Герцептин^® (трастузумаб, Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария, Дженентек Инк., США) – единственный препарат, который в комбинации с химиотерапией позволяет увеличить как непосредственную эффективность, так и общую и безрецидивную выживаемость у больных раком молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией рецепторов HER–2. Однако результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что комбинация Герцептина с антрациклинами повышает риск развития тяжелой кардиотоксичности. Поэтому важнейшей задачей в настоящее время является поиск новых режимов лечения, включающих Герцептин, которые, с одной стороны, демонстрировали бы высокую эффективность, с другой – не повышали риск кардиотоксичности и не ухудшали качество жизни больных.

В лечении метастатического РМЖ платиновые производные занимают далеко не первое место. Однако в последнее время публикуется все больше работ по изучению тройных комбинаций на основе Герцептина и платиновых производных для лечения РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. Это имеет свое логическое объяснение: в доклинических исследованиях показано усиление противоопухолевой активности паклитаксела, гемцитабина и трастузумаба (Герцептина) при сочетании с производными платины (карбоплатином, цисплатином) за счет синергического взаимодействия. Кроме того, разработка новых режимов химиотерапии в комбинации с Герцептином, не содержащих антрациклины, создает дополнительные возможности для лечения больных РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 без повышения риска развития кардиотоксичности. Существует ряд исследований, в которых показано преимущество применения тройной комбинации на основе Герцептина и платиновых производных, однако на сегодняшний день нет единого мнения об оптимальных дозах и режиме применения карбоплатина.

Исследовательская группа по изучению рака молочной железы (BCIRG) провела два многоцентровых исследования II фазы в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 [1]. В первом исследовании оценивалась эффективность доцетаксела 75 мг/м² и цисплатина 75 мг/м² в комбинации с Герцептином в еженедельном режиме. Во втором исследовании изучались доцетаксел 75 мг/м², карбоплатин AUC 6 и Герцептин в еженедельном режиме. В каждом из исследований лечение получили 62 пациентки. Кардиологическая токсичность III–IV степени была минимальной – 3,2 % в первом исследовании и 1,6 % во втором. Общая эффективность цисплатинсодержащего режима составила 79 %, медиана времени до прогрессирования при его применении – 9,9 месяца в общей группе и 12,7 месяца – в группе больных FISH⁺. При использовании карбоплатинсодержащего режима общая эффективность составила 56 %, медиана времени до прогрессирования – 12 месяцев в общей группе и 17 месяцев в группе FISH⁺.

Результаты рандомизированного исследования III фазы также доказывают высокую эффективность комбинации Герцептин + паклитаксел + карбоплатин в 1–й линии лечения метастатического РМЖ [2]. В нем 196 пациенток были рандомизированы в две группы: 1–я группа получала паклитаксел 175 мг/м² (6 циклов) + Герцептин в еженедельном режиме, 2–я группа – паклитаксел 175 мг/м², карбоплатин AUC 6 + Герцептин в еженедельном режиме. Результаты исследования представлены в таблице.

Как оказалось, добавление карбоплатина к комбинации Герцептин + паклитаксел увеличивало как непосредственную эффективность лечения (57 против 37 % в подгруппе больных с опухолью HER–2⁺⁺⁺), так и медиану времени до прогрессирования (14 месяцев против 7,1 месяца в подгруппе больных с опухолью HER–2⁺⁺⁺).

Результаты исследования BCIRG 007 [3], которые впервые были представлены на ASCO–2006, несколько отличаются от данных предыдущей работы. В исследование были включены 263 больные с метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 (только FISH⁺), не получавшие ранее лечения по поводу метастатической болезни. Женщины были рандомизированы в две группы: 1–я группа получала доцетаксел 100 мг/м² в комбинации с еженедельным введением Герцептина, 2–я группа – доцетаксел 75 мг/м² в комбинации с карбоплатином AUC 6 и еженедельным введением Герцептина. Больным проводилось восемь курсов химиотерапии с последующим назначением Герцептина до прогрессирования заболевания (в 3–недельном режиме). Медиана времени до прогрессирования составила 11,1 месяца в 1–й группе против 10,4 месяца во 2–й (р = 0,57), общая эффективность в обеих группах – 73 %. Наблюдались следующие побочные эффекты III–IV степени: фебрильная нейтропения – у 12 и 13 % больных 1–й и 2–й групп соответственно, тромбоцитопения – у 2 и 15 %. Две пациентки из 2–й группы погибли от сепсиса. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка было отмечено у 5,5 % больных 1–й группы и 6,7 % – 2–й. Отметим, что во 2–й группе более половины пациенток (52 %) получали химиотерапию в дозах, редуцированных вследствие развития токсичности [4].

