Применение рокситромицина в педиатрии


Е.А. Ушкалова

Рокситромицин относится к числу новых макролидных антибиотиков, но широкому кругу врачей известен меньше, чем азитромицин и кларитромицин. Между тем он имеет широкий спектр антибактериальной активности, оказывает постантибиотический эффект, характеризуется высокой биодоступностью, создает высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. Наиболее важным преимуществом рокситромицина перед всеми другими макролидами, особенно в педиатрии, является его отличная переносимость и низкая частота побочных эффектов. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность рокситромицина у детей с инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов, в т. ч. при наличии их атипичных возбудителей (хламидий, микоплазм и легионелл). Высокая активность в отношении Bordetella pertussis делает рокситромицин перспективным препаратом для лечения и профилактики коклюша. Помимо собственно антибактериальной активности рокситромицин обладает и благоприятным действием на иммунную систему, повышающим защитные силы организма в борьбе с инфекций. В последние годы получены данные об эффективности рокситромицина у детей с неинфекционными заболеваниями дыхательных путей – бронхиальной астмой и бронхоэктазами, что связывают с наличием у препарата противовоспалительной активности, обусловленной его антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов.

Антибиотики группы макролидов применяются в педиатрии уже более полувека. Первый препарат этой группы – эритромицин, появившийся на международном фармацевтическом рынке в начале 1950–х гг., практически сразу же стали широко использовать для лечения инфекций различной локализации не только у взрослых, но и у детей. Он до сих пор считается препаратом первого ряда в педиатрии при болезни легионеров, коклюше, дифтерии, инфекциях нижних дыхательных путей, вызванных Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia trachomatis, и при энтерите, вызванном Campylobacter jejuni [1]. Его также применяют для лечения сифилиса у детей, стрептококковых, стафилококковых и пневмококковых инфекций и генитальных инфекций, вызванных Ureaplasma urealyticum; а также для профилактики ревматической лихорадки и эндокардита у пациентов с аллергией к бета–лактамным антибиотикам [2].

Эритромицин имеет широкий спектр антимикробного действия и является одним из наиболее безопасных антибиотиков, но вместе с тем имеет ряд существенных недостатков, ограничивающих его применение не только в педиатрии, но и среди взрослых пациентов. К ним относятся неустойчивость в кислой среде желудка; достаточно низкая биодоступность при приеме внутрь, которая в значительной степени снижается под влиянием пищи; короткий период полувыведения, приводящий к необходимости четырехкратного приема в сутки, что у многих больных оказывает негативное влияние на приверженность лечению; частые желудочно–кишечные побочные эффекты и высокий риск клинически значимых лекарственных взаимодействий, в т. ч. с серьезными исходами. К недостаткам эритромицина в педиатрии, особенно у детей младшего возраста, относится и его горький вкус.

Многие из вышеуказанных недостатков эритромицина были преодолены при разработке новых макролидов, появившихся на фармацевтическом рынке в 1980–1990–е гг. В настоящее время новые макролиды практически вытеснили эритромицин из практики применения у детей дошкольного возраста [3]. К сожалению, не все новые антибиотики этой группы обладают благоприятными органолептическими свойствами, а некоторые из них не имеют и специальных детских лекарственных форм. Наиболее оптимальные органолептические свойства характерны для азитромицина, кларитромицина, рокситромицина и джозамицина [3].

Широким массам врачей рокситромицин известен меньше, чем азитромицин и кларитромицин, поэтому в этой статье хотелось бы более подробно остановиться именно на свойствах данного препарата. Рокситромицин относится к группе 14–членных макролидов. Он имеет широкий спектр антибактериальной активности, включающий грамположительные кокки (S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus), возбудителей коклюша, дифтерии, моракселлу, легионеллу, кампилобактер, листерию, спирохеты, хламидии (C.trachomatis, C.pneumoniae), микоплазмы, уреаплазмы и анаэробы (кроме B. fragilis). Препарат проявляет умеренную активность в отношении гемофильной палочки и активен в отношении некоторых простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp.). Кроме того, рокситромицин оказывает выраженный постантибиотический эффект, что подразумевает персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после прекращения их контакта с антибактериальным препаратом. За счет этого общее антибактериальное действие рокситромицина усиливается и пролонгируется. Постантибиотический эффект рокситромицина в отношении грамположительных микроорганизмов длится до 6–7 часов. Постантибиотический эффект практически отсутствует у бета–лактамных антибиотиков [4].

