Введение

Вопросы совершенствования диагностики и терапии эпилепсии у взрослых практически постоянно освещаются в литературе [1, 3, 5, 8]. Накоплен большой опыт в диагностике различных форм заболевания, чему способствует внедрение в практическое здравоохранение видео–ЭЭГ мониторинга и современных средств нейровизуализации, повышение квалификации неврологов. Эффективность и адекватность терапии обусловлены наличием высокоэффективных антиэпилептических препаратов (АЭП), арсенал которых постоянно расширяется. Большие успехи достигнуты и в организации эпилептологической службы: созданы эпилептологические кабинеты, оснащенные современной аппаратурой и возглавляемые высококвалифицированными специалистами. Вместе с тем регулярное наблюдение больного эпилептологом не всегда возможно в силу ряда причин, да и первоначально пациент обычно обращается в поликлинику, где врач впервые назначает лечение, эффективность которого зависит от правильности выбора АЭП, режима титрования дозы и адекватности суточной дозировки. Однако, если предпринятое лечение неверно, это может привести к обострению заболевания, провокации новых видов эпилептических припадков, развитию побочных явлений либо к фармакорезистентности.

Что следует считать эпилепсией? Алгоритм ее диагностики представлен на рис. 1. Согласно современным воззрениям, эпилепсия – это заболевание, характеризующееся повторными неспровоцированными припадками, в основе которых лежит гиперсинхронный электрический разряд нейронов коры головного мозга. Дифференциацию пароксизмальных двигательных, чувствительных и других расстройств необходимо проводить в соответствии с исходными пароксизмальными феноменами (рис. 2, 3). При этом к генерализованным относятся эпилепсии, при которых в припадок вовлекаются оба полушария головного мозга. Фокальным (парциальным) эпилепсиям присуще начало приступа, исходящее из определенной зоны коры головного мозга, что должно быть подтверждено клиникой, данными ЭЭГ и нейрорадиологическими исследованиями. В тех случаях, когда с помощью всех доступных методов эпилепсию не удается отнести к генерализованной или фокальной, следует ставить диагноз недифференцированной эпилепсии. Согласно полученным нами данным, у взрослых значительно преобладает фокальная эпилепсия – 83 %, на долю идиопатической генерализованной формы приходится 5,4 %, недифференцированной – 11,6 %. Только при эпилепсии и эпилептических энцефалопатиях (которые встречаются в основном у детей) показана активная противоэпилетическая терапия. Однако, если высока вероятность повторного неспровоцированного генерализованного судорожного припадка (ГСП), развивающегося без ауры (или когда больной не успевает обезопасить себя) на фоне грубых структурных изменений ЦНС с высокой вероятностью получения травмы, мы считаем возможным назначение АЭП в некоторых случаях (рис. 4). Эпилептические энцефалопатии включают ряд нозологий, при которых эпилептиформные проявления сами по себе способствуют прогрессивному нарушению функций головного мозга в виде неврологической или психиатрической дисфункции; при этом эпилептические припадки могут и не регистрироваться.

Рациональная терапия предполагает обсуждение вопросов стратегии и тактики лечения, инициации терапии, назначения препаратов 1–й и 2–й групп выбора при данной форме эпилепсии, комбинаций АЭП, терапии резистентных форм эпилепсии, срыва медикаментозной ремиссии, отмены терапии, назначения лечения в различных возрастных группах и при различных физиологических состояниях организма с учетом сопутствующей патологии. Данные об эффективности конкретного АЭП при различных формах эпилепсии и типах эпилептических припадков базируются на результатах двойных слепых плацебо–контролируемых исследований. Однако для суждения о сравнительной эффективности многих современных АЭП необходимо проведение мета–анализа или экспертной оценки [10].

Основные принципы фармакотерапии эпилепсии

Стратегия лечения эпилепсии предполагает достижение медикаментозной (а впоследствии и полной) ремиссии при максимально высоком качестве жизни. И если принципы индивидуальности, комплексности, преемственности и длительности терапии сформулированы на протяжении многих десятилетий, то приоритет качества жизни больного стал учитываться главным образом в последнее время [5]. Обязательность лечения эпилепсии после постановки диагноза не означает автоматически, что необходимо как можно раньше начинать фармакотерапию, т. к. существует достаточно большое число доброкачественных эпилептических синдромов и ряд состояний, при которых терапию можно не проводить вообще либо начинать ее только при отрицательной динамике.

