Топотекан (Гикамтин) – ингибитор топоизомеразы I – применяется с 1996 г. как средство лечения больных с рецидивами рака яичников. Разрешение Агентства по лекарственным препаратам и пищевым продуктам (FDA) на его использование в США основывалось на результатах одного сравнительного и трех нерандомизированных клинических исследований. Большинство больных, включенных в эти исследования (более 70 %), были платинорефрактерными, остальные – платиночувствительными.

Большое сравнительное рандомизированное исследование по лечению в качестве 2–й линии топотеканом (112 больных) или паклитакселом (114 больных) показало близкую эффективность этих препаратов – 20,5 % (23/112) для топотекана и 14 % (15/114) для паклитаксела [10].

Сочетание цисплатина и вводимого внутривенно топотекана в качестве

1–й линии химиотерапии у больных раком яичников показало высокую эффективность этой комбинации: объективный эффект в 93 % случаев, в т. ч. полный эффект – в 46 %. В то же время комбинация оказалась высокотоксичной: нейтропения III–IV степени наблюдалась в 72 % случаев, 37 % больных не смогли закончить запланированное лечение [9].

По данным Gore M. и соавт., применение топотекана в дозе 1,5 мг/м²/сут в течение 5 дней у 523 больных раком яичников, прогрессирующим после стандартного лечения, позволило получить хороший эффект, который зависел от первоначальной чувствительности опухоли к 1–й линии химиотерапии и длительности безрецидивного периода [3]. Наилучшие результаты были получены в группе чувствительных к первоначальной химиотерапии больных с прогрессированием в сроки более 6 месяцев. В этой группе общий эффект составил 37,1 %, стабилизация – 25,7 %, время до прогрессирования – 31,6 недели, медиана выживаемости – 98,6 недели. Создание пероральной формы топотекана (режим 2,3 мг/м²/сут в 1–5–й дни) позволило обеспечить такую же, как и при применении внутривенной формы, эффективность (21,4 и 21,5 % соответственно) и уменьшить токсичность: анемия III–IV степени наблюдалась в 1,4 и 2,8 % случаев соответственно, нейтропения III–IV степени – в 19,6 и 57,4 % [6]. Накапливается и опыт внутрибрюшинного введения топотекана.

Активное изучение топотекана при раке яичников продолжается. Это касается и новых модифицированных режимов его применения, и новых комбинированных схем с включением топотекана. На конгрессе ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2006 г. была представлена серия такого рода исследований.

Интересен режим еженедельного введение топотекана в дозе 3,75 мг/м² в 1–й, 8–й и 15–й дни 28–дневного цикла. Его использовали у 59 платинорезистентных больных, прежде получавших одну и более линий химиотерапии с производными платины. Эффект был достигнут у 13 из 59 больных (22 %): полная ремиссия – у 6,75 %, частичная – у 15,25 %, стабилизация заболевания – у 19 пациенток (32,2 %). Всего было проведено 204 цикла лечения. Миелосупрессия III–IV степени при этом режиме наблюдалась редко: III–IV степень лейкопении – в 0,5 % случаев, III–IV степень нейтропении – в 6,4 %, III степень анемии – в 0,5 %, III степень тромбоцитопении – в 0,5 % [1].

Scarfone G. и соавт. представили на ASCO–2006 результаты стандартного ежедневного режима применения топотекана в группе многократно леченных ранее больных раком яичников [7]. Всего в исследование были включены 22 пациентки, прежде получавшие производные платины, паклитаксел, доксорубицин. Топотекан вводили в виде 30–минутной инфузии по 1,5 мг/м² ежедневно в течение 5 дней 21–дневного цикла. Среди больных 37 % были платиночувствительные, 9 % – частично чувствительные к производным платины, 27 % – платинорезистентные и 27 % – платинорефрактерные. Частичный регресс опухоли был достигнут у 35 % больных, стабилизация – также у 35 %. Медиана времени до прогрессирования составила 5 месяцев, выживаемости – 8 месяцев. Нейтропения III–IV степени возникла у 36 % больных, анемия III–IV степени – у 41 %, тромбоцитопения IV степени – у 27 %. Из негематологической токсичности у 32 % пациенток возникла алопеция.

