уточнения характера желтухи проведено УЗИ желчного пузыря (признаки калькулезного холецистита), на ЭРХПГ определялись “дефекты” в общем желчном протоке и желчном пузыре. Диагностированы желчнокаменная болезнь, холедохолитиаз. От предложенной операции больной отказался. В дальнейшем желтуха нарастала, усилился кожный зуд. Уровень билирубина также нарастал и превысил норму в 26 раз преимущественно за счет прямого. Активность ЩФ была в 3 раза, аминотрансфераз – в 2 раза выше нормы. Больному рекомендовано оперативное лечение. При лапаротомии: выраженное сращение между желчным пузырем и большим сальником; желчный пузырь не увеличен, мягкий, без конкрементов. Выполнены пункция желчного пузыря и биопсия печени. На холангиограмме теней, подозрительных на конкременты, не обнаружено; контрастное вещество свободно поступало в 12–перстную кишку. Таким образом, данных на механическую желтуху не получено. При гистологическом исследовании ткани печени отмечались дистрофические изменения, внутриклеточное накопление пигмента, медикаментозный холестаз (см. рисунок). Высказано предположение о развитии лекарственного гепатита. Отменен 6–меркаптопурин. Назначен адеметионин (Гептрал) в дозе 800 мг/сут внутривенно сроком на 2 недели. Через 12 дней желтушность склер и кожных покровов уменьшилась, кожный зуд исчез. Уровень билирубина снизился до 5 норм, нормализовалась активность ГлДГ, СДГ, ГГТП, аминотрансфераз, а также тимол–вероналовая проба.

Выводы. У наблюдавшегося больного на фоне лечения острого миелобластного лейкоза развился ОЛГ. При цитостатической терапии, которая обусловливает продолжительную гепатотропную нагрузку, необходим мониторинг функционального состояния печени в течение всего периода лечения. При установлении диагноза ОЛГ необходимо временно отменить 6–меркаптопурин и назначить адеметионион в дозе 800 мг/сут до нормализации печеночных тестов.

У всех больных, получавших азатиоприн, пиридостигмин и амбеноний, нитрофурантоин и нитроксолин, длительность терапии составила 2 года и более. Клиническая картина ОЛГ, развившегося на фоне лечения данными препаратами, характеризовалась латентным течением и проявлялась горечью во рту, тяжестью в правом подреберье, тошнотой, слабостью, снижением трудоспособности.

При осмотре отмечались субиктеричность склер и умеренная гепатомегалия. В крови незначительно повысился уровень билирубина (не более чем в 2 раза). При биопсии печени установлены внутрипеченочный холестаз и кумуляция желчи в гепатоцитах.

УЗИ желчного пузыря и желчевыводящих путей, проведенное у 6 больных с острой холестатической желтухой, позволило с высокой степенью достоверности исключить наличие конкрементов и стриктур в билиарной системе. Это было подтверждено данными КТ, выполненной у 3 больных. ЭРХПГ проведена у 2 больных: в одном случае было исключено наличие конкрементов в желчевыводящих путях и доказан лекарственный генез желтухи, в другом получены ложные данные о наличии “дефектов наполнения” в желчевыводящих путях, что привело к нежелательной лапаротомии. Вирусные гепатиты были исключены у всех больных, поскольку специальные исследования выявили отсутствие соответствующих маркеров. Альфа–фетопротеин и карциноэмбриональный антиген тестировались у 4 больных, что позволило исключить опухолевую природу поражения печени.

Исход ОЛГ, протекавших с холестазом, был разнообразен. Среди больных со значительными нарушениями функционального состояния печени, вызванными приемом тиамазола, аймалина, 6–меркаптопурина и комплексной терапией с применением антибиотиков, у 2 пациентов сформировался цирроз печени (по данным клиники, морфологии и лапароскопии), у 3 – хронический гепатит. Холестатическая желтуха на стадии изолированного повышения билирубина, вызванная приемом пиридостигмина, амбенония, азатиоприна, нитрофурантоина и нитроксолина, имела благоприятное течение и завершилась выздоровлением с полной нормализацией клинико–биохимических показателей в течение 2–3 недель.