Общие принципы терапии включают выбор адекватного АЭП, соответствующего форме эпилепсии, синдрому и типам припадков.

При отсутствии возможности точной постановки диагноза или при первичном назначении следует использовать препарат с наиболее широким спектром действия и минимально выраженным феноменом парадоксального учащения припадков (аггравация). В этом отношении преимуществом перед другими АЭП обладают препараты ВК.

Необходим подбор индивидуальной эффективной дозы препарата, при которой достигается ремиссия либо существенно снижается частота припадков. Использование этой дозы предполагает отсутствие побочных явлений и осложнений, связанных с приемом АЭП. Регулярность приема зависит от фармакокинетики препарата. Скорость наращивания дозы также индивидуальна. Этот фактор должен приниматься во внимание при назначении некоторых препаратов последней генерации (ЛТД, ТПМ), оценить эффект которых порой можно только через несколько недель, что не всегда представляется приемлемым с точки зрения терапевтической целесообразности, особенно в случаях с частыми припадками. Длительность фармакотерапии составляет в среднем 2–5 лет и зависит от многих факторов, но 30–40 % больных вынуждены получать лечение пожизненно. Важна преемственность терапии – нередко приходится наблюдать случаи, когда после подбора адекватного лечения в стационаре либо после консультации квалифицированного эпилептолога больной обращается в “свою” поликлинику, где необоснованно (чаще всего по экономическим причинам) терапия меняется, результатом чего могут стать срыв медикаментозной ремиссии, утяжеление течения заболевания и появление фармакорезистентности. Истинная фармакорезистентность на конечном этапе предполагает хирургическое лечение. Это направление в России находится пока в стадии становления.

При принятии решения о начале терапии всегда необходимо учитывать потенциальную опасность длительного приема АЭП и связанных с этим побочных явлений. Если у больного регистрируются очень редкие эпилептические припадки во сне или частота припадков составляет один в 2–3 года, назначение фармакотерапии нецелесообразно, т. к. за период лечения (в среднем 3 года) у пациента, скорее всего, и так не было бы припадков. Начало терапии предполагает устранение провоцирующих факторов (депривацию сна, прием алкоголя, специфического стимула при рефлекторных эпилепсиях).

При ряде состояний применение АЭП нецелесообразно. Диагноз эпилепсии не ставится в случае:

• рефлекторных (стимулзависимых) припадков;
• алкогольобусловленных припадков (при употреблении алкоголя или его отмене);
• лекарственно–индуцируемых припадков;
• припадков в остром периоде черепно–мозговой травмы (ЧМТ);
• единичного припадка или серии припадков на протяжении суток, которые приравниваются к единичному припадку;
• редко повторяющихся припадков (олигоэпилепсии).

Все вопросы терапии мы обычно обсуждаем с больным, и если при доброкачественном эпилептическом синдроме он настаивает на назначении АЭП, врач не в праве ему отказать. Достаточно эффективной зарекомендовала себя диагностическая схема с выделением трех степеней риска развития заболевания [4]. Наличие третьей степени риска предполагает проведение фармакотерапии.

Точная диагностика формы эпилепсии (эпилептического синдрома) и установление типа припадка являются основой для проведения эффективного лечения. В табл. 1 представлены препараты 1–й и 2–й групп выбора в соответствии с типом эпилептического припадка и формой эпилепсии. Крайне важен обязательный учет последней графы – “Противопоказанные АЭП”. Дозы препаратов и кратность приема должны соответствовать рекомендуемым (табл. 2). Достаточно распространенной причиной “псевдорезистентности” является назначение низких доз АЭП. Лечение эпилепсии обычно начинают с малых доз – с их постепенным повышением до полного прекращения эпилептических припадков. Скорость увеличения (титрования) дозы зависит от препарата, причем в настоящее время выделяют две группы АЭП: 1) требующие быстрого достижения средней терапевтической дозы, 2) препараты с медленным титрованием (табл. 3).

