Тестостерон и его главные метаболиты – дигидротестостерон и эстрадиол – регулируют многие функции мужского организма, оказывая влияние на костную и мышечную ткани, кожу, волосы, головной мозг и, естественно, на половые органы и половую функцию. При этом следует учитывать, что дефицит тестостерона и обусловленные его недостаточностью метаболические нарушения могут возникнуть у мужчин любого возраста. Дефицит тестостерона принято называть гипогонадизмом. Термин “гипогонадизм” в буквальном смысле означает “малые гонады”, но в классическом понимании – это синдром снижения секреции тестостерона яичками с развитием клинической картины гормональной недостаточности врожденного или приобретенного характера тестикулярного (первичный гипогонадизм) или гипоталамо–гипофизарного (вторичный гипогонадизм) происхождения.

Основной симптомокомплекс гипогонадизма у взрослых мужчин включает:

• нарушения сексуальной функции в виде снижения либидо и половой активности;
• трудности достижения оргазма;
• эректильную дисфункцию.

В настоящем обзоре мы обратим внимание именно на эти проявления гипогонадизма, хотя имеют место и многие другие его симптомы:

• повышенная быстро наступающая утомляемость;
• снижение мышечной массы и физической силы;
• уменьшение минеральной плотности костной ткани;
• анемия;
• подавленное настроение;
• повышенная потливость, сухость кожи и т. д.

Диагностика гипогонадизма основывается на низком уровне тестостерона в сыворотке крови. К сожалению, нередко врач с запозданием приходит к пониманию необходимости определения уровня тестостерона у мужчины, предъявившего жалобы на разного рода сексуальные расстройства, особенно нарушение эрекции. Очевидно, что в подобных случаях алгоритм обследования должен обязательно включать оценку уровня тестостерона, причем важно не только определить общий тестостерон, но и исследовать уровень глобулина, связывающего половые стероиды, с последующим расчетом концентрации свободного тестостерона. При этом следует иметь в виду, что биохимический метод определения свободного тестостерона не обеспечивает абсолютной точности диагностики гипогонадизма из–за отсутствия общепринятых норм для мужчин разных возрастных групп. Известно, что между 40 и 70 годами жизни у мужчины происходит снижение концентрации биологически активного свободного тестостерона в сыворотке крови приблизительно на 1,2 % в год с одновременным увеличением содержания глобулина, связывающего половые гормоны. В продолжительном Балтиморском исследовании снижение уровня общего тестостерона отмечено у 20 % мужчин старше 60 лет, у 30 – старше 70 и у 50 % – старше 80 лет, а при учете его свободной биологически активной фракции доля мужчин с гипогонадизмом оказалась еще выше [1, 2]. Концентрация сывороточного тестостерона у здоровых мужчин варьируется от 10 до 35 нмоль/л. Кроме того, на практике в процессе диагностики рекомендуется обязательно учитывать возраст мужчины и клинические симптомы, рассматриваемые как проявление дефицита тестостерона. В сомнительных случаях обоснованность назначения заместительной терапии тестостероном можно проверить тактикой ех juvantibus.

Лечение гипогонадизма препаратами тестостерона назначают мужчинам при наличии клинических признаков его дефицита вместе с лабораторно подтвержденным диагнозом. Рекомендуется использовать препараты, которые будут поддерживать концентрацию тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола в плазме крови в пределах нормальных физиологических значений.

При этом главная цель лечения – достижение в плазме крови содержания тестостерона, максимально приближенного к физиологическому уровню при нормальной функции гонад [8].

Известно, что нормализация уровня тестостерона у мужчин позволяет увеличивать мышечную массу и снижать объем висцерального жира [9], улучшает сексуальную функцию, повышает эмоциональную и умственную энергетику [9–11]. Кроме того, отмечается увеличение плотности костной ткани, стимулируется продукция эритроцитов благодаря повышению секреции эритропоэтина. Тем не менее экзогенный тестостерон (при использовании препаратов, вызывающих супрафизиологические пики концентрации этого гормона в крови) может способствовать подавлению секреции эндогенного тестостерона по механизму отрицательной обратной связи за счет снижения выработки лютеинизирующего гормона, возможно также подавление сперматогенеза вследствие ингибирования секреции фолликулостимулирующего гормона. Могут возникнуть и другие изменения: задержка в организме калия, натрия, фосфора, кальция.

Наиболее серьезным из существующих противоречий в отношении пользы и недостатков андрогенозаместительной терапии остается вопрос о возможном риске развития и прогрессирования рака простаты, что заставляет многих врачей воздерживаться от ее применения у мужчин пожилого возраста даже при наличии очевидных показаний. Следует отметить, что данные литературы последних лет не подтверждают возрастания риска развития рака простаты при повышении уровня тестостерона. Они свидетельствуют о том, что заместительная терапия такого рода вполне безопасна и эффективна в лечении возрастного гипогонадизма. Однако данный вывод не исключает необходимости специального контроля в отношении рака простаты у мужчин, получающих лечение тестостероном (для прекращения лечения в случае возникновения противопоказаний).

