В последние 10 лет углубленное изучение молекулярных механизмов воспаления и бурное развитие высоких технологий в генной инженерии, молекулярной биологии и иммунологии привели к созданию нового стратегического направления в лечении иммуновоспалительных заболеваний, к которым, в частности, относятся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Цель и необходимость создания новой стратегии обусловлены недостаточной эффективностью существующей базисной терапии ВЗК и направлены на улучшение результатов консервативного лечения этих заболеваний, преодоление стероидорезистентности, которая развивается у 30–45 % больных ВЗК [1]. Это направление основано на использовании в качестве лекарственных препаратов натуральных или химерных биологически активных молекул, блокирующих различные этапы воспалительной реакции в ткани. Подобные препараты получили в англоязычной литературе название “biologics” [45]. Основная задача биологической стратегии – подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления.

Механизмы воспаления при ВЗК

В воспалительном каскаде при ВЗК участвует большое количество механизмов, однако в задачу данной статьи входит рассмотрение только тех из них, которые могут быть потенциальными мишенями для различных биологических методов воздействия. Это касается как центрального звена воспаления – презентации антигенов и Т–клеточной активации в слизистой оболочке кишечника, так и периферических реакций, включающих синтез провоспалительных цитокинов и других сигнальных молекул, миграцию клеточных элементов в зону воспаления и сосудистые изменения (рис. 1). Селективная активация субпопуляций Т–лимфоцитов CD4+ (Т–хелперов 1 и 2 типов – Тх1 и Тх2) считается основным звеном нарушений клеточно–опосредованного иммунитета при ВЗК. Первые опосредуют воспалительные и цитотоксические реакции, вторые обеспечивают антителообразование и торможение функций Тх1. Характер иммунного ответа при том или ином заболевании зависит, как полагают, от преимущественной активации Тх1 или Тх2 [3, 31]. Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) различаются по механизмам клеточной иммунной реакции: при БК иммунный ответ опосредован Тх1, а ЯК характеризуется преимущественно Тх2–иммунным ответом [1].

Несмотря на эти различия, конечный этап воспалительной реакции, заключающийся в выработке медиаторов воспаления (цитокинов) макрофагами и приводящий к деструкции ткани, одинаков для ЯК и БК. В здоровой слизистой оболочке кишечника синтезируются как провоспалительные, так и противовоспалительные (цитозащитные) цитокины, и в нормальных условиях их содержание сбалансированно, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное бактериальное раздражение [1, 28,50]. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интерлейкины (ИЛ): ИЛ–1, ИЛ–2, ИЛ–6, ИЛ–8, ИЛ–12, ИЛ–18; фактор некроза опухоли альфа (ФНО–альфа ), интерферон гамма (ИФ–гамма ). К противовоспалительным и регуляторным цитокинам относятся ИЛ–4, ИЛ–10, ИЛ–11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ–1 (ИЛ–1), растворимые рецепторы ФНО–альфа  I и II типов, трансформирующий фактор роста–бета  ТФР–бета  [25, 28]. В условиях воспаления, в т. ч. при ВЗК, в слизистой оболочке возникает дисбаланс цитокинов с преобладанием провоспалительных медиаторов (рис. 2).

Одним из наиболее активных цитокинов с воспалительным действием считают ФНО–альфа , которому отводят ключевую роль в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и ВЗК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и в форме растворимого тримера. Именно последняя форма отвечает за все биологические эффекты ФНО–альфа  [1, 54, 55]. ФНО–альфа  синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Тх1–лимфоцитами, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги безусловно являются основными его продуцентами.

В нормальных физиологических условиях ФНО–альфа  функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями или вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. В условиях воспаления ФНО–альфа  ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием при ВЗК, включают активацию клеток воспалительного инфильтрата в стенке кишки (рис. 1) и в крови (нейтрофилов, Т– и В–лимфоцитов, в т. ч. Тх1 и макрофагов), а также индукцию синтеза соответствующих провоспалительных медиаторов лимфоцитарного (ИЛ–2, ИФ–гамма ) и макрофагального происхождения (ИЛ–1, ИЛ–6, ИЛ–8 и др.), образование свободных кислородных радикалов, увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия, повышение сосудистой проницаемости и усиление лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления. Кроме того, ФНО–альфа  стимулирует синтез острофазных воспалительных белков (С–реактивного белка, серомукоида, альфа1–антитрипсина) в печени и развитие симптомов эндотоксемии (лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса) [3, 50, 54].