На начальных этапах проводится монотерапия: суточная доза АЭП постепенно повышается до достижения медикаментозной ремиссии либо до появления дозозависимых побочных эффектов. Эффективность монотерапии при впервые выявленной эпилепсии составляет 50–70 %. При отсутствии достаточного эффекта монотерапии и наличии признаков передозировки препарата он заменяется другим. Возможно несколько вариантов постепенной замены АЭП. Часто врачи снижают дозу первоначального препарата и наращивают – последующего. В своей работе мы преимущественно придерживаемся тактики назначения второго АЭП до достижения общепринятой дозы с последующей постепенной отменой исходно назначенного. Данный подход позволяет более правильно интерпретировать клинический эффект, т. к. при первом варианте продолжение припадков возможно в результате уменьшения дозы первого АЭП либо недостатка дозы второго. Кроме того, не следует забывать о возможном непрогнозируемом, парадоксальном учащении припадков при введении нового АЭП. Вместе с тем на практике почти в 35 % случаев приходится применять комбинированную терапию (обычно двумя препаратами). При этом учитываются фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия АЭП, однако нередко самая действенная схема подбирается эмпирически [9]. Одним из наиболее эффективных следует признать сочетание ВП с ЛТД, а также введение в схему лечения ЛТЦ.

Причинами декомпенсации медикаментозной ремиссии обычно является нарушение режима дозирования АЭП больным или самостоятельное прекращение лечения. В этом случае требуются более высокие дозировки АЭП или переход на новый препарат.

Применение лекарственного мониторинга (определение концентрации АЭП в сыворотке крови) показано: при значительной межиндивидуальной вариабельности фармакокинетических (ФК) параметров; нелинейной кинетике (фенитоин); узком терапевтическом диапазоне (опасность развития побочных и токсических эффектов); у специфического контингента пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возраста, грудные дети и т. д.), у которых ФК параметры, а значит, и границы безопасного терапевтического диапазона значительно отличаются от средних значений; при нарушениях функции почек, печени или желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), влияющих на ФК параметры; при политерапии (с учетом взаимного влияния нескольких препаратов); при сомнении в регулярности приема АЭП пациентом. Однако лекарственный мониторинг имеет вспомогательное значение и приоритет клиники остается ведущим!

Отмена препарата проводится, как правило, через 2–5 лет после достижения медикаментозной ремиссии и должна быть постепенной с учетом формы эпилепсии и ее прогноза.

Основные АЭП

Несмотря на описание целого ряда мишеней, на которые воздействуют АЭП, механизмы их противоэпилептического влияния полностью не изучены. Основные эффекты АЭП связаны с действием на ионные каналы и нейротрансмиттерные системы (рецепторы и метаболизм). У некоторых АЭП последней генерации доказано существование нескольких синергично реализуемых механизмов.

В практике невролога базисными препаратами сейчас являются ВК и КБЗ, однако отмечается устойчивый рост применения ЛТД, ТПМ и ЛТЦ наряду с достаточно широким использованием ФТ, ЭСМ и барбитуратов.

Вальпроевая кислота

ВК (Депакин, Конвулекс и др.) является базисным препаратом в терапии генерализованных эпилепсий, эффективным при всех формах эпилептических припадков. Абсолютно показан при регистрации на ЭЭГ генерализованных билатерально–синхронных пароксизмов пик–волна; билатерально–синхронных пароксизмов в центральных отведениях. Является препаратом выбора при эпилептических энцефалопатиях. В отличие от других АЭП, не вызывает парадоксального учащения (аггравации) эпилептических пароксизмов.

Противопоказания. Нарушение функции печени и поджелудочной железы, острый и хронический гепатит, тромбоцитопения, геморрагический диатез, порфирия, индивидуальная непереносимость.

Взаимодействие с другими АЭП. Ингибируя цитохром Р450, ВК повышает концентрации других АЭП в крови (табл. 4).

Примечание. Доза титруется быстро – на протяжении 5–7 дней, а при хорошей переносимости – еще быстрее. Средняя суточная доза может достигать 3 г и выше. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови составляет 40–120 мг/л. В настоящее время широко используются формы с контролируемым высвобождением активного вещества, например Депакин хроно, назначаемые 2 раза в сутки.

Карбамазепин

КБЗ (Тегретол, Финлепсин и др.) является базисным препаратом в терапии парциальных эпилепсий. Он также эффективен при изолированных генерализованных тонико–клонических припадках. Обладая анальгезирующим, антидепрессивным и тимолептическим действием, широко применяется в неврологии при различных состояниях. Противоэпилептический эффект проявляет также основной метаболит – 10,11–КБЗ–эпоксид.

Противопоказания. Абсансы и миоклонические припадки, гиперчувствительность, нарушения проводимости в сердце, глаукома, простатит, заболевания крови; недопустимо сочетание с ингибиторами МАО и препаратами лития.

Взаимодействие с другими АЭП. Индуцируя цитохром Р450, снижает концентрации других АЭП в крови (табл. 4).

