Несмотря на более чем 50–летнюю историю клинического применения макролидов, интерес к ним у врачей различных специальностей не ослабевает. Однако активное продвижение на рынок новых макролидов привело к тому, что некоторые ранние препараты этого класса сейчас неоправданно рассматриваются как устаревшие, уступающие по эффективности и безопасности появившимся позднее.

Спирамицин (Ровамицин) является ярким примером незаслуженно скептического отношения врачей, прежде всего терапевтов, к этим препаратам. В то же время его уникальные свойства и большой опыт клинического использования требуют переоценки места спирамицина среди других макролидов в практике работы врача–терапевта.

Поскольку общие сведения о макролидах, фармакологические свойства и основные показания к применению спирамицина были подробно представлены ранее, в т. ч. и на страницах журнала “Фарматека” [1, 2], данная статья посвящена клиническим рекомендациям и опыту применения этого антимикробного препарата (АМП) в терапевтической практике прежде всего в Российской Федерации.

Основной причиной обращений пациентов за медицинской помощью являются острые инфекции дыхательных путей (ИДП) – от банальной простуды (ОРЗ, ОРВИ) до внебольничной пневмонии (ВП). АМП назначаются не менее чем в 38 % случаев обращений пациентов по поводу ИДП. При этом до 55 % назначений являются неоправданными, приводящими к необоснованным материальным затратам, повышению риска развития у пациентов нежелательных лекарственных реакций (НЛР), угрозе появления и распространения антибиотикорезистентных возбудителей [3, 4]. Но даже при внедрении интенсивных образовательных программ частоту необоснованного применения антибиотиков удается снизить лишь наполовину. С учетом этого для лечения ИДП в амбулаторной практике рекомендуется применять препараты, активные в отношении основных бактериальных возбудителей, с наименьшим потенциалом для селекции антибиотикорезистентных микроорганизмов, наиболее безопасные и доступные по цене [5]. Несомненно, такими качествами обладают некоторые макролиды, в частности спирамицин.

Основные бактериальные ИДП, их возбудители и резистентность к АМП

К наиболее частым бактериальным ИДП, требующим назначения АМП, относятся инфекции верхних (ВДП), прежде всего тонзиллофарингит, и нижних дыхательных путей (НДП) – ВП и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Традиционно считалось, что большинство случаев т. н. ОРЗ, острого бронхита и ларинготрахеита вызваны вирусами и не требуют назначения антибиотиков. Однако в последнее время накапливаются сведения о роли бактерий (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в этиологии таких инфекций, особенно у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии [6, 7]. Хотя подобные инфекции не являются жизнеугрожающими, они, тем не менее, вызывают значительный дискомфорт у пациентов и приводят к существенным экономическим потерям, связанным с выплатами по больничным листам. Несомненно, препаратами выбора при лечении инфекций, предположительно вызванных B. pertussis, хламидиями и микоплазмами, являются макролиды.

Инфекции НДП, прежде всего ВП, имеют более серьезный прогноз и ежегодно приводя к смерти более 4 млн человек в мире [8]. Поэтому значительное внимание уделяется проблеме рациональной антибактериальной терапии ВП, в частности принципам выбора оптимального АМП из трех основных используемых в лечении групп: бета–лактамов, макролидов и респираторных фторхинолонов (РФХ).

Спектр бактериальных возбудителей ИДП имеет отличия при тонзиллофарингите, а при остальных нозологиях четко ограничен группой т. н. респираторных патогенов. Последние подразделяются на “типичные” – Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, в отношении которых активны бета–лактамные антибиотики, и “атипичные” – M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp., устойчивые к бета–лактамам, но чувствительные к макролидам, тетрациклинам и РФХ (табл. 1).

В настоящее время нет ни одной страны в мире, где бы не отмечались случаи резистентности “типичных” возбудителей ИДП к АМП [13]. При этом профиль чувствительности “атипичных” возбудителей остался неизменным. Распространенность резистентности ключевых возбудителей ИДП отражена в табл. 2. Из представленных данных явствует, что именно пенициллины и макролиды должны составлять основу лечения бактериальных ИДП в терапевтической практике в Российской Федерации. Однако при этом возникает закономерный вопрос: не приведет ли широкое использование указанных АМП к росту резистентности к ним у клинических штаммов?

Действительно, целый ряд исследований убедительно показал, что уровень резистентности пневмококков к пенициллину зависит от потребления бета–лактамов [20, 21], а уровень резистентности к макролидам у пневмококков и пиогенных стрептококков – от потребления макролидов [20] и т. д.