ФНО–альфа  принимает непосредственное участие в образовании эпителиоидных гранулем в стенке кишки при БК. Гранулемы состоят из гигантских многоядерных эпителиоидных клеток, которые формируются из макрофагов и Т–лимфоцитов (CD4+) при обязательном участии цитокинов ФНО–альфа , ИФ–гамма  и ИЛ–1бета (рис. 1, 3). Присутствие ФНО–альфа  – обязательное условие образования гранулемы. Цитокин продуцируется CD4+ лимфоцитами и моноцитами. Увеличение продукции ФНО–альфа  установлено в разных моделях гранулематозного воспаления, в т. ч. при туберкулезе и БК. Этот цитокин стимулирует синтез эндотелиальными клетками мощного хемокина МСР–1 (monocyte chemoattractant protein–1), обладающего хемотаксической активностью и способствующего миграции моноцитов к месту гранулематозного воспаления [54, 55].

Одним из самых мощных индукторов ФНО–альфа  считают бактериальные липополисахариды, которые в избытке присутствуют в просвете толстой кишки при ВЗК, поэтому нарушение состава микрофлоры может стать одной из причин повышения уровня этого цитокина.

Действие ФНО–альфа  на клетки опосредуется специфическими рецепторами. В настоящее время идентифицированы два типа рецепторов ФНО–альфа  [14]. Рецепторы I типа с молекулярной массой 55 кД экспрессируются почти всеми типами клеток и опосредуют главным образом воспалительные и цитотоксические эффекты ФНО. Рецепторы II типа с молекулярной массой 75 кД экспрессируются преимущественно клетками крови, лимфоидными и эпителиальными клетками и участвуют в реализации пролиферативных процессов.

Один из генетически обусловленных механизмов синтеза провоспалительных цитокинов связан с действием ядерного фактора NFk–B – белка, который в обычных условиях присутствует в цитоплазме нейтрофилов и мононуклеарных клеток. Под влиянием различных стимулов, в т. ч. ФНО–альфа , NFk–B мигрирует из цитоплазмы в ядро, где связывается со специфическим участком ДНК и активирует транскрипцию “воспалительных” генов. Таким образом, NFk–B является фактором, стимулирующим и контролирующим синтез провоспалительных цитокинов. Этот механизм в большей или меньшей степени имеет место при БК. Функционально–активный NFk–B в значительной концентрации обнаруживается при ВЗК в полиморфноядерных лейкоцитах, секретирующих большое количество воспалительных цитокинов [27, 44].

В последние годы все больше внимания при иммуновоспалительных заболеваниях уделяется ИЛ–12. Этот цитокин синтезируется Т–лимфоцитами и макрофагами. Хотя ИЛ–12 не обладает столь разнообразным действием, как ФНО–альфа , он является одним из основных участников воспалительного каскада при БК [27]. При заболеваниях с преимущественно Т–хелперным иммунным ответом 1 типа, к которым относятся ревматоидный артрит и БК, ИЛ–12 стимулирует пролиферацию Т–клеток, является главным активатором Тх1 и индуктором продукции ими ИЛ–2 и ИФ–гамма . Вместе с ФНО–альфа  последний принимает участие в формировании гранулематозного воспаления при БК и стимулирует выработку провоспалительных медиаторов макрофагами (рис. 1, 3). Негативные реакции ИФ–гамма  также обусловлены подавлением синтеза цитозащитных противовоспалительных цитокинов ИЛ–10 и антагонистов рецепторов ИЛ–1 [1, 27].

Еще одним звеном в воспалительном каскаде являются молекулы адгезии. В настоящее время идентифицировано три основных семейства этих молекул:

• суперсемейство иммуноглобулинов (клеточные молекулы адгезии [intercellular adhesion molecule] ICAM 1, ICAM 2, ICAM 3 и др. на моноцитах и клетках эндотелия, молекулы адгезии на эндотелиальных клетках мелких сосудов [small vessels adhesion molecule] – VCAM);
• семейство интегринов, экспрессируемых на лимфоцитах и нейтрофилах;
• семейство селектинов (ELAM), в которое входят L–, P– и Е–селектины на эндотелиальных клетках [3, 44, 45].