Рокситромицин имеет существенные преимущества перед эритромицином и по фармакокинетическим характеристикам. Он является кислотоустойчивым препаратом и имеет более высокую биодоступность, мало зависящую от приема пищи, более длительный период полувыведения, позволяющий принимать его 1–2 раза в день, и создает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. Следует подчеркнуть, что создание высоких концентраций в сыворотке крови выгодно отличает рокситромицин не только от эритромицина, но и от других современных макролидов (азитромицина, кларитромицина, спирамицина, джозамицина) [5, 6]. Максимальные концентрации в плазме крови после приема 150 мг рокситромицина составляют в среднем 6,6–7,9 мг/л и в 16,2 раза превышают концентрации, создающиеся при пероральном приеме 250 мг эритромицина основания [5]. Благодаря быстрому всасыванию определяемые концентрации антибиотика в крови создаются уже через 15 минут после введения внутрь, а через 1,5–2 часа его уровень достигает максимального значения.

Рокситромицин хорошо проникает в большинство тканей организма. Концентрации препарата, сопоставимые с его уровнем в плазме и превышающие МПК90 для чувствительных микроорганизмов, создаются в слезной и синовиальной жидкостях, коже, миндалинах, придаточных пазухах носа и легких [7]. Концентрация антибиотика в альвеолярных макрофагах в 2–10 раз превышает таковую в плазме крови [8]. Высокие концентрации препарата также создаются в органах репродуктивной системы, в частности в тканях предстательной железы, миометрия и эндометрия.

Благодаря своей способности проникать внутрь нейтрофилов и альвеолярных макрофагов и создавать в них высокие концентрации рокситромицин позитивным образом модифицирует функции данных клеток, влияя, в частности, на хемотаксис, активность и завершенность фагоцитоза и киллинга. Причем, по степени аккумуляции в нейтрофилах рокситромицин превосходит ряд других макролидов [9, 40] (рис. 1).

Так, соотношение концентрации препарата в цитоплазме нейтрофилов и во внеклеточной жидкости составляет для рокситромицина 21,9 по сравнению с 15,5 для джозамицина и 6,6 – для эритромицина. Препарат подвергается незначительному метаболизму в печени, выводясь преимущественно в неизмененном виде с калом, а также с мочой и через легкие [8].

У детей фармакокинетика рокситромицина существенно не отличается от таковой у взрослых [10], однако период полувыведения препарата у педиатрических пациентов длительнее – до 20 часов [11]. В фармакокинетическом исследовании у детей максимальные концентрации препарата составляли 8,7–10,1 мг/л [12].

Наиболее важным преимуществом рокситромицина перед всеми другими макролидами, особенно в педиатрии, является его отличная переносимость и низкая частота побочных эффектов. Он значительно реже эритромицина вызывает желудочно–кишечные побочные реакции, являющиеся основной причиной отмены макролидов в клинических исследованиях. Другие побочные эффекты при применении рокситромицина также развиваются значительно реже, чем при применении прочих макролидов (рис. 2). В двух многоцентровых исследованиях, участниками которых были 477 детей в возрасте от 2 месяцев до 15 лет с респираторными инфекциями и инфекциями кожи и мягких тканей, частота побочных явлений при применении рокситромицина составила 4 % [13]. Сходная частота побочных явлений была зарегистрирована и в большинстве других исследований [41–44]. До 80 % случаев побочные эффекты рокситромицина представляют собой легкие или среднетяжелые нарушения пищеварения. Необходимость прекращения лечения возникает крайне редко. В двух вышеприведенных исследованиях плохая переносимость стала причиной отмены препарата лишь у 1 % детей. Ни у одного ребенка не было выявлено существенных отклонений лабораторных показателей от нормы.

В обсервационных и рандомизированных клинических исследованиях отмечена хорошая переносимость рокситромицина детьми до года [14, 15].

Рокситромицин оказывает слабое действие на цитохром Р–450, в связи с чем риск лекарственных взаимодействий при его применении значительно ниже, чем при применении эритромицина и кларитромицина. Безопасность и отличная переносимость рокситромицина обусловливают его особую терапевтическую ценность у педиатрических пациентов, включая детей самого младшего возраста [16].