Примечание. Назначается взрослым, начиная с 0,2 г/сут в 2 приема, с постепенным повышением суточной дозы на 0,2 г в неделю до достижения эффекта при отсутствии побочных проявлений. Средние терапевтические дозы составляют 0,6–1,2 г/сут в три приема, однако индивидуальная доза зависит от переносимости. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови – 4–12 мг/л. В настоящее время широко используются формы с контролируемым высвобождением активного вещества (Тегретол ЦР, Финлепсин ретард), назначаемые 2 раза в сутки.

Другие АЭП

Неврологи обычно хорошо знакомы с использованием при эпилепсии барбитуратов (ФБ, барбитал натрий – БН, гексамидин), бензодиазепинов (БЗД), ФТ и ЭСМ, поэтому особенности их применения отражены во многих практических руководствах (табл. 2). Приходится сожалеть о том, что в России отсутствуют формы БЗД для ректального введения, т. к. они являются быстродействующими и высокоэффективными, особенно при экстренных состояниях.

Применение АЭП последней генерации (ЛТД, ТПМ, ЛТЦ, ОКБЗ, ГБП, ТГБ, ВГБ) существенно расширяет возможности медикаментозной терапии эпилепсии – в части ее труднокурабельных форм. Клиническое применение этих АЭП в большинстве своем не требует определения концентрации препарата в крови вследствие относительно линейной ФК. Однако при использовании этих препаратов необходимо принимать во внимание, что при определенных условиях (совместное применение с другими лекарствами, при сопутствующей соматической патологии, в различных физиологических периодах жизни – беременность и др.) их метаболизм может существенно меняться, что требует коррекции дозы и проведения мониторинга концентрации в сыворотке крови. Эти препараты обладают значительно (иногда на порядок) более высокой стоимостью, что является вполне оправданным для терапии резистентных форм.

При совместном назначении АЭП следует руководствоваться данными об их взаимодействиях (табл. 4). Большинство новых АЭП лицензировано в составе комплексной терапии эпилепсии, сведения о возможности монотерапии накапливаются. Применение некоторых новых АЭП (ЛТД, ТГБ, ТПМ) требует более медленного титрования.

Нежелательные эффекты АЭП

Побочные эффекты базовых АЭП хорошо изучены и эпилептолог весьма осведомлен о них. В отношении АЭП последней генерации, врач хорошо знает об их эффективности и недостаточно о побочных проявлениях, поэтому должен анализировать любое изменение в состоянии пациента.

Как правило, спектр побочных эффектов АЭП включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), системные и соматические проявления (кожные сыпи, тошнота, рвота, изменение показателей лейкоцитов и ферментных систем печени) и др. (табл. 5), причем часть из них дозозависима. Возможны также специфические нежелательные реакции, присущие только определенному АЭП (например, ограничение полей зрения при применении ВГБ или закрытоугольная глаукома при применении ТПМ).

Очень важной является проблема провокации припадков и усугубления эпилепсии самими АЭП, которую следует рассматривать в качестве одной из причин труднокурабельности заболевания. Преимущественным механизмом, реализующим аггравацию припадков при генерализованных эпилепсиях, является идиосинкразический, связанный с блокадой ионных каналов и увеличением уровня ГАМК в головном мозге. Наиболее доказанными считаются аггравация абсансов КБЗ и генерализованных симптоматических эпилепсий ВГБ. Также описано учащение абсансов и тонико–клонических припадков при применении ФТ, а использование его при прогрессирующих миоклонических эпилепсиях, особенно при болезни Унферрихта–Лундборга, может приводить к утяжелению припадков и развитию атаксии. Барбитураты могут провоцировать и усиливать абсансы. Опубликованы случаи отрицательной динамики при использовании БЗД в отношении тонических и миоклонических припадков. ЭСМ также может усиливать миоклонические и тонико–клонические припадки. Отмечены случаи провокации абсансов и миоклонических припадков ГБП.

Феномен парадоксального учащения эпилептических припадков при введении в схему лечения дополнительного АЭП при фокальной эпилепсии меньше всего выражен при применении карбамазепина, вальпроевой кислоты и БДЗ. Аггравация при фокальных эпилепсиях предполагает несколько иные механизмы:

усиление припадков терапевтическими дозами АЭП,

• парадоксальную реакцию на АЭП;
• интоксикацию АЭП;
• энцефалопатию вследствие приема АЭП;
• несоответствие назначенного АЭП типу эпилептических припадков и форме эпилепсии/эпилептического синдрома.

