English
Введение
Распространение резистентных к большинству применяющихся антибактериальных препаратов (АБП) нозокомиальных штаммов грамотрицательных и грамположительных возбудителей, приводящее к высокой летальности и значительному увеличению затрат на терапию инфекций, представляет серьезную проблему для современного здравоохранения. Цефалоспорины (ЦС) завоевали широкую популярность в клинической практике вследствие хорошей эффективности и низкой токсичности. Однако их применение является одним из независимых факторов риска селекции грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), в отношении которых не активны все ЦС, а также пенициллины и монобактамы. Цефоперазон/сульбактам – уникальная комбинация ЦС III поколения цефоперазона с ингибитором бета–лактамаз сульбактамом остается единственным ингибиторозащищенным бета–лактамным антибиотиком, сохраняющим активность в отношении БЛРС–продуцирующих штаммов [1, 6, 23]. Первоначально считалось, что применение комбинаций бета–лактамов с ингибиторами бета–лактамаз позволит расширить спектр активности первых только в отношении штаммов, вырабатывающих бета–лактамазы, однако в дальнейшем была выявлена их способность подавлять рост Bacteroides spp., Acinetobacter spp. и Neisseria spp. [2]. Связывание сульбактама с пенициллинсвязывающими белками 2 типа (ПСБ2) грамотрицательных бактерий приводит к увеличению антибактериальной активности комбинации [3, 4].
Роль бета–лактамаз в формировании резистентности нозокомиальных возбудителей
Известны пять основных механизмов формирования резистентности к бета–лактамам: ферментативная инактивация, снижение проницаемости клеточной стенки, активное выведение из микробной клетки (эффлюкс), модификация мишени и механизм “обходного пути”; при этом ведущим у грамотрицательных бактерий является первый [5, 7].
С момента открытия бета–лактамаз в 1940 г. до настоящего времени выявлено не менее 300 ферментов, отличающихся структурно и функционально по субстратному профилю, локализации кодирующих генов (плазмидная или хромосомная) и характеру их экспрессии (конститутивный или индуцибельный), а также по чувствительности к применяющимся в клинической практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму [5, 6, 23]. Несмотря на большое количество различных бета–лактамаз, механизм действия у них сходный: инактивация антибиотика в результате гидролиза одной из связей бета–лактамного кольца.
В современной классификации бета–лактамазы разделены на три основные группы с учетом функциональных свойств и молекулярной структуры [8, 9]. Типы и распространенность бета–лактамаз значительно варьируют у разных микроорганизмов (табл. 1).
Особую клиническую проблему в России и за ее пределами представляет увеличение резистентности грамотрицательных нозокомиальных возбудителей, преимущественно энтеробактерий, к бета–лактамам, обусловленной продукцией БЛРС. Частота инфекций, вызваемых БЛРС–продуцирующими бактериями, за последние 20 лет значительно возросла [23]. Важно то, что продукция БЛРС отмечается не только у многих видов семейства Enterobacteriaceae, но и у представителей других групп, например у Haemophilus spp., Neisseria spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и Vibrio spp. [10–12]. Эти ферменты способны расщеплять практически все современные ЦС, а также другие бета–лактамы (кроме карбапенемов и цефамицинов).
В настоящее время БЛРС широко распространены практически во всех странах мира, их встречаемость составляет от 7 % в США до 45 % в странах Южной Америки, достигая 75 % для нозокомиальных штаммов клебсиелл [13–18]. Клиническое значение также имеет эпидемический характер распространения БЛРС, причем определенные штаммы или ферменты доминируют в масштабах как отдельных стационаров, так и обширных географических регионов [19–21].