Основной областью применения макролидов в педиатрии являются инфекции дыхательных путей. Рокситромицин проявляет высокую активность в отношении самого распространенного возбудителя респираторных инфекций у детей – S. pneumoniae, а также атипичных возбудителей пневмоний и бронхитов (хламидий, микоплазм и легионелл), распространенность которых в последние десятилетия растет и в детской популяции. В исследовании, проведенном Г.А. Самсыгиной зимой 1996–1997 гг. на ограниченном контингенте детей с инфекциями нижних отделов дыхательных путей, микоплазмы были возбудителем заболевания в 14,3 % случаев, хламидии – в 7,1 % случаев [17]. Аналогичные данные были получены и при обследовании детей первых 4 лет жизни, госпитализированных по поводу бронхита или пневмонии, – микоплазменная этиология заболевания наблюдалась у 13,4 % пациентов [18]. Рокситромицин активен в отношении S. pyogenes, метициллиночувствительных штаммов S. aureus и проявляет умеренную активность в отношении Haemophilus influenzae. Таким образом, его спектр действия покрывает большинство значимых возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей, поэтому рокситромицин – препарат обоснованного выбора для эмпирической терапии данной группы инфекционных заболеваний.

Эффективность рокситромицина при инфекциях респираторного тракта и ЛОР–органов в педиатрии подтверждена результатами клинических исследований. При среднем отите она составила 91–96 %, при пневмонии и фарингите – 100 % [19]. Высокая клиническая и бактериологическая эффективность рокситромицина была продемонстрирована и в многоцентровом контролируемом исследовании, включавшем 205 детей с тонзиллитом, фарингитом, ринофарингитом, пневмококковой пневмонией, импетиго и пиодермией [20]. Клиническое выздоровление при приеме препарата в дозе 6 мг/кг/сут в течение 8 дней наблюдалось у 87,5–100 % больных. В группе пациентов, получавших рокситромицин, отмечена высокая степень эрадикации S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae и М. рnеumoniae.

Высокая эффективность и наилучшая переносимость рокситромицина получили еще одно подтверждение в клиническом исследовании проф.

Т.И. Гаращенко (РГМУ). Рокситромицин и другие макролиды назначались детям при обострении хронического тонзиллита [45] (рис. 3).

В другом многоцентровом международном исследовании, участниками которого были 304 ребенка в возрасте от 2 месяцев до 14 лет с респираторными и кожными инфекциями, рокситромицин при применении в дозе от 2,5 до 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в среднем в течение 8–9 дней вызывал клиническое излечение у 89 % детей [15]. Эффективность рокситромицина в отечественных исследованиях у детей с инфекциями нижних дыхательных путей составляла 90–93 % [17, 21].

В сравнительном исследовании у детей с внебольничной пневмонией рокситромицин (5 мг/кг/сут 2 раза в день) превосходил по эффективности амоксициллин (100 % против 95 %) [22].

В другом рандомизированном исследовании у детей с инфекциями нижних дыхательных путей рокситромицин в форме растворимых таблеток (5–8 мг/кг 2 раза в сутки) проявлял равную клиническую эффективность (96 %) с эритромицина этилсукцинатом [23].

Рокситромицин показан для лечения острых фарингитов, тонзиллитов, синуситов, пневмоний, включая атипичную, обострений хронического бронхита, бактериальных инфекций при хронических обструктивных заболеваниях легких. Как и другие макролиды, он рассматривается в качестве препарата выбора при подозрении на хламидийную (отсутствие отчетливого токсикоза и лихорадки; скудность физикальных изменений в легких; затяжной характер заболевания, главным симптомом которого является длительный навязчивый сухой кашель типа стаккато) или микоплазменную (осенний период; вспышка заболеваемости в детском коллективе; длительная выраженная фебрильная лихорадка; упорный навязчивый, нередко ночной кашель) этиологию заболевания [24]. Рокситромицин также назначают детям, не переносящим бета–лактамных антибиотиков, а также в случае неэффективности последних в течение 72 часов терапии.

Рокситромицин проявляет высокую активность in vitro в отношении Bordetella pertussis, что в сочетании с благоприятными фармакокинетическими свойствами и хорошей переносимостью делает его перспективным препаратом для лечения и профилактики коклюша [25].

Помимо собственно антибактериальной активности рокситромицин обладает и благоприятным действием на иммунную систему, повышающим защитные силы организма в борьбе с инфекций [26].