В рандомизированном исследовании II фазы [5] изучались два различных дозовых режима карбоплатина в комбинации с паклитакселом и Герцептином у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 в 1–й линии лечения. Тридцать пять больных были рандомизированы в две группы: 1–я группа получала карбоплатин AUC 2 в 1–й, 8–й, 15–й дни + паклитаксел 80 мг/м² в 1–й, 8–й, 15–й дни (цикл – каждые 28 дней), 2–я – карбоплатин AUC 6 в 1–й день + паклитаксел 80 мг/м² в 1–й, 8–й, 15–й дни (цикл – каждые 28 дней); больные с гиперэкспрессией HER–2 получали Герцептин в еженедельном режиме (нагрузочная доза – 4 мг/кг, далее 2 мг/кг еженедельно). Общая эффективность для больных РМЖ с HER–2⁺ и HER–2^– составила 50 % (частичная ремиссия – 58,3 и 40 % в 1–й и 2–й группах соответственно), причем для пациенток с HER–2+ общая эффективность составила 64 %. Частота гематологической токсичности III–IV степени в 1–й группе составила 13,3 %, во 2–й – 50 %. Авторы делают вывод, что первый режим использования карбоплатина предпочтительнее в связи с меньшим риском гематологической токсичности III–IV степени.

В исследовании Yardley D.A. и соавт. [6] изучались эффективность и безопасность применения комбинации гемцитабин 1000 мг/м² в 1–й, 8–й дни + карбоплатин AUC 5 в 1–й день ± Герцептин в 3–недельном режиме в 1–й линии лечения у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. В исследование были включены 45 пациенток с FISH⁺–опухолями, после анализа безопасности у 20 больных доза карбоплатина была редуцирована до AUC 4 в связи с гематологической токсичностью III–IV степени. При этом химиотерапию получала 31 больная, химиотерапию в комбинации с Герцептином – 14. Тем не менее проводился обобщенный анализ эффективности, по данным которого частота объективного эффекта составила 44 %, стабилизации заболевания – 42 %. Возможно, столь умеренная частота объективного эффекта связана с тем, что большая часть больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 получала только химиотерапию без включения в состав лечения Герцептина. Частота гематологической токсичности III–IV степени составила: нейтропения – 66 % (1 случай фебрильной нейтропении), тромбоцитопения – 55 %, анемия – 32 %.

Таким образом, при метастатическом РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 включение препаратов платины в режимы 1–й линии химиотерапии в комбинации с Герцептином позволяет существенно улучшить результаты лечения. Однако для обоснованного выбора оптимального режима 1–й линии лечения этой формы РМЖ требуется проведение дальнейших рандомизированных исследований.

Большой интерес в плане снижения риска развития кардиотоксичности представляет пегилированный липосомальный доксорубицин (Келикс). В составе этого препарата липосомы, содержащие доксорубицин, заключены в защитную оболочку с полиэтиленгликолем, позволяющую увеличить период полувысвобождения доксорубицина до 72 часов (в обычных лекарственных формах – 10 минут [7]). При этом доксорубицин высвобождается из липосом преимущественно в опухоли, что обеспечивает низкую системную токсичность, в т. ч. в отношении кардиомиоцитов.

В исследовании II фазы было показано, что Келикс в дозе 50 мг/м² 1 раз в 4 недели в комбинации с Герцептином в еженедельном режиме был эффективен и безопасен в качестве терапии 1–й линии у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. Из 30 пациенток, включенных в исследование, 13 получали антрациклины адъювантно. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка отмечалось в 10 % случаев. Не возникло ни одного случая развития сердечной недостаточности. Общая эффективность (полная и частичная ремиссия) составила 52 %, у 38 % больных наступила стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования составила 12 месяцев [8].