За последние годы в России отмечено значительное увеличение частоты встречаемости БЛРС. Так, доля продуцентов БЛРС среди нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae достигла 84,3 %, среди штаммов Escherichia coli – 54,7 и 60,9 % – у Proteus mirabilis. В отдельных стационарах Москвы частота выделения БЛРС достигала 90 %. При этом среди БЛРС наблюдается увеличение частоты встречаемости СТХ–М–ферментов, которые по сравнению с “классическими” БЛРС ТЕМ и SHV типов обладают большей гидролитической активностью в отношении многих бета–лактамов, включая ЦС III и IV поколений [22].
Возможности выбора АБП значительно сокращаются также из–за того, что плазмиды c генами, кодирующими БЛРС, часто резистентны к аминогликозидам, ко–тримоксазолу и хинолонам [23–27]. Предрасполагающим фактором к развитию инфекций, вызванных БЛРС–продуцентами и хинолоноустойчивыми штаммами, является также ко–селекция резистентности, связанная с селективным давлением АБП на нозокомиальные штаммы и длительное пребывание в стационарах [28, 29].
Принимая во внимание способность БЛРС–продуцирующих бактерий инактивировать большинство бета–лактамов, в настоящее время выбор препаратов для эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) тяжелых нозокомиальных инфекций в значительной степени ограничен. Продуценты БЛРС, как правило, чувствительны к ингибиторозащищенным бета–лактамам, карбапенемам и цефамицинам (цефокситин). Однако у этих бактерий могут отсутствовать белки внешней стенки, что приводит к появлению резистентности, не связанной с продукцией бета–лактамаз [30]. Учитывая клиническую необходимость наличия альтернативы карбапенемам, комбинации бета–лактам/ингибитор бета–лактамаз являются наиболее перспективными для лечения инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими патогенами.
На практике антимикробная активность различных комбинаций бета–лактамов с ингибиторами значительно варьирует. Снижение активности ингибиторозащищенных бета–лактамов может быть обусловлено гиперпродукцией БЛРС или одновременной выработкой нескольких бета–лактамаз [31–33]. Исследование БЛРС–продуцирующих возбудителей инфекций из 35 отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в Европе показало, что резистентность нозокомиальных штаммов к пиперациллину/тазобактаму увеличилась с 31 % в 1994 г. до 63 % в 1997–1998 гг. [34]. Поэтому крайне важными для выбора эмпирической АБТ наряду со сведениями о распространенности БЛРС–продуцентов в масштабах региона являются локальные данные о резистентности.
Среди существующих на сегодняшний день ингибиторозащищенных бета–лактамов цефоперазон/сульбактам потенциально обладает наибольшей активностью в отношении БЛРС–продуцирующих штаммов, поскольку цефоперазон более стабилен к действию бета–лактамаз класса А по сравнению с полусинтетическими пенициллинами (ампициллин, амоксициллин и др.) [35].
Механизм действия и спектр активности цефоперазона/сульбактама
Цефоперазон/сульбактам – комбинация цефоперазона с сульбактамом в соотношении 1 : 1 является в настоящее время единственным ингибиторозащищенным ЦС. Цефоперазон, открытый в 1978 г. [36], является полусинтетическим ЦС III поколения, сульбактам – конкурентный необратимый ингибитор бета–лактамаз, представляющий собой полусинтетический сульфон пенициллановой кислоты [37].
Ингибитор вступает в необратимую связь с бета–лактамазой, что приводит к ацилированию и последующему гидролизу образовавшегося комплекса, позволяя основному компоненту комбинации достичь своей мишени в бактериальной клетке. Сульбактам полностью нарушает способность бета–лактамаз взаимодействовать с бета–лактамами.
Сульбактам также потенцирует бактерицидную активность бета–лактамов в отношении грамотрицательных бактерий, действуя на ПСБ2. Это свойство наряду с характерной для большинства пенициллинов и ЦС активностью в отношении ПСБ1 и ПСБ3 обеспечивает более быстрый бактерицидный эффект цефоперазона/сульбактама [7, 40].