В экспериментальных исследованиях рокситромицин проявлял выраженные иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты и значительно превосходил в этом отношении другие макролиды, особенно азитромицин, практически лишенный этих свойств [46]. Эти положительные эффекты дополняют антибактериальное действие рокситромицина и делают его назначение особенно обоснованным при хронических инфекционно–воспалительных заболеваниях, наличии внутриклеточных возбудителей, а также у иммунокомпрометированных больных.

В последние годы получены данные об эффективности рокситромицина и у детей с неинфекционными заболеваниями дыхательных путей – бронхиальной астмой [27–29] и бронхоэктазами [30]. Это связывают с наличием у препарата противовоспалительной активности, обусловленной его антиоксидантными свойствами, способностью ингибировать продукцию интерлейкинов и фактора некроза опухоли [31].

Макролиды играют важную роль в лечении хламидийной инфекции, которая у взрослых поражает преимущественно урогенитальный тракт. У детей поражения более разнообразны, т. к. заражение происходит в основном при прохождении через родовые пути инфицированной матери или бытовым путем. По данным ВОЗ (1993 г.), клинические признаки хламидийного конъюнктивита, пневмонии, уретрита, вульвовагинита, артрита и инфекции другой локализации наблюдаются у 40–50 % детей, рожденных матерями с хламидийным цервицитом [32].

Препаратом выбора для лечения урогенитального хламидиоза у взрослых в настоящее время является доксициклин, однако его применение у многих больных ограничивают побочные эффекты. В клинических исследованиях у взрослых пациентов показано, что рокситромицин по эффективности при урогенитальном хламидиозе не уступает или даже превосходит доксициклин и значительно лучше переносится больными [33–36]. Высокая эффективность и хорошая переносимость рокситромицина были продемонстрированы и в небольшом исследовании, участниками которого стали дети в возрасте от 5 до 8 лет с семейный хламидиозом, клинически проявляющимся уретритом, циститом и артритом [37]. Применение рокситромицина в дозе 50 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней привело к эрадикации возбудителя у всех детей. Следует подчеркнуть, что у детей с хламидиозом младше 8 лет практически не существует альтернативы макролидам, поскольку тетрациклины в данной возрастной группе противопоказаны. С учетом отличной переносимости рокситромицина он может рассматриваться в качестве перспективного препарата для лечения хламидиоза в педиатрии.

В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность рокситромицина при инфекциях кожи и мягких тканей у детей [15, 20]. Препарат также изучали в плацебо–контролируемом исследовании у детей с энтеритом, вызванным Campylobacter jejuni. Назначение антибиотика приводило к достоверно более быстрому по сравнению с плацебо прекращению диареи и выделению возбудителя со стулом [38].

В связи с созданием высоких сывороточных концентраций рокситромицин имеет преимущества перед другими макролидами в качестве профилактического средства при эндокардите (у детей с непереносимостью пенициллинов) [39].

В целом по эффективности при инфекциях различной локализации в педиатрии рокситромицин не уступает другим современным макролидам, превосходя их по переносимости. Показаниями к применению рокситромицина являются инфекции верхних (фарингиты, тонзиллиты, синуситы) и нижних (пневмония, бронхит, бактериальные инфекции при хронических обструктивных заболеваниях легких) дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции урогенитального тракта (за исключением гонококковых инфекций). Детям с массой тела до 40 кг рокситромицин назначают в дозе 5–8 мг/кг/сут, при массе тела 40 кг и более препарат применяют в той же дозе, что и у взрослых, –150 мг 2 раза в день.

Как известно, эффективность и безопасность лечения, особенно амбулаторного, зависят не только от правильного выбора врачом эффективного действующего вещества, но и от качества его производства, фармакоэкономических параметров, учитывающих доступность препарата, комплаентность (готовность пациента следовать рекомендациям доктора). Эту проблему позволяют решить качественные генерические препараты. Рокситромицин немецкой фармацевтической компании ГЕКСАЛ РоксиГЕКСАЛ идентичен оригинальному препарату по параметрам биодоступности и биоэквивалентности, имеет опыт применения в Германии, характеризуется отсутствием подделок. Кроме того, РоксиГЕКСАЛ представлен 3 дозировками (50, 150 и 300 мг) для разных возрастных групп, обеспечивает высокую комплаентность, т. к. принимается 1 (300 мг) или 2 раза в сутки и характеризуется доступной ценой. Это гарантирует врачу и его пациенту эффективность и безопасность лечения рокситромицином высокого качества.

