Детский возраст (до 18 лет) является официальным противопоказанием к применению фторхинолонов. Это противопоказание основано на результатах экспериментальных исследований, в которых все хинолоны (не только фторированные) вызывали артропатию у молодых животных. Однако, несмотря на официальный запрет, в реальной педиатрической практике фторхинолоны применяют достаточно широко. Например, в США ежегодно выписывается примерно 14 тыс. курсов лечения фторхинолонами детям младше 10 лет, еще 28 тыс. курсов – 10–14 лет и более 140 тыс. курсов – 15–17 лет [1]. Это обусловлено как фармакодинамическими и фармакокинетическими достоинствами этого класса антибиотиков, так и нарастающим уровнем антибиотикорезистентности к антибактериальным препаратам других групп. К достоинствам фторхинолонов относятся очень широкий спектр действия, благоприятные фармакокинетические свойства и оригинальный механизм действия (угнетение ДНК–гиразы и топоизомеразы IV), обеспечивающий их активность в отношении антибиотикоустойчивых, в т. ч. полирезистентных, штаммов микроорганизмов. К самим фторхинолонам устойчивость развивается относительно медленно, т. к. для ее возникновения необходимы множественные мутации в нескольких генах [2]. Тем не менее рост использования этих препаратов, так же как и антибиотиков других групп, ассоциируется с ростом уровня резистентности к ним. Таким образом, необоснованное применение фторхинолонов у детей сопряжено с риском не только нанесения вреда конкретному ребенку, но и распространения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Безопасность хинолонов у детей и подростков

В экспериментах на животных хинолоны вызывали развитие медленнопрогрессирующей артропатии, характеризующейся появлением заполненных жидкостью пузырей, трещин и эрозий в суставах [3]. Поражения носили дозозависимый характер и развивались в период от нескольких дней до нескольких недель после начала лечения. Механизм этих поражений до сих пор остается неясным. Предполагают, что он может быть связан как с нарушениями отложения коллагена, так и с изменениями функции хондроцитов [4]. Однако имеющийся опыт применения фторхинолонов в медицине не позволил выявить их выраженную хондротоксичность у детей.

Первым препаратом из класса хинолонов, появившимся на фармацевтическом рынке, была налидиксовая кислота. При ее доклиническом изучении, так же как и при последующем исследовании фторированных хинолонов, у молодых животных наблюдались хондротоксические эффекты, однако они проявлялись при введении препарата в дозах от 250 до 1000 мг/кг/сут, т. е. значительно превышающих рекомендуемые терапевтические [5]. Налидиксовая кислота была разрешена для применения у детей начиная с 2 лет и широко использовалась в педиатрии на протяжении нескольких десятилетий. Другие нефторированные хинолоны (оксолиниевая и пипемидиевая кислоты) также были разрешены для применения в педиатрии. При этом случаев тяжелого, тем более необратимого, повреждения ткани хряща у детей при их применении не было выявлено [6–7]. Клинические и рентгенологические признаки поражения суставов у детей, получавших налидиксовую кислоты, не удалось обнаружить и в целенаправленных исследованиях с периодом наблюдения от 3 до 12 лет [8, 9]. Это позволило выдвинуть гипотезу о наличии видовой чувствительности хряща к действию хинолонов [5].

Появившийся на фармацевтическом рынке в конце 1980–х гг. “золотой стандарт” фторхинолонов ципрофлоксацин, несмотря на официальное противопоказание к применению в педиатрии, практически сразу же стал назначаться детям, прежде всего для лечения острых бронхолегочных осложнений муковисцидоза, вызванных Pseudomonas spp. В 1989 г. с учетом потенциальной пользы от применения фторхинолонов при тяжелых инфекциях у детей и их относительно широкого применения по незарегистрированным показаниям FDA разрешило проведение клинических исследований ципрофлоксацина в педиатрии. Испытания эффективности и безопасности ципрофлоксацина у детей с инфекциями на фоне муковисцидоза и нейтропении, обусловленной химиотерапией злокачественных новообразований, были проведены в 1990–х гг. и в Европе. Эти исследования предоставили предварительные данные об эффективности и профиле побочных эффектов фторхинолонов в педиатрии и их влиянии на хрящевую ткань [10]. Одновременно с первыми клиническими исследованиями ципрофлоксацина производитель оригинальной версии этого антибиотика — фармацевтическая компания Bayer — начал сбор данных о его безопасности при применении в реальной медицинской практике у детей. В настоящее время база данных о безопасности ципрофлоксацина компании Bayer содержит сведения о более чем 4,5 млн пациентов младше 18 лет, получавших препарат [1]. Анализ этих данных позволяет прийти к заключению, что профиль побочных реакций ципрофлоксацина у детей аналогичен таковому у взрослых [11]. К специфическим побочным эффектам ципрофлоксацина в педиатрии, возможно, относится зеленоватая окраска зубов, описанная у двух детей [12].