Имеются убедительные данные, что цефоперазон/сульбактам не только высокоактивен в отношении продуцентов бета–лактамаз, но оказывает эффект, сравнимый с цефоперазоном, в отношении грамотрицательной и грамположительной флоры, не продуцирующей эти ферменты. Добавление сульбактама значительно расширяет антимикробный спектр в отношении штаммов, резистентных к цефоперазону, включая Enterobacter spp., Serratia marcescens, Acinetobacter spp. и Bacteroides fragilis [38].
При изучении 220 клинических штаммов Enterobacteriaceae было установлено, что при добавлении сульбактама в концентрации 2 мг/л количество чувствительных in vitro к цефоперазону штаммов увеличилось с 95 до 99,5 %. Количество чувствительных штаммов B. fragilis при добавлении сульбактама увеличилось с 53 до 100 %. Добавление сульбактама (1 мг/л) к цефоперазону позволило снизить МПК90 для пенициллинорезистентных S. aureus и Staphylococcus epidermidis в 2 и 4 раза соответственно [39].
В ряде последующих исследований синергизм цефоперазона и сульбактама также был подтвержден. Эта комбинация усиливала эффект цефоперазона в отношении 80 % из 948 штаммов Enterobacterаiaceae и обладала более высокой активностью в сравнении с цефотаксимом, цефтазидимом и азтреонамом, уступая только имипенему [38].
Сравнительные результаты активности цефоперазона и цефоперазона/сульбактама, полученные в ряде исследований, представлены в табл. 2.
Грамположительные аэробы
В отношении этих микроорганизмов цефоперазон/сульбактам оказывает действие, аналогичное или несколько превосходящее таковое цефоперазона. Более выраженный антибактериальный эффект цефоперазона/сульбактама в сравнении с цефоперазоном проявляется в отношении пенициллинорезистентных патогенов [38, 39]. В исследовании 578 штаммов стафилококков (включая 414 штаммов S. aureus) из 40 медицинских центров США цефоперазон/сульбактам был высокоактивен в отношении штаммов, чувствительных к оксациллину (83 %), однако, как и все бета–лактамы, не действовал на метициллинорезистентные стафилококки [42]. Добавление сульбактама не влияло на МПК90 цефоперазона для штаммов, не продуцирующих бета–лактамазы, а также Streptococcus spp., но цефоперазон/сульбактам был более активен in vitro в отношении этих микроорганизмов по сравнению с тикарциллином/клавуланатом, цефтазидимом и др. [39].
Грамотрицательные аэробы
Комбинация цефоперазона с сульбактамом in vitro обладает в отношении многих представителей этого класса более высокой активностью, чем каждый из компонентов в отдельности [41]. Исследования в России и за рубежом свидетельствуют о сохранении высокой активности цефоперазона/сульбактама в отношении основных возбудителей нозокомиальных грамотрицательных инфекций.
При изучении 3905 штаммов неферментирующих бактерий активность цефоперазона/сульбактама в отношении Pseudomonas aeruginosa была ниже только в сравнении с карбапенемами (67 и 81 % чувствительных штаммов соответственно). В отношении Acinetobacter spp., Alcaligenes spp., Burkholderia spp. он не уступал карбапенемам и превосходил их по активности против Stenotrophomonas maltophilia и Flavobacterium spp. В целом из всех исследованных штаммов 70 % были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму, а уровень резистентности к препарату не превысил 11 % [46].
При анализе результатов определения чувствительности 9004 клинических БЛРС–продуцирующих штаммов грамотрицательных возбудителей в Индии цефоперазон/сульбактам был активен в отношении 76 % штаммов, несколько уступая пиперациллину/тазобактаму (81 %) [47]. В то же время, по данным мониторинга резистентности 420 нозокомиальных штаммов K. pneumoniae в ОРИТ России, цефоперазон/сульбактам превосходил по активности пиперациллин/тазобактам (30 и 42 % резистентных штаммов соответственно) [48]. Согласно данным других российских исследователей, у онкологических пациентов с тяжелыми инфекциями к цефоперазону/сульбактаму чувствительны 67 % штаммов P. aeruginosa, 78, 84 и 86 % штаммов, Proteus vulgaris и E. coli соответственно и 72–100 % штаммов Enterobacteriaceae, выделенных в ОРИТ у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, раневыми инфекциями и бактериемией, уступая по активности только карбапенемам. Цефоперазон/сульбактам был наиболее активен в отношении A. baumannii [49, 50]. В исследовании ИРИС у пациентов с сепсисом в многопрофильных стационарах России наиболее активными АБП в отношении преобладающей группы возбудителей (Enterobacteriaceae – 37 % штаммов) были имипенем, цефоперазон/сульбактам и ципрофлоксацин, резистентность к которым составила 2, 7 и 9 % соответственно [51].