Молекулы адгезии играют значительную роль в развитии воспаления при ВЗК. Они вызывают миграцию клеток из сосудистого русла в очаг воспаления, т. е. способствуют усилению воспалительной инфильтрации слизистой оболочки и хомингу лимфоцитов. Активность эндотелиальных клеток и их участие в развитии воспаления не менее важны, чем влияние клеток воспалительного инфильтрата, и зависят как от их основных функций, так и от взаимодействия между лейкоцитарными и эндотелиальными молекулами адгезии и цитокинами в разные фазы воспаления.

Направления и методы биологической стратегии

Теоретически точкой приложения лекарственных препаратов биологического действия может быть любое звено воспалительного каскада. Главное преимущество этих методов – селективность, т. е. блокирование одного из ключевых патологических звеньев. Биологических методов на сегодняшний день уже достаточно много, но лишь немногие из них с успехом используются, в то время как практическое применение остальных возможно в ближайшем или отдаленном будущем. Биологическая стратегия включает несколько основных направлений: супрессию эффектов провоспалительных цитокинов их ингибиторами или специфическими моноклональными антителами, использование моноклональных антител к другим сигнальным молекулам (интегринам, адгезинам, NFk–B, активированным субпопуляциям лимфоцитов) и применение цитокинов с противовоспалительным действием. Основную группу препаратов биологического действия составляют моноклональные антитела, блокирующие различные молекулы, участвующие в воспалении и препятствующие их взаимодействию с клеточными рецепторами (рис. 4).

Ингибирование ФНО–альфа 

Антитела к ФНО–альфа 

Наиболее перспективным на сегодняшний день направлением антицитокиновой стратегии лечения ВЗК представляется применение моноклональных антител к ФНО–альфа , поскольку именно этот цитокин является если не основным, то одним из ведущих в развитии воспаления при ЯК и БК (рис. 1, 3) [27, 50, 55]. Многие препараты ингибируют синтез ФНО–альфа  на разных этапах его образования. Кортикостероиды и талидомид тормозят транскрипцию и трансляцию ФНО–альфа , аминосалицилаты ингибируют его синтез макрофагами, пентоксифилин снижает транскрипцию ФНО–альфа  за счет увеличение синтеза цАМФ. Все эти методы не являются, однако, селективными в отношении молекулы ФНО–альфа . Указанные препараты в равной мере тормозят синтез всех, в т. ч. противовоспалительных, цитокинов. Применение антител к ФНО–альфа  – это реальная возможность ограничения гранулематозного воспаления при БК путем селективного связывания ФНО–альфа  и опосредованного ингибирования активации CD4+ лимфоцитов [54, 55].

В настоящее время в клиническую практику прочно вошел рекомбинантный препарат инфликсимаб (Ремикейд), представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО–альфа . Он содержит 25 % мышиного и 75 % человеческого иммуноглобулина G1. Инфликсимаб блокирует растворимый и мембрансвязанный ФНО–альфа , что приводит к активации комплемента и цитолизу клеток воспалительного инфильтрата через механизм антителозависимой цитотоксичности [10, 55]. Кроме того, инфликсимаб усиливает апоптоз активированных Т–лимфоцитов путем увеличения синтеза белка Bcl–2 [31]. Возможно, клиническая эффективность инфликсимаба основана не только на блокаде биологической активности ФНО–альфа , но и на влиянии на продукцию Тх1–цитокинов ИЛ–2 и ИФ–гамма  [6].

Инфликсимаб используется за рубежом уже 8 лет, а в 2001 г. зарегистрирован в России для лечения двух заболеваний: БК и ревматоидного артрита, сходных по механизмам развития воспаления. Инфликсимаб рекомендуется при неосложненной стероидорезистентной форме БК и при свищевой ее форме, причем он активен как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении заболевания [2, 37]. В случае неосложненного течения БК для индукции ремиссии достаточно одной внутривенной инфузии из расчета 5 мг/кг/сут. При свищевой форме используют 3–кратное введение препарата с интервалом в 2 недели [22, 29]. Инфликсимаб обладает пролонгированным действием. Успешные результаты получены у больных БК с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК [30]. В контролируемых многоцентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50–82 %, частота достижения клинической ремиссии составляет 25–48 % через 4 недели [15, 31, 51].