Стоимость лечения рокситромицином можно снизить за счет применения качественных генерических препаратов. Таким препаратом является зарегистрированный в России в 2004 г. РоксиГЕКСАЛ, выпускаемый авторитетным производителем генериков – немецкой фармацевтической компанией Hexal AG.




Литература






  1. Cuzzolin L, Fanos V. Use of Macrolides in Children: A Review of the Literature. Infect Med 2002;19(6):279–85.


  2. Klein JO. History of macrolide use in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997;16:427–31.


  3. Самсыгина Г.А. Макролидные антибиотики в современной педиатрической практике // Фарматека. 2005. № 15.


  4. Odenholt-Tornqvist I, Lowdin E, Cars 0. Postantibiotic effects and postantibiotic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin on respiratory tract pathogens. Antimicrob. Agents Chemother 1995;39:221–26.


  5. Bergogne-Berezin E. New pharmacological approaches of macrolides. Example of roxithromycin. Presse Med 1997;26(suppl. 2):4–10.


  6. Markham A, Faulds D. Roxithromycin. An update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs. 1994; 48 (2): 297–326.


  7. Black PN. The use macrolides in the treatment of asthma. Eur Respir Rev 1996:38:240–43.


  8. Lassman HB, Puri SK, Ho I, et al. Pharmacokinetics of roxithromycin (RU 965). J Clin Pharmacol 1988;28(2):141–52.


  9. Markham A, et al. Drugs 1994;48:297–326.


  10. Begue P, Kafetzis DA, Albin H, et al. Pharmacokinetics of roxithromycin in paediatrics. J Antimicrob Chemother 1987;20(suppl. B):101–06.


  11. Курган А.И. Роксид: уникальные свойства макролида и его клиническое применение // Здоровье Украины. 2002. № 6.


  12. Demotes-Mainard FM, Vincon GA, Albin HC. Pharmacokinetics of a new macrolide, roxithromycin, in infants and children. J Clin Pharmacol 1989;29(8):752–56.


  13. Begue P, Astruc J. The overall safety of oral roxithromycin in paediatric clinical studies. Infection 1995;23(suppl. 1):S25–27.


  14. Jakubicka J, Dluholucky S. Personal experience with the use of Rulid (roxithromycin) in children less than 1 year of age. Cesk Pediatr 1993;48 (1):49–51.


  15. Kafetzis DA, Blanc F.Efficacy and safety of roxithromycin in treating paediatric patients. A European multicentre study. J Antimicrob Chemother 1987;20(suppl. B):171–7.


  16. Hejzlar M, Novotny F, Stastna L, et al. Roxithromycin – a new macrolide derivative. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1989;33(4):487–93.


  17. Самсыгина Г.А. Клиническая эффективность некоторых макролидных антибиотиков при острой инфекции нижних отделов дыхательных путей у детей // Consilium medicum. 2000. Т. 2. № 2.


  18. Самсыгина Г.А., Брашнина Н.П., Выхристюк О.Ф. Рулид (рокситромицин) в амбулаторном лечении заболеваний респираторного тракта у детей // Педиатрия. 1998. № 1. С. 54–58.


  19. Scaglione F, Rossini G. Comparative anti-inflammatory effect of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin. In Program and Abstracts of the Third International Conference on theMacrolides, Azalides and Streptogramins, Lisbon, 1996:abstr. 904, p. 73.


  20. Bazet MC, Blanc F, Chumdermpadetsuk S, et al. Roxithromycin in the treatment of paediatric infections. Br J Clin Pract 1988;42(suppl. 55): 117–18.


  21. Середа Е.В., Катосова Л.К. Оральные антибактериальные препараты при бронхолегочных заболеваниях у детей // РМЖ. 2001. Т. 9. № 16–17.


  22. Salvarezza C, Villar E, Ballario M. Estudio comparativo de la eficacia y tolerancia clinica de roxitromicina vs. amoxicillina en neumopatia extrahospitalarias en pediatria. Prensa Med Argent 1989;76:127–30.


  23. Guggenbichler JP. First results of a new formulation of roxithromycin: a randomized controlled study in lower respiratory tract infections in infants and children. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon 1996:abstr. 13.24.