В другом исследовании [9] также показана высокая эффективность комбинации пегилированного липосомального доксорубицина и Герцептина в

1–й линии лечения больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 (FISH⁺). В исследовании приняли участие 19 пациенток, получавших Герцептин в 3–недельном режиме (8 мг/кг – нагрузочная доза, далее 6 мг/кг каждые 3 недели) + Келикс 35 мг/м² (инфузия не менее часа) + паклитаксел 175 мг/м². Все больные получали профилактическое лечение колониестимулирующим фактором (G–CSF). Объективный эффект был зарегистрирован в 71 % случаев (полная ремиссия – 41 %, частичная ремиссия – 30 %), в 29 % случаев отмечена стабилизация заболевания длительностью более 6 месяцев. Побочные эффекты III–IV степени: ладонно–подошвенный синдром (37 %), нейтропения (21 %), мукозиты (10,5 %). Кардиологической токсичности отмечено не было.

До сих пор общепринятым стандартом в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 считается комбинация Герцептина с таксанами (паклитакселом или доцетакселом). В рандомизированном исследовании Burstein H.J. и соавт. [10] сравнивалась эффективность комбинаций Герцептин + таксаны и Герцептин + винорелбин в 1–й линии терапии метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 (ИГХ 3⁺ или FISH⁺). В исследование были включены 85 больных диссеминированным РМЖ, которые получали Герцептин в еженедельном режиме + винорелбин 25 мг/м² еженедельно или таксаны (паклитаксел 80 мг/м² или доцетаксел 35 мг/м²) еженедельно. Общая эффективность (полная и частичная ремиссия) комбинации с винорелбином составила 66 % против 58 % комбинации Герцептина с таксанами, медиана времени до прогрессирования – 8,5 и 6 месяцев соответственно. Таким образом, данное исследование показывает, что винорелбин может быть альтернативой таксанам в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2.

Монотерапия капецитабином при метастатическом РМЖ продемонстрировала высокую эффективность и благоприятный профиль токсичности. В комбинации с доцетакселом капецитабин увеличивает выживаемость по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доклинические данные свидетельствуют о том, что в комбинации с Герцептином капецитабин обладает как минимум аддитивным эффектом.

Эффективность комбинации капецитабина с Герцептином в 3–й линии лечения метастатического РМЖ составляет 60 %, медиана времени до прогрессирования – 7 месяцев [11], в 1–2–й линиях лечения – 45 % и 5,2 месяца соответственно [12].

В исследовании Xu L. и соавт. [13] оценена эффективность капецитабина в комбинации с Герцептином в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. Капецитабин назначался по 2500 мг/м²/сут в 1–14–й дни 3–недельного цикла (6 циклов), Герцептин – в еженедельном режиме. Частота объективного эффекта составила 63 %. Присутствовали побочные эффекты III степени: ладонно–подошвенный синдром (10 %), миелосупрессия (2 %). Побочные эффекты IV степени не отмечались.

С точки зрения низкой токсичности и удобства применения перспективной для дальнейшего изучения представляется комбинация перорального винорелбина с капецитабином. В исследовании Chan A. и соавт. [14] эта комбинация оценивалась в 1–й линии лечения у больных метастатическим РМЖ. В исследование включали больных как с гиперэкспрессией HER–2, так и без нее. Пациенткам с гиперэкспрессией HER–2 (25 человек) назначали винорелбин 60 мг/м² (1–й цикл), или 80 мг/м² (начиная со 2–го цикла) внутрь в 1–й и 8–й дни + капецитабин 2000 мг/м² внутрь в 1–14–й дни (3–недельные циклы) + Герцептин в еженедельном режиме. Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания. Контроль над болезнью (полная и частичная ремиссия, стабилизация) был достигнут в 91,7 % случаев.

Таким образом, проведенные в последнее время исследования свидетельствуют о возможности сочетанного применения Герцептина с широким кругом противоопухолевых средств и открывают новые перспективы лечения РМЖ с гиперэкспрессией HER–2.