С учетом тенденции к увеличению количества нозокомиальных инфекций, вызванных A. baumannii, и высокого уровня (20–75 %) ассоциированной летальности важно помнить о преимущественной и стабильной активности цефоперазона/сульбактама в отношении этого возбудителя [52–54]. При сравнении активности бета–лактамов широкого спектра в отношении штаммов A. baumannii, выделенных в 1998–1999 гг. в Японии, чувствительность возбудителей к цефоперазону/сульбактаму оказалась наиболее высокой без тенденции к снижению [55]. Чувствительность 115 множественно резистентных клинических штаммов A. baumannii из разных стран Европы и США к цефоперазону/сульбактаму составила 83 % и была выше, чем у всех сравниваемых ингибиторозащищенных бета–лактамов [56].
Общие тенденции активности цефоперазона/сульбактама против наиболее значимых нозокомиальных возбудителей в различных регионах мира представлены в табл. 3.
Одной из принципиально значимых является возможность использования цефоперазона/сульбактама при выявлении БЛРС–продуцирующих грамотрицательных возбудителей, что подтверждается результатами исследования, проведенного в НИИ антимикробной химиотерапии (Смоленск). Было изучено 542 БЛРС–продуцента семейства Enterobacteriaceae: E. сoli (148 штаммов), K. рneumoniae (346), P. mirabilis (50). Из них 242 штамма (46 E. coli, 160 K. pneumoniae и 36 P. mirabilis) выделены от пациентов ОРИТ 23 российских стационаров в 1997–1998 гг., а 300 штаммов (100 E. coli, 186 K. pneumoniae и 14 P. mirabilis) – в ОРИТ 21 стационара различных регионов России в 2003 г. Следует отметить наиболее высокую in vitro активность цефоперазона/сульбактама по сравнению с другими комбинациями бета–лактам/ингибитор бета–лактамаз. Более 90 % всех продуцентов БЛРС, выделенных в 1997–1998 гг., были чувствительны к этой комбинации. В 2003 г. цефоперазон/сульбактам по–прежнему обладал наибольшей активностью среди всех ингибиторозащищенных бета–лактамов, однако доля чувствительных БЛРС–продуцирующих штаммов снизилась до 70,3 %. При анализе ко–резистентности оказалось, что большинство штаммов, устойчивых к амоксициллину/клавуланату, пиперациллину/тазобактаму и цефепиму, сохраняли чувствительность к цефоперазону/сульбактаму – 16,5, 30,4 и 12,7 % соответственно [22]. Результаты данного исследования по чувствительности БЛРС–продуцирующих штаммов энтеробактерий к некоторым АБП представлены в табл. 4.
Приведенные данные свидетельствуют не только о сохраняющейся высокой активности цефоперазона/сульбактама, но и о том, что уровень резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций различается в масштабах стационара или страны. Кроме того, он изменяется с течением времени и для выбора адекватной АБТ необходимо располагать локальными данными о чувствительности микроорганизмов к применяющимся препаратам.