В идеале для эффективного лечения андрогенами требуются лекарственные формы, обеспечивающие постоянное высвобождение тестостерона, способствуя поддержанию его постоянного физиологического уровня в плазме крови больного. Поскольку природный гормон имеет очень короткий период полувыведения (10–20 минут), его применение не позволяет поддерживать стабильный клинически значимый уровень тестостерона. Поэтому на практике используют препараты химически модифицированного тестостерона для перорального (сублингвального) приема, внутримышечного и трансдермального использования.

Для перорального или сублингвального приема применяют 17 альфа–алкильные производные тестостерона – метилтестостерон, флуоксиместерон и оксандролон. По сравнению с природным тестостероном они медленнее метаболизируются в печени, но при этом обладают более слабыми андрогенными свойствами, способны оказывать гепатотоксическое действие, могут повышать уровень липопротеидов низкой плотности, одновременно снижая концентрацию липопротеидов высокой плотности [10]. Кроме того, все эти таблетированные препараты необходимо принимать 3–4 раза в день, что не всегда удобно для пациента и не позволяет прогнозировать сывороточные уровни тестостерона. Аналогична ситуация с пероральными препаратами тестостерона ундеканоата, который помимо всего прочего всасывается через лимфатическую систему, поэтому его следует принимать с жирной пищей. Буккальные таблетки тестостерона позволяют осуществлять доставку гормона непосредственно в верхнюю полую вену, в обход печени и желудочно–кишечного тракта. Обычно их рекомендуют использовать 2 раза в сутки для достижения средних сывороточных уровней тестостерона. Однако этот метод сейчас используется очень редко, поскольку многие больные отмечают невозможность фиксации таблетки на слизистой оболочке до ее полного рассасывания.

Внутримышечное введение тестостерона при лечении гипогонадизма практикуется довольно часто: используются депо–эфиры тестостерона (энантат и ципионат) в виде масляной суспензии, доза у взрослых составляет 150–200 мг каждые 2–3 недели [9, 10] (в нашей стране раньше использовали тестостерона пропионат в дозе 50 мг ежедневно или через день). После введения каждого из этих препаратов уровень тестостерона в плазме быстро повышается до верхней границы нормы или даже немного больше уже в первые несколько дней, но к концу интервала между введениями он снижается до нижней границы нормы, а иногда выходит за ее пределы. Такие перепады уровня тестостерона часто приводят к колебаниям либидо, появлению акне, гинекомастии, изменениям настроения.

С недавнего времени применяется внутримышечный препарат тестостерона пролонгированного действия – тестостерона ундеканоат, позволяющий почти в 5 раз удлинять интервал между инъекциями. В отличие от стандартного лечения с 2–3–недельным интервалом (т. е. от 17 до 26 инъекций в год), его вводят с интервалом до 10–14 недель.

Существенным недостатком такого вида лечения является “неуправляемость” введенного внутримышечно тестостерона, особенно у мужчин старше 50 лет, в случае возникновения необходимости срочного прекращения или уменьшения его действия. На Международном конгрессе по андрологии, состоявшемся в Сеуле (Южная Корея) в 2005 г. было специально подчеркнуто, что пациентам с возрастным гипогонадизмом следует рекомендовать андрогенные препараты короткого действия, при отмене которых в случае возникновения противопоказаний уровень тестостерона быстро снижается до исходного.

С этой точки зрения а также ввиду удобства для больных чрезвычайно перспективны трансдермальные формы тестостерона (пластырь и гель). Аппликация пластыря обеспечивает постепенное поступление тестостерона в кровоток и поддержание его относительно стабильного уровня в сыворотке без колебаний, характерных для применения инъекционных препаратов. Неудобства пластырей связаны с плохой фиксацией, особенно при водных процедурах, развитием кожных реакций в виде эритемы легкой степени у 50 % больных, ощущением жжения у 12 %.

Гель применяют 1 раз в день путем нанесения на кожу.

Такой метод лечения имеет следующие достоинства:

• безболезненность;
• удобство применения и возможность использования в домашних условиях;
• крайне редкое развитие местных реакций [12].

И что самое главное: при использовании геля отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови и лечение всегда может быть прекращено при необходимости.

В 2001 г. на фармацевтическом рынке появился 1 %–ный гель тестостерона, получивший название Андрогель, который стал широко применяться для лечения гипогонадизма. Андрогель является вводно–спиртовым гелем, после однократного применения он обеспечивает постоянное поступление тестостерона в течение 24 часов. Препарат наносят на чистую сухую кожу надплечья, плеча и/или живота [11]. Чаще всего доза геля составляет 5 г (содержит 50 мг тестостерона). При использовании Андрогеля уровень тестостерона в системном кровотоке поддерживается в пределах нормального диапазона (12–35 нмоль/л), соответствующего таковому у здоровых мужчин [13].