Несомненный практический интерес представляют работы, свидетельствующие о неравноценном потенциале различных препаратов среди бета–лактамов и макролидов в отношении селекции резистентных штаммов. Так, оказалось, что наибольшую индукцию селекции пенициллинорезистентных пневмококков вызывают пероральные пенициллины, аминопенициллины и цефалоспорины, а резистентных к макролидам – кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин [21]. В то же время эритромицин, олеандомицин и спирамицин не приводили к селекции резистентных штаммов S. pneumoniae, и с этих позиций их применение в широкой амбулаторной практике более оправданно, причем несомненные преимущества по фармакокинетике и переносимости среди трех данных макролидов имеет спирамицин.

Краткая фармакологическая характеристика спирамицина

Спирамицин – природный 16–членный макролид, применяется в клинической практике с 1954 г. Спектр его антимикробной активности включает грамположительные микроорганизмы, такие как S. pyogenes ( бета–гемолитический стрептококк серогруппы А – БГСА), S. pneumoniae, Streptococcus viridans, Corynebacterium diphtheriae, метициллиночувствительные штаммы Staphylococcus aureus. Спирамицин активен в отношении некоторых грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Campylobacter spp., Helicobacter pylori. Около 50 % штаммов H. influenzae чувствительны к спирамицину in vitro. Помимо этого спирамицин действует на ряд других клинически значимых возбудителей, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Toxoplasma gondii, Legionella pneumophila [22].

Данные об относительной активности спирамицина in vitro (значения МПК) в сравнении с другими макролидами малопригодны для прогнозирования его активности in vivo и эффективности в клинической практике. Этот феномен несоответствия умеренной активности спирамицина in vitro и его высокой клинической эффективности был впервые охарактеризован в обзоре Smith C.R. как парадокс спирамицина [23] и широко цитируется в зарубежных и отечественных публикациях [1, 2].

Парадокс спирамицина связан с рядом уникальных особенностей этого АМП. Прежде всего спирамицин, в отличие от 14–членных макролидов, способен связываться не с одним, а сразу с тремя доменами (I–III) 50S субъединицы рибосомы, что обеспечивает более стойкое связывание и длительный антибактериальный эффект.

Спирамицин сохраняет активность против ряда штаммов грамположительных кокков с приобретенной резистентностью к 14– и 15–членным макролидам. Это свойство касается т. н. М–фенотипа резистентности, связанного с активным выведением препарата из микробной клетки (эффлюксом), чаще всего встречающегося у штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes. Эффлюксу подвергаются только 14– и 15–членные макролиды. Согласно данным, представленным в табл. 2, спирамицин на территории России активен в отношении 75 % штаммов S. pyogenes и S. pneumoniae, резистентных к 14– и 15–членным макролидам.

По своим фармакокинетическим характеристикам спирамицин занимает “золотую середину” среди макролидов. Его биодоступность составляет 30–40 %, не зависит от пищи. Для препарата характерна минимальная степень связывания с белками плазмы, поэтому > 80 % его находится в сыворотке крови в активном состоянии [24].

Период полувыведения составляет 4,5–6,5 часа, что наряду с продолжительным постантибиотическим эффектом в отношении стафилококков и пневмококков (4–9 часов) позволяет применять препарат 2–3 раза в сутки.

Спирамицин хорошо проникает в ткани ВДП и НДП [25, 26]. Его концентрации в миндалинах составляют 15–49 мг/кг, в тканях легких – до 45 мг/кг, существенно превосходя значения МПК спирамицина in vitro в отношении возбудителей ИДП.

Спирамицин подвергается значительно меньшему метаболизму в печени, чем другие макролиды. При этом вероятность поражения данного органа крайне мала, т. к. препарат метаболизируется без образования гепатотоксичных нитрозоалкановых форм [27]. Спирамицин выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15 % препарата. Коррекции дозы спирамицина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р450 печени, поэтому отсутствует риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14–членных макролидов. Для спирамицина описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и комбинацией леводопа/карбидопа [22].

Профиль безопасности спирамицина значительно лучше, чем эритромицина и ряда других 14–членных макролидов. Спирамицин официально разрешен для применения при беременности.

Клиническое применение спирамицина

Тонзиллофарингит

Препаратами выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита считаются пенициллины, а альтернативными – макролиды. До настоящего времени ни в одном клиническом исследовании (КИ) не удалось показать статистически значимых различий по эффективности между макролидами и пенициллином, а также между различными макролидами, хотя преимуществами по активности в отношении БГСА обладают 16–членные препараты (в частности, спирамицин). В то же время при равной клинической и микробиологической эффективности спирамицин показал аналогичную или улучшенную переносимость по сравнению с феноксиметилпенициллином, обеспечивая более высокую комплаентность [28, 29].