Анаэробы
Добавление сульбактама к цефоперазону значительно расширяет спектр активности в отношении анаэробной флоры [39, 57]. Из 310 изученных анаэробных бактерий к цефоперазону/сульбактаму in vitro были чувствительны 100 % штаммов B. fragilis и Fusobacterium spp. Наряду с этим была продемонстрирована высокая активность препарата в отношении других анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.) [58]. В исследовании 394 анаэробов 95 % штаммов группы B. fragilis были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму, а его активность в отношении продуцирующих бета–лактамазы штаммов Fusobacterium spp. оказалась 97 %. Все штаммы, не продуцирующие бета–лактамазы, были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму [59]. По данным более поздних исследований, МПК90 цефоперазона/сульбактама были значительно ниже по сравнению с цефоперазоном в отношении 91 штамма множественно резистентных B. fragilis, а его активность in vitro была сравнима с имипенемом [60]. При тестировании Bacteroides spp. (23 штамма), Fusobacterium spp. (7), Porphyromonas spp. и Veilonella spp. (по 4), выделенных в стационарах Смоленска от пациентов с инфекциями различной локализации, цефоперазон/сульбактам, карбапенемы и метронидазол были наиболее активны в отношении > 99 % штаммов [61].
Фармакокинетика
В исследовании у здоровых добровольцев цефоперазон и сульбактам назначались каждые 12 часов путем внутривенной 15–минутной инфузии 75 мл раствора в течение 7 дней. Сывороточные концентрации каждого из препаратов были пропорциональны вводимой дозе, а их накопления при многократном введении не отмечалось. Значения основных фармакокинетических (ФК) параметров через 7 дней после инфузий цефоперазона и сульбактама представлены в табл. 5.
Исследование показало, что при назначении цефоперазона и сульбактама в комбинации ФК профиль не отличается от параметров, полученных при изолированном назначении каждого из компонентов. Небольшим (на 10 %), но статистически значимым является снижение почечного клиренса сульбактама при назначении его в комбинации, что приводит к снижению общего клиренса [62].
При сравнении ФК препарата в соотношении 2 : 1 у пяти групп пациентов с различными уровнями клиренса креатинина (КК) и у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, оказалось, что КК практически не изменялся в изучаемых группах только для сульбактама. Это обусловлено преимущественным метаболизмом цефоперазона в печени и выведением сульбактама почками, что диктует необходимость коррекции дозы цефоперазона/сульбактама у пациентов с КК < 30 мл/мин [63].
У детей основные ФК параметры незначительно отличаются от таковых у взрослых [64]. У пожилых пациентов отмечено увеличение Т½, снижение клиренса и больший объем распределения цефоперазона/сульбактама; ФК цефоперазона и сульбактама изменялась при сопутствующем нарушении функции печени и почек [65].
Цефоперазон/сульбактам хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, червеобразный отросток, фаллопиевые трубы, яичники и матку (табл. 6). Вследствие хорошего проникновения наиболее обоснованным является применение цефоперазона/сульбактама при инфекциях желчевыводящих путей, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях органов малого таза.
Клиническое применение
Инфекции дыхательных путей
В проспективном исследовании цефоперазон/сульбактам по клинической эффективности при инфекциях нижних дыхательных путей (94 %) был сравним с имипенемом, бактериологическую эрадикацию в обеих группах пациентов регистрировали с одинаковой частотой (92 %) [68]. В другом исследовании клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама при пневмонии и абсцессе легкого составила 93 % [69]. При лечении нозокомиальной пневмонии, вызванной преимущественно P. aeruginosa, клиническую эффективность препарата наблюдали у 71 % пациентов [70]. По сводным данным, положительный клинический эффект отмечен у 76 % взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей [71]. При анализе нескольких несравнительных исследований применения цефоперазона/сульбактама у детей с тяжелыми инфекциями верхних и нижних отделов дыхательных путей в Японии эффективность составила 72–99 % [72]. По данным отечественных исследователей, эффективность монотерапии цефоперазоном/сульбактамом при лечении пациентов с гнойно–деструктивными заболеваниями легких достигала 91 % [73].