По данным двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования у 277 мужчин с гипогонадизмом, заместительная терапия Андрогелем в дозах 5 и 10 г в сутки обеспечивала нормализацию уровня тестостерона у абсолютного большинства больных и позволяла поддерживать его на протяжении 180 дней лечения в пределах нормальных физиологических значений на уровне, характерном для мужчин с сохранной функцией гонад [13]. При использовании Андрогеля в дозе 5 г/сут средняя суточная концентрация тестостерона была в пределах нормы у 87 % больных на 30–й день, у 78 % – на 90–й и у 89 % – на 180–й день. При применении Андрогеля в дозе 10 г/сут достигаемая концентрация тестостерона была почти на 40 % выше, оставаясь при этом в пределах нормы у 85 % пациентов на 30–й день, у 85 % – на 90–й и у 94 % – на 180–й день. Лечение препаратом Андрогель в дозах 5 и 10 г значительно повышало либидо и сексуальную активность [12, 14], приводило к достоверному повышению частоты полных эрекций и удовлетворенности пациента длительностью эрекции по данным общепринятых специальных анкет [12, 14].

При отмене препарата Андрогель уровень тестостерона в сыворотке крови снижается до пограничного значения через 72–96 часов, поэтому гель наиболее безопасен для лечения возрастного андрогенного дефицита и является препаратом, наиболее соответствующим международным рекомендациям.

В заключение хотим отметить, что лечение любым из препаратов экзогенного тестостерона требует осторожности, контроля и предварительного обследования. Необходимо учитывать возможное влияние андрогенов на уровень гликемии при сахарном диабете (повышение чувствительности к инсулину может потребовать уменьшения дозы инсулина у пациентов с сахарным диабетом), а также помнить, что при тяжелой степени сердечной, почечной и печеночной недостаточности тестостерон может способствовать увеличению отеков. В редких случаях при использовании андрогенов возникает длительная эрекция полового члена вплоть до приапизма. И как мы уже упоминали, препараты короткого действия для лечения пациентов с возрастным андрогенным дефицитом должны быть более предпочтительны по сравнению с длительно действующими депо–препаратами.

Так или иначе, последние годы ознаменовались повышенным вниманием специалистов к заместительной терапии при мужском гипогонадизме, назначаемой для поддержания андрогензависимых функций. Гипогонадизм возрастного характера у мужчин стал предметом всестороннего изучения и интенсивных дискуссий во всем мире. Опубликованы рекомендации по обследованию, лечению и наблюдению таких больных, подготовленные Международным обществом андрологии, Международным обществом по изучению здоровья пожилых мужчин и Европейской ассоциацией урологов [7]. Во всех указанных рекомендациях говорится о необходимости лечения больных, в т. ч. пожилых мужчин, с андрогенной недостаточностью, но отмечается, что такое лечение должно проводиться только в случаях гарантированной возможности тщательного наблюдения за состоянием пациентов, за показателем гематокрита, состоянием простаты по данным определения простатспецифического антигена и ультразвукового исследования.

Завершая настоящий обзор, мы хотели бы привести выдержку из выступления д–ра Maggi M. [15] на одном из симпозиумов конгресса Европейской ассоциации урологов, проходившего с 5 по 7 апреля 2006 г. в Париже. Речь шла о роли заместительной терапии тестостероном в поддержании сексуального желания и нормальной эректильной функции. Вот что он сказал: “В отличие от женщин, уровень половых гормонов которых подвержен значительным колебаниям, что связано с циклом овуляции, у мужчины уровень тестостерона достаточно постоянен, что обеспечивает стабильную половую активность”.

Сексуальная активность у мужчин характеризуется связанным с тестостероном уровнем сексуального желания, возникающего в мозге, с последующей передачей сигнала на периферию, что обусловливает возникновение эрекции. Основной механизм ее развития основан на выделении оксида азота нервными окончаниями и эндотелием сосудов. Оксид азота повышает внутриклеточный уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), основного внутриклеточного мессенджера, ответственного за тумесценцию полового члена. Недавние экспериментальные данные показали, что тестостерон влияет также на содержание цГМФ, поскольку он регулирует экспрессию фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5), гидролитического фермента, осуществляющего деградацию цГМФ. Этот механизм, по мнению Maggi M., по–видимому, является основным в гормональном периферическом контроле эректильной функции. Вот почему эрекции еще возможны при гипогонадизме, когда уменьшение образования цГМФ вследствие недостаточного уровня NO уравновешивается снижением распада цГМФ. Следовательно, тестостерон осуществляет своего рода временную связь между сексуальным желанием и эрекцией. Иными словами, заместительное лечение тестостероном приводит к возможности наступления эрекций в ответ на сексуальное возбуждение. Другой важный аспект такого лечения – усиление экспрессии ФДЭ–5, основного субстрата для действия ингибиторов ФДЭ–5, определяющего их клинический эффект, поскольку при отсутствии ФДЭ–5 эти препараты практически неэффективны.

Принимая во внимание все вышеизложенные факты, мы вправе поставить вопрос: не дефицитом ли тестостерона объясняется отсутствие эффекта от лечения ингибиторами ФДЭ–5 некоторых пациентов с эректильной дисфункцией?