Таким образом, при монотерапии топотеканом режим еженедельных введений более безопасен.

Slomovitz B.M. и соавт. [8] разрабатывают в рамках I фазы клинических исследований режим применения топотекана в возрастающей дозе: от 2 мг/м² в 1–й, 8–й и 15–й дни 28–дневного цикла до 4 мг/м² в те же дни в сочетании со стабильной ежедневной дозой гефитиниба (Ирессы) по 250 мг перорально ежедневно. Тринадцати больным проведено 45 циклов лечения топотеканом, 12 оценены в отношении токсичности, 11 – по эффекту. Три дозовых уровня (2, 3 и 4 мг/м²) получили три, три и семь больных соответственно. Среди 11 больных отмечено четыре случая стабилизации. Для II фазы исследований рекомендован режим применения топотекана по 3 мг/м² в 1–й, 8–й и 15–й дни.

Ряд работ был посвящен комбинированным режимам с включением топотекана. В двух из них комбинация топотекана с карбоплатином оценивалась у платиночувствительных больных [4, 5].

В исследовании Hanjani Р. и Shahin M.S. топотекан вводили по 1 мг/м² ежедневно 3 дня, карбоплатин в дозе AUC 5 в 3–й день 21–дневного цикла. Тридцати больным (средний возраст – 63,2 года) было проведено 185 циклов лечения [4]. Эскалация дозы топотекана до 1,25 мг/м² стала возможной у 25 (83,3 %) больных. Эффективность лечения составила 83,3 % (5 полных и 20 частичных ремиссий), у пятерых (16,6 %) больных была отмечена стабилизация. Медиана времени без прогрессирования составила 8,2 месяца, средняя выживаемость – 31,2 месяца. В настоящее время 6 больных продолжают наблюдаться без проявлений, 16 (53,3 %) – с проявлениями заболевания.

Лечение оказалось довольно токсичным: нейтропения III–IV степени отмечалась в 32,4 и 5,4 % циклов соответственно, тромбоцитопения III степени – в 13 %, анемия III степени – в 2,2 %. Переливание крови потребовалось во время 4,9 % циклов лечения, поддержка эритропоэза (назначение эритропоэтина) осуществлялась у 40 % больных, лейкопоэза (филграстим) – у 43,3 %. У 14 (46,6 %) больных имели место реакции гиперчувствительности к карбоплатину.

В исследовании Koensgen D. и соавт. изучались два дозовых режима аналогичной комбинации: топотекан по 0,75–1 мг/м² ежедневно 3 дня и карбоплатин по AUC 5 в 3–й день 21–дневного цикла [5]. Эту комбинацию также применяли для лечения платиночувствительных больных.

В исследование были включены 28 больных, оценены – 26. Дозолимитирующей токсичностью авторы признают лейко– и тромбоцитопению. Эффективность составила 50 %, медиана времени без прогрессирования – 7,7 месяца. Оптимальным эти авторы считают следующий режим: топотекан 0,75 мг/м² в 1–3–й дни и карбоплатин в дозе AUC 5.

С целью повышения эффективности лечения рака яичников изучаются многокомпонентные режимы терапии, включающие топотекан. Так, во II фазе клинического исследования Zubkus J. и соавт. применяли в качестве

1–й линии терапии топотекан 1 мг/м² внутривенно в 1–3–й дни + паклитаксел 175 мг/м² в 3–й день + карбоплатин в дозе AUC 5 в 3–й день 21–дневного цикла [11]. Всего проводилось по шесть циклов лечения с модификацией доз в зависимости от токсичности.