Интраабдоминальные инфекции
Благоприятный исход при лечении инфекций брюшной полости зачастую зависит от адекватного хирургического устранения источника инфекции и назначения эффективной АБТ, активной в отношении аэробных и анаэробных возбудителей. Принимая во внимание широкий антимикробный спектр цефоперазона/сульбактама, его применение при инфекциях данной локализации вполне обоснованно. В проспективном сравнительном многоцентровом исследовании в США клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама значительно превосходила режим комбинированной терапии (гентамицин + клиндамицин) – 87 и 62 % соответственно. Бактериологической эрадикации смешанной аэробно–анаэробной флоры удалось добиться у 84 % пациентов, получавших цефоперазон/сульбактам, и лишь у 59 % пациентов, получавших комбинированную терапию [74]. Клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама была выше по сравнению с комбинированной терапией и по результатам другого исследования составила 70 % [75]. В рандомизированном исследовании клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама оказалась сравнима с таковой имипенема – 64 и 74 % соответственно [76].
Гинекологические инфекции
В многоцентровом исследовании цефоперазон/сульбактам назначался пациенткам с эндометритом, аднекситом, инфекциями органов малого таза и наружных половых органов, клиническая эффективность составила 93 % [66]. По данным несравнительного многоцентрового исследования, при гинекологических инфекциях эффективность цефоперазона/сульбактама достигала 84 % [77].
Осложненные инфекции мочевых путей
В одном из исследований цефоперазон/сульбактам сравнивали по эффективности с пиперациллином/тазобактамом у пациентов с осложненными инфекциями мочевых путей. Эффективность пиперациллина/тазобактама составила 86 %, цефоперазона/сульбактама – 74 %; при выделении бета–лактамазопродуцирующих бактерий – 80 и 74 % соответственно. Статистически достоверных различий между двумя режимами терапии не выявлено [78]. В ряде других многоцентровых исследований также была показана эффективность монотерапии цефоперазоном/сульбактамом у данной категории пациентов [66, 79].
Инфекции у пациентов с нейтропенией
У пациентов с нейтропенией ввиду быстрого прогрессирования инфекций, а также отсутствия возможности проведения адекватной дифференциальной диагностики между ранними бактериальными осложнениями и неинфекционными процессами эмпирическую АБТ следует начинать как можно раньше с учетом спектра распространенности и чувствительности к антибиотикам возбудителей в конкретном стационаре. Положительные клинические исходы при лечении цефоперазоном/сульбактамом у этой категории пациентов в нескольких рандомизированных исследованиях позволяют рассматривать его в качестве эффективного режима терапии. В одном из них при сравнении эффективности и безопасности имипенема и цефоперазона/сульбактама в комбинации с ванкомицином для лечения нейтропенической лихорадки у пациентов со злокачественными новообразованиями эффективность обеих комбинаций была одинакова, составив 73 и 74 % соответственно [80]. При сравнении эффективности имипенема и цефоперазона/сульбактама в качестве монотерапии у пациентов с нейтропенической лихорадкой оказалось, что положительного клинического исхода удалось добиться с одинаковой частотой (88 % – цефоперазон/сульбактам, 81 % – имипенем). Частота суперинфекций в обеих группах составила 16 %, но не ассоциировалась с грамотрицательными бактериями – продуцентами бета–лактамаз [81]. У детей с нейтропенией и злокачественными новообразованиями монотерапия цефоперазоном/сульбактамом была столь же эффективна, как и комбинированная терапия пиперациллин + амикацин (94 и 97 % соответственно) [82]. Опубликован ряд других исследований, демонстрирующих эффективность цефоперазона/сульбактама на уровне 80 % и выше при назначении в качестве стартовой монотерапии у пациентов с нейтропенией [83, 84].