Включение в терапию ОЛГ по холестатическому типу с желтухой адеметионина и урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) обусловлено наличием положительного отечественного опыта по ведению больных, получающих противоопухолевые препараты и иммунодепрессанты [1], а также данными ряда экспериментальных работ по их влиянию на гепатотоксичность некоторых ЛС (циклоспорина, этинилэстрадиола) [7, 8]. В патогенезе медикаментозного внутрипеченочного холестаза ведущую роль играют повреждение клеточных органелл и прогрессирующая деструкция малых междольковых протоков, обусловленные чаще всего истощением содержания глутатиона и замедлением тока желчи. Применение адеметионина и УДХК способно предотвратить подобные изменения.

Развитие ОЛГ по смешанному типу у большинства больных начиналось с короткого преджелтушного периода, проявлявшегося диспептическими расстройствами. Желтуха появлялась на 3–11–й день заболевания и достигала пика на 2–4–й неделе. В ряде случаев она сопровождалась легким зудом кожи. Печень была увеличенной и чувствительной при пальпации, спленомегалия отсутствовала. У всех больных наблюдались обесцвеченный кал и темная моча.

При лечении циметидином, изопротаном, хлорамфениколом заболевание протекало с “псевдохирургической” симптоматикой и имело острое начало с повышением температуры тела до фебрильных цифр, болями в правом подреберье, желтухой, лейкоцитозом. Из–за нарастающей желтухи и интенсивных болей в правом подреберье больные поступали в хирургическую клинику с подозрением на желчнокаменную болезнь, перфорацию полого органа.

В крови определялись гипербилирубинемия (за счет прямого билирубина), рост показателей синдрома цитолиза (повышение активности аминотрансфераз, ГлДГ, СДГ) и холестаза (повышение активности ЩФ, ГГТП, концентрации холилглицина), рост протромбинового индекса. Снижалась концентрация альбуминов и повышался уровень альфа–глобулинов. Тяжелая форма течения ОЛГ характеризовалась концентрацией билирубина выше 200 мкмоль/л; значительное (более чем в 10 раз) повышение активности аминотрансфераз и концентрации холилглицина наблюдалось у больных, получавших циметидин, хлорамфеникол, метилдопу и ко–тримоксазол.

Исход ОЛГ у больных был благоприятным, чему способствовала своевременная диагностика с последующей отменой гепатотоксичных ЛС.

Безжелтушная форма ОЛГ клинически протекала с явлениями астении и диспепсическими расстройствами, болью в правом подреберье. Характерные общеклинические симптомы, присущие острому гепатиту, отсутствовали. Безжелтушная форма ОЛГ в наших наблюдениях была скорее “биохимической находкой”. В крови у всех больных повышалась активность АлАТ и АсАТ в 5–10 раз, ГлДГ, СДГ, ГГТП в 2,5 раза и более. Наблюдался рост коэффициента альбумин/глобулин, повышалась тимол–вероналовая проба. Активность ЩФ, уровень холестерина, протромбиновый индекс оставались в допустимых пределах. Данные лабораторно–инструментальных исследований позволили отвергнуть другую возможную патологию (в частности, гепатит вирусной природы), вызывающую повышение активности ферментов, и подтвердить диагноз безжелтушной формы ОЛГ. При отмене ЛС, вызвавших поражение печени, благополучный исход был отмечен у всех больных. Все клинико–биохимические показатели нормализовались в течение 2 недель.

Отдельно были проанализированы 22 истории болезни пациентов, получавших от 1 месяца до 1 года терапию ПТП. ОЛГ с желтухой по смешанному типу развился у 12 больных, 9 из которых страдали туберкулезом легких, 3 – туберкулезом мочеполовых органов. Противотуберкулезная терапия проводилась по обычным схемам с использованием стрептомицина, этамбутола, рифампицина, фтивазида, ПАСК, пасомицина, назначавшихся в терапевтических дозах. Плохая переносимость препаратов выражалась в виде высыпаний на коже и тошноты. ОЛГ, вызванный ПТП, проявлялся желтухой на 2–8–м месяце непрерывного лечения. Клинически он протекал в легкой и среднетяжелой форме.

Содержание гемоглобина в крови составляло 82–135 г/л, количество лейкоцитов – 4,7–9 × 109, СОЭ – 10–22 мм/ч. Повышение уровня билирубина наблюдалось в диапазоне от 30 до 150 мкмоль/л. Активность АлАТ составляла 100–500 мЕ, АсАТ – 100–400 мЕ, ЩФ – 100–200 мЕ. В ряде случаев повысилась тимол–вероналовая проба.