Внебольничная пневмония

С учетом основных “типичных” и “атипичных” возбудителей ВП, а также на основании результатов многочисленных КИ в качестве базовых препаратов рекомендуются бета–лактамы, макролиды и РФХ. Пока не удалось доказать преимуществ какого–либо из этих трех классов АМП, за исключением легионеллезной ВП, при которой бета–лактамы достоверно уступают по эффективности макролидам и РФХ [30, 31].

При ВП макролиды могут применяться в виде монотерапии (при легкой форме у пациентов без факторов риска) или в комбинации с бета–лактамами (при более тяжелых формах, требующих госпитализации) [12].

Согласно российским рекомендациям, спирамицин в пероральной и внутривенной лекарственных формах включен в перечень макролидов для лечения ВП. Причиной этому наряду с высокой активностью препарата против ключевых возбудителей ВП благоприятными фармакокинетическими параметрами и хорошим профилем безопасности послужили результаты клинического опыта применения в различных российских центрах. Результаты проведенных КИ были суммированы и представлены на VI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1997) [32] и в обзоре Яковлева С.В. [33]. На основании обобщенных данных по 367 пациентам клиническая эффективность спирамицина при лечении ВП составила 90–100 %, микробиологическая – 82–93, частота НЛР – 10.

Инфекционное обострение ХОБЛ

Основным исследованием, результаты которого определили современную тактику ведения пациентов с обострениями ХОБЛ, послужили работа Anthonisen N.R. и соавт. [34], а также данные мета–анализа, показавшего небольшое, но статистически достоверное превосходство антибактериальной терапии перед плацебо [35].

Выбор АМП для лечения обострений ХОБЛ определяется их активностью в отношении основных патогенов, прежде всего H. influenzae. Поэтому при неосложненном обострении ХОБЛ рекомендуется назначение амоксициллина, а из макролидов – только кларитромицина и азитромицина (наиболее активных против гемофильной палочки). При осложненных обострениях макролиды не показаны.

Однако в двух рандомизированных КИ, включавших около 200 пациентов с ВП и обострениями хронического бронхита, наблюдалась сравнимая эффективность спирамицина и кларитромицина [36, 37]. Таким образом, можно предположить, что клиническая эффективность спирамицина у пациентов с инфекционными обострениями ХОБЛ может оказаться выше, чем предполагается, на основании данных, полученных in vitro (парадокс спирамицина). Соответственно, необходимы дальнейшие исследования для определения места спирамицина в лечении инфекционных обострений ХОБЛ.

Эрадикация Helicobacter pylori

Достаточно частым поводом для назначения АМП в практике работы врача–терапевта является проведение эрадикационной терапии в отношении H. pylori у пациентов с язвенной болезнью. Согласно рекомендациям международных руководств (в частности, Маастрихтского консенсуса), препаратами первого ряда для эрадикации H. pylori считаются амоксициллин, кларитромицин и метронидазол, второго ряда – тетрациклин, соли висмута и фуразолидон. Однако до 30 % H. pylori могут оказаться резистентными к метронидазолу, кроме того, некоторые пациенты не соблюдают рекомендованные режимы применения метронидазола и кларитромицина в связи с относительно высокой частотой диспепсических явлений, а назначение амоксициллина невозможно у больных с аллергией на пенициллин.

В связи с этим большой научно–практический интерес представляют результаты исследований, в которых спирамицин по эффективности (заживление язвы в 89–91 %, доказанная эрадикация H. pylori в 91–95 % случаев) не уступал амоксициллину и окситетрациклину [38–40]. Таким образом, применение спирамицина в схемах эрадикации может оказаться перспективным направлением его использования в терапевтической практике и требует проведения дальнейших исследований в этой области.

Другие показания для применения спирамицина в практике “семейного врача”

C учетом возможной реорганизации практики оказания амбулаторно–поликлинической помощи в Российской Федерации врачам первичного звена необходимо помнить о других потенциальных сферах применения спирамицина. В частности, он может использоваться для лечения ИДП у детей, инфекций кожи и мягких тканей, тяжелой угревой сыпи, коклюша, для санации носителей менингококка, профилактики ревматизма при аллергии на пенициллин, для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин и т. д. [41].

Заключение

Профиль микробиологической активности спирамицина, его фармакологические параметры, уникальные особенности действия in vivo, данные о клинической эффективности и безопасности, подтвержденные более чем полувековым опытом применения, позволяют ему занимать достойное место среди других макролидов в практике работы врача–терапевта. Спирамицин (Ровамицин) зарегистрирован и применяется в РФ с 1994 г., а в настоящее время включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и перечень лекарственных средств для оказания дополнительной бесплатной медицинской помощи.