  24. de Groot Tijdschr R. Place of new antibiotics in the treatment of bacterial infections in children. Kindergeneeskd 1995;63(5):179–86.


  25. Brett M, Short P, Beatson S. The comparative in-vitro activity of roxithromycin and other antibiotics against Bordetella pertussis. J Antimicrob Chemother 1998;41(suppl. B):23–27.


  26. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am J Med 2004;117(suppl. 9A): 5S–11S.


  27. Shimizu T, Kato M, Mochizuki H, et al. Roxithromycin reduces the degree of bronchial hyperresponsiveness in children with asthma. Chest 199;106(2):458–61.


  28. Shimizu T, Kato M, Mochizuki H, et al. Roxithromycin attenuates acid-induced cough and water-induced bronchoconstriction in children with asthma. J Asthma 1997;34(3):211–17.


  29. Shoji T, Yoshida S, Sakamoto H, et al. Anti-inflammatory effect of roxithromycin in patients with aspirin-intolerant asthma. Clin Exp Allergy 1999;29(7):950–56.


  30. Koh YY, Lee MH, Sun YH, et al. Effect of roxithromycin on airway responsiveness in children with bronchiectasis: a double-blind, placebo-controlled study. Eur Respir J 1997;10(5): 994–99.


  31. Konno S, Asano K, Kurokawa M, et al. Antiasthmatic activity of a macrolide antibiotic, roxithromycin: analysis of possible mechanisms in vitro and in vivo. Int Arch Allergy Immunol 1994;105(3):308–16.


  32. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Хламидийная инфекция в акушерстве и гинекологии // РМЖ. 1998. № 5.


  33. Rosales M, Dominguez V, Bonacho I, et al. Roxithromycin versus doxycycline in the treatment of Chlamydia trachomatis cervicitis in asymptomatic women. Rev Clin Esp 1993;192(6):253–55.


  34. van Schouwenburg J, de Bruyn O, Fourie E, et al. A randomized, comparative study of the efficacy and tolerance of roxithromycin and doxycycline in the treatment of women with positive endocervical cultures for Chlamydia trachomatis and Mycoplasma spp. in an in vitro fertilization program. Diagn Microbiol Infect Dis 1992;15 (suppl. 4):129S–131S.


  35. Lidbrink P, Bygdeman S, Emtestam L, et al. Roxithromycin compared to doxycycline in the treatment of genital chlamydial infection and non-specific urethritis. Int J STD AIDS 1993;4(2):110–13.


  36. Radowicki S, Tyc M, Kulesza E, et al. Roxithromycin (Rulid) in treatment of Chlamydia trachomatis genital infections in women. Ginekol Pol 1995;66(6):354–56.


  37. Деревянко И.И., Синюхин В.Н., Дачевский В.В. Эффективность рокситромицина в лечении хламидиоза у детей. IV Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. М., 1997. 218 с.


  38. Haentjes M, Levy J, De Boeck M, et al. Early treatment with roxithromycin of campylobacter associated enteritis in children. In: The 16th Congress of Chemotherapy. Jerusalem 1989.


  39. Синопальников А.И., Гучев И.А. Макролиды: современная концепция применения // РМЖ. 2003. Т. 11. № 2.


  40. Masaki M, Inoue Y, Mashimoto H, et al. Laboratory and clinical studies on RU 28965. Chemotherapy 1988;36(Suppl. 4):421–37.


  41. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin. Am J Med 1991;91(Suppl.3A): 40–45.


  42. Craft JC, Siepman N. Overview of the safety profile of clarithromycin suspension in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 1993;12:142–47.


  43. Fraschini F. Clinical efficacy and tolerance of two new macrolides, clarithromycin and josamycin, in the treatment of patients with acute exacerbations of chronic bronchitis. J Int Med Res 1990;18:171–76.


  44. Gendrel D, Bourrillon A, Bingen E, et al. Five-day spiramycin vs. seven-day penicillin V in the treatment of streptococcal tonsillitis in children. Clin Drug Invest 1997;13:338–44.


  45. Гаращенко Т.И. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей // РМЖ. 2001. Т. 9. № 19.


  46. Labro MT, El Benna J, Abdelghaffar H. Modulation of human polymorphonuclear neutrophil function by macrolides: preliminary data concerning dirithromycin. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl. C):51–64.





Бионика Медиа