Пункционная биопсия печени с морфологическим исследованием проведена у 2 больных, получавших повторный курс терапии ПТП. При изучении биоптатов наблюдались сохранение структуры балочного строения, лимфогистиоцитарная инфильтрация вокруг портальных трактов различной степени выраженности, в цитоплазме гепатоцитов обнаруживались явления вакуольной дистрофии.

При установлении диагноза ОЛГ больным отменялась терапия ПТП. Клинико–биохимические показатели нормализовались в течение месяца. У 2 больных при повторном назначении ПТП возник рецидив ОЛГ, сопровождавшийся слабостью, анорексией, гепатомегалией, желтухой, повышением уровня билирубина и активности аминотрансфераз.

ОЛГ без желтухи на фоне лечения ПТП возник у 10 больных, имевших лекарственно устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза. Течение туберкулеза сопровождалось субфебрильной температурой, одышкой, частым кашлем с вязкой мокротой слизисто–гнойного характера, катаральными явлениями в легких, лимфопенией, палочкоядерным сдвигом нейтрофилов, увеличением СОЭ от 30 до 50 мм/ч, выраженной диспротеинемией. У всех больных на фоне 2–4–месячной терапии ПТП активность АлАТ, АсАТ, ГлДГ и ЩФ повысилась в 3–5 раз. Безжелтушная форма ОЛГ клинически протекала с явлениями астении и диспепсическими расстройствами, чувством тяжести в правом подреберье.

Установление диагноза ОЛГ влекло за собой отмену ПТП и при необходимости назначение адеметионина в дозе 800–1600 мг/сут или УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки. В период лечения наряду с оценкой клинического состояния пациентов и динамики рентгенологической картины в легких проводились регулярные исследования показателей функции печени, гемограммы.

Заключение

Таким образом, ОЛГ по холестатическому типу развивается при лечении препаратами различных групп (антитиреоидные, антиаритмические, антибиотики, цитостатики и др.) и протекает с развернутой клинической картиной. Особые сложности в тактике ведения больных вызывает “псевдохирургическая” симптоматика, поэтому диагностика ОЛГ чрезвычайно трудна и ответственна, требует последовательных и целенаправленных действий врача.

Смешанные формы гепатитов характеризуются признаками холестаза и цитолиза. Они также развиваются при лечении разнообразными ЛС: гормональными, противовоспалительными, антибиотиками, Н2–блокаторами и др. Данные формы гепатитов могут сформироваться при различной длительности применения лекарств и характеризуются полиморфизмом клинического течения.

Безжелтушная форма ОЛГ клинически протекает с явлениями астении и диспепсическими расстройствами, возможно и отсутствие каких–либо изменений в состоянии больного. Данную патологию могут вызвать антибиотики, гормональные и фенотиазиновые препараты. По–видимому, безжелтушная форма ОЛГ является ранней фазой поражения печени и при продолжении приема ЛС может привести к развитию тяжелого гепатита, в связи с чем необходима ранняя своевременная диагностика лекарственных поражений печени.

ПТП – стрептомицин, этамбутол, изониазид, рифампицин, фтивазид, ПАСК, пасомицин, назначаемые по традиционным схемам, вызывают ОЛГ по смешанному типу, сопровождающийся желтухой в 10 % случаев. Клинико–биохимические показатели нормализуются только после отмены ПТП.

При среднетяжелом течении ОЛГ по холестатическому типу рекомендуется использовать адеметионин в дозе 800 мг/сут или УДХК в дозе 15 мг/кг/сут до нормализации лабораторных показателей. Холестаз, вызванный приемом ЛС, разрешается медленнее.

Препараты УДХК, обладая высокой полярностью, образуют нетоксичные смешанные мицеллы, снижая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, эффективно способствуют разрешению внутрипеченочного холестаза. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов и холангиоцитов, обеспечивая их невосприимчивость к действию цитотоксических мицелл. УДХК, уменьшая насыщенность желчи холестерином за счет снижения его абсорбции в кишечнике, подавления образования в печени и понижения секреции в желчь, способствует уменьшению литогенного индекса желчи. УДХК назначается из расчета 10–15 мг/кг/сут под контролем клинико–лабораторных показателей холестаза [14].