Cепсис и другие тяжелые инфекции
Высокая клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама в качестве терапии широкого круга тяжелых инфекций была описана рядом исследователей, в т. ч. отечественных. Так, у онкологических больных с раневой инфекцией, нозокомиальной пневмонией и инфекциями мочевых путей сравнительные результаты лечения цефоперазоном/сульбактамом в монотерапии или в комбинации с аминогликозидами при синегнойной инфекции показали его высокую, на уровне имипенема и цефепима, клиническую эффективность [49]. При ретроспективном анализе эффективности применения цефоперазона/сульбактама в виде монотерапии или в комбинации с другими АБП у кардиохирургических пациентов в трех группах (стартовая эмпирическая терапия, этиотропная терапия и назначение цефоперазона/сульбактама в связи с неэффективностью предшествующей АБТ) положительных результатов лечения удалось добиться в 93, 100 и 73 % случаев соответственно, суммарная клиническая эффективность составила 94 % [85].
Одним из наиболее важных показаний для назначения цефоперазона/сульбактама является сепсис. В многоцентровом проспективном постмаркетинговом исследовании “ИРИС” в 15 многопрофильных стационарах 12 городов России изучали исходы сепсиса и оценивали клиническую и фармакодинамическую эффективность 7–14–дневного курса цефоперазона/сульбактама, назначавшегося в дозе 4–8 г в сутки 127 взрослым пациентам с бактериальным сепсисом без тяжелых нарушений иммунитета. При заключительной оценке эффективности и выживаемости на 28–30–й день наблюдали только 119 (94 %) пациентов, т. к. у семи (5 %) пациентов наступил летальный исход, а один больной выбыл из исследования в связи с развитием нежелательной лекарственной реакции. Клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама в отношении пациентов, завершивших участие в исследовании, составила 96 % (77 % – выздоровление, 19 % – улучшение) [51].
Фармакоэкономические исследования цефоперазона/сульбактама в России
Одним из достоинств цефоперазона/сульбактама, рассмотренных выше, является возможность его применения в виде монотерапии при тяжелых бактериальных инфекциях. Несомненно, что наряду с карбапенемами цефоперазон/сульбактам является полноценной альтернативой комбинированным режимам АБТ при лечении инфекций, вызванных аэробно–анаэробными возбудителями. При этом с учетом его более высокой безопасности по сравнению с комбинациями АБП и меньшей стоимости относительно карбапенемов в ряде ситуаций цефоперазон/сульбактам является препаратом выбора для стартовой эмпирической терапии.
В ретроспективном сравнительном исследовании у пациентов с интраабдоминальными инфекциями изучали эффективность, безопасность и экономичность эмпирической терапии цефоперазоном/сульбактамом, карбапенемами и комбинацией цефепим + метронидазол. В целом положительный клинический эффект (выздоровление или улучшение) на уровне 85–88 % отмечался при назначении всех сравниваемых режимов. В то же время стоимость лечения одного больного цефоперазоном/сульбактамом была наименьшей и в целом составила 615 долл. США. Наиболее дорогостоящим было лечение карбапенемами (834–970 долл.), несколько дешевле – цефепимом (785 долл.). Несомненно, результаты этого исследования могут отличаться от данных при инфекциях иной локализации или полученных в других стационарах, однако в целом они подтверждают экономическую целесообразность применения цефоперазона/сульбактама в качестве монотерапии интраабдоминальных инфекций [86].
Профиль безопасности и основные лекарственные взаимодействия
По спектру нежелательных лекарственных реакций (НЛР) цефоперазон/сульбактам не отличается от других ЦС. Возможны аллергические реакции в виде крапивницы, макулопапулезной сыпи, лихорадки, эозинофилии, крайне редко – анафилактический шок. Иногда отмечаются диарея (по сравнению с другими ЦС возникает чаще, т. к. цефоперазон выводится с желчью), тошнота, рвота. Гематологические реакции редки и обратимы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, кровотечения (в основном обусловлены нарушением синтеза протромбина в печени), может наблюдаться положительная проба Кумбса. Незначительно (на 5–10 % от исходного) могут повышаться уровни трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также отмечаться гиперкреатининемия, гипербилирубинемия и гипопротромбинемия [87, 88]. По данным мониторинга НЛР цефоперазона/сульбактама при лечении интраабдоминальных инфекций, наиболее часто наблюдали повышение уровня печеночных ферментов [75].