Инфликсимаб значительно снижает индекс гистологической активности у больных БК в виде илеоколита, при этом исчезает патологическая экспрессия HLA DR, уменьшается содержание ФНО–альфа  и молекул адгезии в колонобиоптатах [6]. В одном из исследований показано, что под влиянием инфликсимаба снижение эндоскопической активности коррелирует с индексом клинической активности (индексом Беста) и гистологическим уменьшением воспалительного инфильтрата [7]. Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным и хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение, а при поддерживающей терапии ремиссия сохранялась в течение 54 недель у 39 % больных [33]. Примечательно, что у пациентов, получавших инфликсимаб для поддержания ремиссии, удалось полностью отказаться от применения кортикостероидов [33]. Инфликсимаб также оказался единственным на настоящий момент препаратом, позволившим достичь при БК не только клинической, но и эндоскопической ремиссии [33].

Недавно закончены контролируемые рандомизированные исследования АСТ I и АСТ II по изучению эффективности и безопасности применения инфликсимаба при ЯК. Исследования были сходны по дизайну, отличались лишь длительностью активного лечения и сроками наблюдения. В общей сложности в оба исследования были включены 369 пациентов. Результаты показали достоверно более высокую частоту клинического и эндоскопического ответа (свыше 60 %), равно как и выхода в ремиссию, среди получавших инфликсимаб по сравнению с группой плацебо [34, 36, 40]. Как и при БК, оптимальной оказалась доза 5мг/кг/сут. Еще в одном исследовании инфликсимаб применяли в виде однократного введения в дозе 5мг/кг у восьмерых больных рефрактерным ЯК. Эти пациенты готовились к колэктомии из–за неэффективности стандартного лечения. Все больные ответили на лечение инфликсимабом клиническим, а затем эндоскопическим и гистологическим улучшением. Рецидива в течение года не было отмечено ни у одного больного [5]. Было также продемонстрировано двукратное снижение частоты госпитализаций среди получавших инфликсимаб больных ЯК по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании G. Jarnerot с соавт., включившем 45 пациентов с тяжелым или среднетяжелым стероидорезистентным ЯК, было показано, что частота колэктомий в течение 3 месяцев после рандомизации была в 2 раза ниже в группе больных, получавших инфликсимаб, по сравнению с группой плацебо [18].

Действие инфликсимаба развивается быстро: уже через 2 недели можно наблюдать начало клинического эффекта. Продолжительность его действия достигает 30 недель после однократной инфузии, однако через 8–12 недель концентрация антител в сыворотке снижается, поэтому у больных с наиболее упорной формой заболевания рекомендуются повторные инфузии каждые 8 недель для поддержания клинического ответа [31].

На Экспертном совете по разработке новых стандартов применения инфликсимаба в странах ЕС и США, прошедшем в октябре 2005 г. (UC and CD: Treating to New Standards Expert Round Table. 19.10.2005), было предложено не только включить в показания к лечению стероидорефрактерные формы БК и ЯК, но и рекомендовать инфликсимаб как препарат первой линии при тяжелых формах этих заболеваний. В настоящее время в России инфликсимаб включен в список жизненно важных препаратов для лечения БК, вошел в стандарты лечения БК и регистрируется для терапии ЯК.

Побочное действие инфликсимаба включает реакции, связанные с непосредственным введением препарата (лихорадка, головная боль, уртикарная сыпь), различные инфекции и гнойно–воспалительные процессы, которые в большинстве случаев не носят серьезного характера. Установлено, что инфликсимаб может вызывать активацию старых очагов туберкулеза, поэтому у врачей перед назначением препарата должна быть соответствующая настороженность: необходимо обследовать больных рентгенологически и с применением туберкулиновых проб. В редких случаях развиваются демиелинизирующие процессы и аллергические реакции.