Последний механизм характерен как для парциальной, так и генерализованной эпилепсии. На практике всегда имеется потенциальная вероятность аггравации эпилепсии, при ее возникновении следует пересмотреть диагноз и обязательно скорректировать проводимую терапию в отношении как назначаемого АЭП, так и его дозы. Анализ частоты обострений эпилептических припадков в зависимости от фармакодинамики АЭП свидетельствует, что вероятность ятрогенных обострений выше при одном (узком) механизме действия АЭП; в случае присутствия нескольких механизмов она существенно снижается.

Фармакорезистентность при эпилепсии

Несмотря на безусловные успехи терапии эпилепсии, в настоящее время остается много (по некоторым данным, до 40 %) больных, у которых не удается достичь медикаментозной ремиссии. Фармакорезистентность определяется как неэффективность терапии при применении не менее двух схем различных комбинаций АЭП в предельных суточных дозах, не вызывающих выраженных побочных эффектов и существенного снижения качества жизни [6]. Не обсуждая вопросов патогенеза фармакорезистентности, напомним, что наряду с биологическими факторами (генетически обусловленные каналопатии, рецепторные и трансмиттерные особенности) следует помнить о ятрогенной фармакорезистентности, основой которой является назначение АЭП не по показаниям. Единых схем терапии при фармакорезистентной эпилепсии не существует [2]. На практике в качестве дополнительного АЭП обычно используется ВК исходя из широкого спектра ее действия и минимального риска парадоксального учащения припадков. Необходимо проверить эффективность максимально переносимых доз с использованием преимущественно ретардных форм. Хорошо зарекомендовал себя также ЛТЦ. Являясь “неметаболизирующимся” и обладая минимальными побочными эффектами, препарат позволил добиться медикаментозной ремиссии у 25 % больных парциальной эпилепсией с истинной фармакорезистентностью [6]. Алгоритм при фармакорезистентности отражен в соответствующей схеме (рис. 5). Одним из методов лечения фармакорезистентной эпилепсии является возврат к ранее эффективной схеме, что объясняется восстановлением чувствительности специфических рецепторов к АЭП.

Лечение эпилепсии у женщин

Противоэпилептическая терапия у женщин безусловно имеет свои особенности, т. к. в данном случае учет только соответствия назначаемого препарата форме эпилепсии и виду эпилептических припадков недостаточен. Необходим еще и учет взаимодействий нескольких совместно назначаемых АЭП (между собой) с гормональными контрацептивами, а также влияния препаратов на менструальный цикл и показатели фертильности. Вопросы ведения беременности у больных эпилепсией включают специфику лекарственного протокола, прогноз рождения здорового ребенка, вероятность развития у него эпилепсии, профилактику возможных осложнений со стороны матери и ребенка [7] (рис. 6).

Основное требование к медикаментозной терапии при подготовке больной к беременности заключается в достижении медикаментозной ремиссии, либо по крайней мере в исключении генерализованных судорожных припадков. В отношении применения любого лекарственного средства, особенно во время первого триместра беременности (в частности, АЭП), существует формула, согласно которой “препарат может применяться, если предполагаемый положительный эффект от его использования превосходит возможное неблагоприятное влияние”. В последнее время активно изучается проблема терапии эпилепсии в менопаузе.

Лечение эпилепсии у пожилых

В настоящее время считается установленным факт высокой заболеваемости и распространенности эпилепсии у лиц старше 60 и особенно старше 70 лет. У них преобладает фокальная симптоматическая эпилепсия с парциальными и вторично генерализованными припадками. Фармакотерапия эпилепсии у лиц пожилого возраста должна учитывать определенные особенности данного контингента. Это прежде всего наличие широкого спектра соматической, неврологической и нередко психиатрической патологии, по поводу чего пациентам приходится принимать одновременно несколько лекарств. Скорость обменных процессов у пожилых больных понижается, поэтому суточная доза АЭП должна быть уменьшена на 1/3–½ в зависимости от возраста. Исходная полипрагмазия часто затрудняет прогнозирование эффекта, поэтому актуальным является исследование концентрации АЭП в сыворотке крови. Положительным считается то обстоятельство, что эпилепсия у пожилых пациентов достаточно хорошо поддается терапии. Ряд экспертов на VII конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Хельсинки, 2003), на заседании, посвященном данной проблеме, рекомендовал считать препаратом выбора у данного контингента больных ВК.