Лечение получили 50 больных (средний возраст – 63 года). Полная ремиссия была достигнута у 20 (40 %) больных, частичная – у 12 (24 %), стабилизация – у 13 (26 %), не оценены 3 (6 %) пациентки. Тринадцати больным проводилась лапаротомия для оценки состояния брюшной полости (“second–look”): у пятерых из них была подтверждена полная ремиссия, у пятерых – частичная ремиссия и у троих – стабилизация. Медиана времени до прогрессирования составляла 13,6 месяца; 1–, 2–, 3–летняя выживаемость имела место соответственно у 90, 65 и 49 % больных.

Частота нейтропении и тромбоцитопении III–IV степени составила 84 и 44 % соответственно, инфекционных осложнений III–IV степени – 10 %.

Авторы оценили указанный режим как высокоэффективный и рекомендуют его для сравнительных исследований.

Сравнительные исследования с включением в комбинированные режимы топотекана проводятся Международной группой по гинекологическому раку GCIG [2].

В большое исследование (GOG0182–ICON5) с пятью рукавами рандомизации по изучению эффективности режима паклитаксел + карбоплатин в сравнении с их комбинацией с гемцитабином, липосомальным доксорубицином или топотеканом были включены 4312 больных (средний возраст – 58 лет).

Анализ результатов этого многоцентрового исследования не дает оснований утверждать, что добавление к стандартной комбинации паклитаксел + карбоплатин третьего лекарственного препарата увеличивает выживаемость без прогрессирования при эпителиальных злокачественных опухолях яичников. В то же время токсичность трехкомпонентных схем была достаточно выраженной и она, по мнению исследователей, обусловила по крайней мере 42 смертельных исхода. Особенно значимо при добавлении к паклитакселу и карбоплатину третьего лекарственного препарата повышалась частота тромбоцитопении III–IV степени (с 22 до 36–61 %). При этом в наименьшей степени возрастанию частоты тромбоцитопении способствовал топотекан.

Сравнение стандартной комбинации паклитаксел + карбоплатин с трехкомпонентным стандартным режимом паклитаксел + карбоплатин + топотекан проводилось и в исследовании Scarfone G. и соавт., включавшем 362 пациентки [7]. Паклитаксел назначался по 175 мг/м², карбоплатин – в дозе AUC 5, топотекан – по 1 мг/м² в 1–3–й дни 21–дневного цикла (всего шесть циклов).

Лечение закончили 81,8 и 77,6 % больных 1–й и 2–й групп соответственно. Полная ремиссия в 1–й группе (стандартная комбинация) была достигнута у 51,5 % больных, частичная – у 33,7 % (общая эффективность – 85,2 %). Во 2–й группе полная ремиссия зарегистрирована у 57,8 % больных, частичная – у 36,3 % (общая эффективность – 92,5 %). Медиана времени до прогрессирования в 1–й и 2–й группах составляла 70,4 и 71,8 недели соответственно. Нейтропения III–IV степени отмечалась в 7,1 и 13,2 % циклов в 1–й и 2–й группах у 23,5 и 39,7 % больных соответственно. Наиболее частыми негематологическими осложнениями были алопеция – 78,2 и 72,4 % и тошнота и рвота – 43,5 и 50,5 % в 1–й и 2–й группах соответственно.

Авторы делают вывод, что добавление топотекана к комбинации паклитаксела с карбоплатином не ведет к существенному увеличению эффективности и времени до прогрессирования у больных раком яичников III–IV стадии. При этом режим паклитаксел + карбоплатин + топотекан довольно хорошо переносился пациентками.

Таким образом, топотекан прочно занимает свое место в “обойме” лекарственных средств, используемых для лечения рака яичников. Он хорошо зарекомендовал себя как препарат 2–й линии терапии этого злокачественного заболевания. Перспективным представляется режим применения топотекана с моноклональным антителом гефитинибом (Ирессой) – ингибитором рецепторов тирозинкиназ эпидермального фактора роста. Продолжается изучение комбинированных режимов, включающих топотекан, в качестве 1–й линии химиотерапии распространенного рака яичников.