Накопленный 8–летний опыт применения инфликсимаба позволил оценить его профиль безопасности более чем у 5800 пациентов с БК, среди которых 2850 больных получали этот препарат, а 2957 – другие виды терапии [21]. Острые постинфузионные реакции встречались у 5,4 % больных, получавших инфликсимаб. Частота развития неоплазий была одинаковой в обеих группах пациентов. Смертность в группе инфликсимаба была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получавших другое лечение (0,19 на 100 пациенто–лет против 0,66). Частота серьезных инфекционных осложнений в обеих группах составила 1,27 и 0,85 на 100 пациенто–лет соответственно, однако дополнительный логический регрессионный анализ показал, что независимым фактором развития инфекций был преднизолон, а не инфликсимаб. Случаев туберкулеза не было отмечено ни в одной группе.

Препараты на основе антител к ФНО–альфа  претерпели за последние годы определенную эволюцию. Это касается соотношения человеческого и мышиного компонентов в структуре молекулы (рис. 5).

Так, появился препарат CDP571 (Хумикейд), представляющий собой хуманизированные (состоящие всего на 5 % из мышиного и на 95 % из человеческого белка) моноклональные антитела к ФНО–альфа . CDP571 проходил клинические испытания по тем же показаниям, что и инфликсимаб. По предварительным данным, позитивный ответ при БК был отмечен в 54 % случаев [38]. CDP–571 также блокирует растворимый и мембрансвязанный ФНО–альфа , но не вызывает лизиса воспалительных клеток.

На основе той же молекулы создан пегилированный препарат CDP–870 с пролонгированным действием, включающий Fa бета–фрагмент. В его контролируемых испытаниях II фазы при БК принимали участие и российские центры. Препарат продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость. Испытания III фазы еще не закончены. Высокоспециализированными лабораторными методами показано, что CDP–870 отличается от других препаратов, содержащих антитела к ФНО–альфа , более высокой аффинностью и силой действия (минимальной концентрацией, вызывающей 50 %–ную нейтрализацию свободного ФНО–альфа ) [26].

Самое последнее поколение лекарственных средств этой группы – препарат адалимумаб, в котором антитела к ФНО–альфа  на 100 % представлены человеческим иммуноглобулином. Цель создания адалимумаба обусловлена тем, что у некоторых больных, леченных инфликсимабом, развиваются аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Аллергическая реакция вызвана наличием мышиного участка в молекуле инфликсимаба. Пилотные испытания адалимумаба у 24 больных БК с непереносимостью или отсутствием ответа на инфликсимаб продемонстрировали клиническую эффективность и отсутствие аллергии [39, 60]. Результаты II фазы клинических испытаний адалимумаба, включивших 299 пациентов с БК, продемонстрировали его хорошую переносимость и достоверно более высокую частоту клинического ответа по сравнению с плацебо [16, 23].

Другие ингибиторы ФНО–альфа 

В рамках анти–ФНО–альфа  стратегии существуют и другие возможности, клиническая эффективность которых пока не вполне ясна. Для лечения БК предложены лекарственные средства на основе растворимых рецепторов к ФНО–альфа . Одно из них (этанерсепт) представляет собой рекомбинантный препарат, сочетающий растворимые человеческие рецепторы II типа к ФНО–альфа  (р75 кД) и человеческий IgG1 c Fc–фрагментом [31]. Этанерсепт обладает двойным действием, связывая ФНО–альфа  и лимфотоксин А. Препарат оказался эффективным при ревматоидном артрите. Целесообразность его применения при БК сейчас изучается.

Другое средство – рекомбинантный ФНО–альфа –связывающий протеин (онерсепт) – представляет собой нормальные человеческие растворимые рецепторы к ФНО–альфа  I типа с молекулярной массой 55 кД [31, 47]. Препарат исследовался у больных БК в разных дозах, но его клиническая эффективность оказалась невысокой. Высказывается мнение, что дозы должны быть более высокими, что требует дополнительных исследований. Онерсепт безопасен и хорошо переносится больными [35].

ISIS 104838 – потенциальный кандидат в препараты для лечения ВЗК, представляет собой олигонуклеотид, непосредственно нарушающий в клетке трансляцию мРНК для ФНО–альфа  [47].

Другие моноклональные антитела

ФНО–альфа  безусловно не единственный фактор развития иммунного воспаления при ВЗК. Ингибирование или активация других цитокинов и сигнальных молекул теоретически не менее обоснованны, но возможности клинического использования этих подходов пока недостаточно разработаны.