При применении цефоперазона/ сульбактама также имеется риск развития дисульфирамоподобных реакций (из–за увеличения концентрации ацетальдегида) при приеме алкоголя. Как и при применении других ЦС, возможны местные реакции: болезненность, флебиты.
Согласно данным зарубежных исследователей, частота развития НЛР при применении цефоперазона/сульбактама у 1233 пациентов составила 4,3 %, причем в 2,0 % они послужили причиной отмены препарата (в большинстве случаев диарея) [67].
В многоцентровом российском исследовании цефоперазона/сульбактама у пациентов с сепсисом у всех больных, получивших хотя бы одну дозу препарата, проводилась оценка безопасности. Из 127 пациентов, принявших участие в исследовании, у четверых (3,2 %) были зарегистрированы НЛР, по мнению врачей, “вероятно”, связанные с приемом препарата, – онемение языка или губ, сыпь на коже, гематурия, тошнота. У одной (0,8 %) пациентки развитие макрогематурии потребовало отмены препарата, у остальных НЛР разрешились после завершения курса терапии [51].
Коррекция дозы цефоперазона/ сульбактама рекомендуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной и почечной недостаточности. Лечение недоношенных новорожденных, беременных и кормящих грудью проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.
Цефоперазон/сульбактам противопоказан лицам с гиперчувствительностью к компонентам препарата. Как и все другие бета–лактамы, он несовместим с аминогликозидами (комбинированную терапию проводят путем последовательной дробной внутривенной инфузии, в интервале между введением препаратов систему для переливания следует промывать растворителем), раствором Хартмана и 2 %–ным раствором лидокаина гидрохлорида.
Формы выпуска, дозирование
Цефоперазон/сульбактам зарегистрирован в России под торговой маркой Сульперазон® (Pfizer, Турция). Выпускается в виде порошка для приготовления раствора для инъекций (флаконы по 2 г) в соотношении компонентов препарата 1 : 1.
Доза у взрослых составляет 1–2 г каждые 12 часов; при тяжелых инфекциях – 8 г/сут. При КК < 30 мл/мин проводят коррекцию дозы: КК 15–30 мл/мин – 1 г каждые 12 часов, КК < 14 мл/мин – 0,5 г каждые 12 часов. Детям назначается в дозе 40–80 мг/кг/сут (при тяжелых инфекциях – 160 мг/кг/сут) в два–четыре введения.
Возможность внутривенного и внутримышечного введения обеспечивает удобство использования препарата у разных категорий пациентов с тяжелыми инфекциями. Внутривенная инфузия должна продолжаться 15–60 минут, болюсное внутривенное введение – 3 минуты.
Заключение
Цефоперазон/сульбактам является уникальной комбинацией цефалоспорина III поколения с ингибитором бета–лактамаз, действующим на грамотрицательные бактерии, резистентные к другим ЦС, и сохраняющим in vitro активность в отношении штаммов, продуцирующих БЛРС. Возможность использования цефоперазона/сульбактама в качестве монотерапии инфекций, вызванных ассоциациями аэробных и анаэробных бактерий, и активность препарата в отношении полирезистентных штаммов A. baumannii обеспечивают перспективность его использования и при нозокомиальных инфекциях. Клинически важен накопленный опыт применения цефоперазона/сульбактама как в России, так и в других странах мира при инфекциях различной локализации у взрослых пациентов и в педиатрии.
Таким образом, сочетание природной активности цефоперазона/сульбактама в отношении ведущих возбудителей тяжелых инфекций в стационарах, низкого уровня приобретенной резистентности с доказанной клинической эффективностью и благоприятным профилем безопасности позволяет рассматривать этот препарат как один из самых перспективных в современной клинической практике при широком спектре показаний.