Влиянию фторхинолонов (преимущественно ципрофлоксацина) на опорно–двигательный аппарат было посвящено несколько литературных обзоров. Мировой опыт лечения 634 детей (в основном с муковисцидозом) ципрофлоксацином был впервые представлен в обзоре Chysky V. и соавт. [13]. Легкие артралгии, исчезавшие после прекращения лечения, отмечены у 18 девочек подросткового возраста. Частота артралгий существенно не отличалась от таковой у подростков с муковисцидозом, получавших другую терапию.

В обзоре, включавшем 202 ребенка в возрасте от нескольких месяцев до 17 лет, артралгии были выявлены у пяти пациентов, четверо из которых страдали муковисцидозом [10]. Следует отметить, что у последней категории больных крайне сложно дифференцировать артралгии, связанные с лекарственной терапией, от артралгий, являющихся результатом естественного течения заболевания.

Hampel B. и соавт. проанализировали данные о безопасности применения ципрофлоксацина у 1795 детей, получивших в общей сложности 2030 курсов лечения препаратом [15]. В целом побочные эффекты зарегистрированы примерно у 11 % пациентов, получавших ципрофлоксацин внутрь, и у 19 % – внутривенно. Наиболее часто встречались побочные эффекты со стороны желудочно–кишечного тракта. Обратимые артралгии, преимущественно слабо или умеренно выраженные, наблюдались у 31 ребенка, в т. ч. у 28 детей с муковисцидозом. Их частота составила 1,5 %.

В другом ретроспективном когортном исследовании, также включавшем более 1700 педиатрических пациентов, не было выявлено ни одного случая острого артрита или других хондротоксических проявлений, которые можно было бы связать с применением ципрофлоксацина [16]. В отличие от других обзоров, в данном исследовании дети с муковисцидозом составляли лишь 5 % общего числа больных. Однако это исследование не позволяет оценить безопасность ципрофлоксацина при длительном применении, так как лишь 2 % его участников получили 5 или большее количество курсов лечения.

В нескольких исследованиях для оценки изменений в суставах при лечении фторхинолонами применяли магнитно–ядерно–резонансный метод. Так, в исследовании Schaad UB и соавт. не было найдено значительных изменений в суставах у 18 детей, получивших 3–месячный курс ципрофлоксацина, ни в период лечения, ни при последующем наблюдении в течение 4–6 месяцев [17]. Отсутствие поражений суставов было подтверждено и с помощью функциональных тестов и лабораторных анализов. При посмертном исследовании суставов у двух больных муковисцидозом, получивших несколько курсов ципрофлоксацина, проявлений хондротоксичности также не выявлено [18].

Аналогичные результаты были получены в контролируемом исследовании, проведенном в Словакии [19], участниками которого стали 29 детей и подростков в возрасте от 4 до 18 лет. Четырнадцать из них страдали муковисцидозом и получали офлоксацин или ципрофлоксацин в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки в течение 4–28 дней, 15 контрольных пациентов не страдали муковисцидозом и никогда не получали хинолоны. Артралгия была зарегистрирована у 6 из 14 детей в основной группе и у 4 из 15 – в контрольной. Разница между группами носила недостоверный характер. Также не наблюдалось разницы при физикальном обследовании скелетной функции, лабораторных исследованиях и магнитно–ядерно–резонансном исследовании.

Каких–либо значимых поражений суставов под влиянием фторхинолонов не удалось выявить и в исследовании, включавшем 326 детей с подозрением на тифоидную лихорадку [20]. В этом исследовании при наблюдении в течение 2 лет скорость роста детей, получавших ципрофлоксацин или офлоксацин, не отличалась от таковой в контрольной группе.

Негативного влияния ципрофлоксацина на скорость роста детей не обнаружено и в исследовании, включавшем 18 новорожденных с сепсисом, вызванным антибиотикорезистентными микроорганизмами, и 9 здоровых детей [21]. В течение 42 месяцев наблюдения скорость роста достоверно не отличалась у детей, получавших ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг/сут (n = 9), цефотаксим (n = 9) и здоровых детей, не получавших никаких антибактериальных препаратов.

Согласно обобщенным результатам 10 публикаций (1522 ребенка), частота артралгий при применении фторхинолонов у детей c муковисцидозом составила 3,5 %, а при применении конкретно ципрофлоксацина (n = 1308) – 3,2 % [7]. При лечении фторхинолонами других инфекций в педиатрии частота поражений суставов была ниже – 0,4 % [7].

Результаты отечественного проспективного сравнительного исследования трех монофторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина) у 144 детей (0,5–16 лет) с муковисцидозом и 37 детей (1,75–15 лет) с апластической анемией свидетельствуют, что атропатии при применении фторхинолонов не сопровождаются морфологическими изменениями хряща и полностью саморазрешаются в течение 7–180 дней после прекращения лечения [22]. Риск развития атропатии не был связан с продолжительностью лечения фторхинолонами, но зависел от возраста детей, нозологии и применяемого препарата.