При гранулематозном воспалении при БК кроме моноклональных антител к ФНО–альфа  оправданным считается применение антител к субпопуляциям Т–лимфоцитов (CD4+) и ингибиторов ИФ–гамма , поскольку именно они способствуют образованию гранулем (рис. 1). Антитела к CD4+ лимфоцитам уже были испытаны с хорошим эффектом на экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, однако результаты первых клинических испытаний оказались противоречивыми [54, 55].

Препарат на основе моноклональных антител к CD3+ лимфоцитам (визилизумаб) проходит клинические испытания у больных тяжелым ЯК, не ответивших на внутривенное введение кортикостероидов [9, 48]. Предварительные результаты испытаний I–II фаз, целью которых были оценка эффективности, переносимости препарата и выбор его оптимальной дозы, показали, что визилизумаб в дозах 5–12,5 мг/кг/сут вызывает снижение индекса клинической и эндоскопической активности ЯК к 30–му дню и хорошо переносится. Оптимальной оказалась доза 5 мг/кг/сут [4]. С учетом механизма действия препарата было проведено исследование по изучению его иммуносупрессивной активности: оценивалось количество всех несущих рецептор CD3+ клеток и других субпопуляций лимфоцитов в периферической крови до и после лечения. Было показано значительное, но кратковременное уменьшение практически всех субпопуляций Т– и В–лимфоцитов и натуральных киллеров [49, 59]. Это исследование свидетельствует о том, что, в отличие от других иммуносупрессоров, позитивный клинический эффект визилизумаба не сопровождается длительной иммуносупрессией.

Фонтолизумаб – антитела к ИФ–гамма  – исследовался у 133 пациентов со стероидорезистентной БК [53]. Клинический ответ был достигнут у 77 % больных, а ремиссия – у 44 % (результаты сравнимы с инфликсимабом). Переносимость препарата была очень хорошей. Еще в одном исследовании, включавшем две группы больных БК с тяжелым и среднетяжелым течением, оценивали эффективность и безопасность короткого и пролонгированного курсов фонтолизумаба. Первая группа из 11 человек получала четыре инфузии препарата на протяжении 10 недель. Вторая группа из 23 больных получала, кроме того, пять дополнительных инфузий в сроки до 30 недель. После четырех инфузий в обеих группах частота клинического ответа составила 68 %, а частота ремиссии – 29 %. Увеличение длительности лечения не повлекло за собой увеличения частоты побочных эффектов [20].

Большие надежды при БК возлагают на применение моноклональных антител к ИЛ–12. Это вызвано тем обстоятельством, что патогенез БК обусловлен преимущественно Тх1–иммунным ответом, а ИЛ–12 является главным стимулятором Тх1. Использование этого препарата у 79 больных стероидорезистентной БК привело к улучшению в подавляющем большинстве случаев, что еще раз подтвердило правильность понимания иммунных нарушений при БК [24].

Выше обсуждался вопрос об активной роли эндотелиальных клеток и молекул адгезии в развитии воспаления. Блокирование молекул адгезии, в частности интегрина–альфа 4, ICAM–1 и ряда других, также является одним из разрабатываемых направлений в лечении ВЗК.

Специфические рекомбинантные хуманизированные моноклональные антитела к интегрину–альфа 4 (натализумаб) блокируют патологические эффекты молекул адгезии, уменьшают хоминг лейкоцитов и способствуют заживлению язвенных дефектов [49]. В двух пилотных исследованиях при применении этого препарата было показано клиническое улучшение со снижением эндоскопической активности при низком проценте иммуногенности у больных БК (взрослых и подростков) [13, 58]. Двойное слепое плацебо–контролируемое испытание этого препарата у 248 пациентов со среднетяжелой и тяжелой БК показало, что частота клинического ответа на препарат составляет 71 %, а достижение ремиссии наблюдается в 44 % случаев после 6–недельного лечения [12]. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях – ENACT–1 (339 больных БК, получавших четыре инфузии натализумаба 1 раз в месяц) и ENACT–2 (147 больных БК из ENACT–1, получавших после рерандомизации шесть дополнительных инфузий препарата) – натализумаб не только позволил получить клиническое улучшение или ремиссию, но способствовал улучшению качества жизни пациентов и дал возможность отказаться от кортикостероидов в 55 % случаев [11]. В то же время другое средство, подавляющее процессы адгезии, – олигонуклеотид, блокирующий молекулы ICAM–1, обеспечил весьма сомнительные клинические результаты [31].

В стадии клинического изучения находится вопрос о возможности лечения ВЗК антагонистами рецепторов ИЛ–1, которые уже использовались в небольшой группе больных. Теоретически обсуждается возможность применения антител к ИЛ–1. Проведено пилотное исследование антител к рецепторам ИЛ–2 при ЯК. Установлено небольшое, но достоверное снижение клинической активности заболевания в первые 2 недели лечения [52].

Препараты противовоспалительных цитокинов и другие биологические средства

При лечении ВЗК методом, альтернативным использованию моноклональных антицитокиновых антител, может стать применение рекомбинантных препаратов на основе противовоспалительных цитокинов ИЛ–10 и ИЛ–11 [31]. Подавление этих цитокинов кортикостероидами и неселективными иммуносупрессорами может оказать негативное влияние на течение заболевания. ИЛ–10, продуцируемый Тх2, является цитокином с мощной противовоспалительной активностью, угнетающим образование Тх1–цитокинов (ИЛ–2 и ИФ–гамма ), а также блокирующим транскрипцию ФНО–альфа  [45]. ИЛ–11 также ингибирует синтез Тх1–цитокинов. Кроме того, он обладает тромбопоэтическим действием и цитопротективным потенциалом в отношении слизистой оболочки [31, 43].

Рекомбинантный человеческий ИЛ–10 хорошо зарекомендовал себя в эксперименте, однако данные об его эффективности в клинических условиях при ВЗК противоречивы [57]. В двух многоцентровых исследованиях этот препарат продемонстрировал хорошую переносимость и тенденцию к клиническому и эндоскопическому улучшению у больных БК [46]. В то же время Rutgeerts Р. указывает, что применение ИЛ–10 у больных БК и ЯК не сопровождалось существенным эндоскопическим улучшением и не позволяло снизить дозу стероидов. Попытки увеличить дозу ИЛ–10 привели к развитию анемии и тромбоцитопении [31]. Получены данные, что в случае положительного ответа на ИЛ–10 у больных снижается активность ядерного фактора NFk–B, тогда как при отсутствии ответа на лечение влияния на NFk–B не наблюдалось [45]. Это свидетельствует, что ИЛ–10 способен модулировать синтез воспалительных цитокинов и снижать их активность посредством селективного подавления NFk–B. Этот механизм, по–видимому, максимально приближен к естественным условиям и является наиболее физиологичным. Тем не менее однозначно высказаться о перспективности использования ИЛ–10 при ВЗК пока не представляется возможным.

Результаты многоцентрового исследования по применению ИЛ–11 у пациентов с активной БК в течение 3 недель свидетельствуют, что в общей сложности стойкое клиническое улучшение отмечено у 75 % больных, получавших препарат в двух различных режимах [43]. Последнее испытание, в которое был включен 51 пациент с БК легкой и средней тяжести, показало одинаковую с преднизолоном частоту достижения ремиссии через 12 недель лечения и отсутствие значимых побочных эффектов [17].

Новым направлением в лечении БК является использование колониестимулирующего фактора (сарграмостим) при БК. Механизм действия заключается в стимуляции активности моноцитов/макрофагов слизистой оболочки кишечника, что повышает продукцию ими противовоспалительных цитокинов. В пилотном исследовании при применении сарграмостима были получены хорошие результаты, в настоящее время препарат проходит II фазу испытаний [8, 19].

Теоретически обосновано использование при ВЗК ингибиторов ядерного фактора NFkВ, который контролирует и активирует транскрипцию генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов ]31]. Существующие на сегодняшний день реальные и потенциальные возможности биологического лечения ВЗК суммированы в таблице.

Быстрое развитие высоких медицинских и фармацевтических технологий способствует созданию все большего количества новых лекарственных препаратов для лечения ВЗК, что безусловно повысит эффективность лечения. Однако по–прежнему остается не решенной ключевая задача – создание этиотропной терапии.