Аналогичные данные приводятся в обзоре, опубликованном в авторитетном международном бюллетене Prescrire Internationale [23]. Согласно анализу, проведенному авторами этого обзора, самая высокая частота поражений суставов у детей наблюдается при применении пефлоксацина, самая низкая – ципрофлоксацина.

В целом в клинических испытаниях частота артралгии у детей при применении ципрофлоксацина не отличалась от таковой при применении контрольных нехинолоновых антибиотиков [24]. Такие же результаты получены и при анализе базы данных, содержащей сведения о пациентах младше 19 лет, получавших фторхинолоны или азитромицин [25]. Поражения сухожилий или суставов в течение 60 дней после назначения антибиотика наблюдались у 0,82 % пациентов, получавших офлоксацин (13 из 1593) и ципрофлоксацин (37 из 4531) и у 0,78 % (118 из 15073), получавших азитромицин. Относительный риск развития поражения сухожилий или суставов при лечении фторхинолонами составил по отношению к лечению азитромицином 1,04.

Таким образом, данные проспективных и ретроспективных исследований позволяют предположить, что фторхинолоны не приводят к существенному повышению частоты поражений опорно–двигательного аппарата у детей, причем эпизоды артралгий, наблюдающиеся при лечении антибиотиками этой группы, носят обратимый характер. Наиболее хорошо изученным препаратов фторхинолонов в клинических исследованиях и при применении в широкой медицинской практике является ципрофлоксацин. В 2004 г. он был разрешен FDA для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей в педиатрии в случае, когда отсутствуют более безопасные альтернативы. До этого ципрофлоксацин был одобрен для профилактики сибирской язвы у детей, подвергшихся ингаляционному воздействию возбудителя. Ушные капли ципрофлоксацина разрешены для применения у детей начиная с одного года.

Данные о безопасности других фторхинолонов в педиатрии значительно более ограниченны. Поэтому при необходимости применения фторхинолонов детям предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину [23]. Однако перед его назначением следует тщательно взвешивать ожидаемую пользу и потенциальный риск.

Потенциальные показания к применению фторхинолонов у детей

Как уже указывалось выше, ципрофлоксацин разрешен FDA в педиатрии для профилактики сибирской язвы и для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей в случае неэффективности других антибиотиков. Отечественные эксперты также допускают применение фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин) у детей при осложненном пиелонефрите, вызванном P. aerugenosa или полирезистентными грамотрицательными бактериями, в ситуации, когда неэффективными оказались антибиотики других групп [26].

Фторхинолоны изучались в клинических исследованиях и при других инфекциях у детей, в т. ч. инфекциях на фоне муковисцидоза и нейтропении, тифоидной лихорадке, шигеллезе и сальмонеллезе, пневмонии, среднем отите, бессимптомном носительстве менингококков и др. В целом в клинических исследованиях налидиксовой кислоты, ципрофлоксацина, норфдлоксацина и офлаксацина участвовали более 7000 детей и подростков [1]. Однако большинство исследований были небольшими по объему и значительная часть из них носила ретроспективный характер. Риск применения фторхинолонов в педиатрии окончательно не определен, хотя на основании имеющихся данных он не представляется высоким. В то же время рост резистентности возбудителей различных инфекций все чаще не оставляет врачам другого выбора. Не желая стимулировать использование фторхинолонов в педиатрии и вместе с тем осознавая необходимость их назначения в определенных ситуациях, Международное общество химиотерапии разработало в 1993 г. рекомендации, согласно которым фторхинолоны могут быть применены в отдельных случаях, когда неэффективны разрешенные к применению в педиатрии антибиотики. Такими ситуациями могут быть: бронхолегочные осложнения муковисцидоза, вызванные P. aeruginosa; инфекции желудочно–кишечного тракта, вызванные антибиотикоустойчивыми штаммами Salmonella spp. и Shigella spp.; хронический остеомиелит; хронические гнойные формы среднего отита; тяжелые инфекции, вызванные Enterobacteriaceae (в т. ч. у новорожденных); другие тяжелые инфекции, при которых оказались неэффективными антибиотики других групп, особенно у иммунокомпрометированных больных; комплексная терапия лекарственноустойчивых форм туберкулеза и профилактика менингококковых инфекций [7, 27, 28]. Фторхинолоны III поколения (“респираторные”) могут быть потенциально полезны детям с инфекциями дыхательных путей и ЛОР–органов, вызванных резистетными штаммами S. pneumoniae, которые широко распространены в настоящее время во многих регионах мира, а также с пневмококковым менингитом [28, 29]. Ожидается, что в скором времени будет разрешено применение левофлоксацина для лечения внебольничной пневмонии у детей [30]. Однако на сегодняшний день ни при одной инфекции фторхинолоны не могут рассматриваться в педиатрии в качестве препаратов первого ряда.