Уже более 25 лет антагонисты кальция (АК) используются в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. Наиболее широкое применение АК находят в лечении артериальной гипертензии (АГ), при которой их эффективность доказана для всех категорий больных, независимо от возраста, расовой принадлежности, чувствительности к хлористому натрию и активности ренина плазмы. Проспективные клинические исследования последних лет продемонстрировали большую отдаленную эффективность (снижение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности) антагонистов кальция в сравнении со “старыми” антигипертензивными препаратами.

Важное место среди АК занимает амлодипин. За период с 1980 по 2001 г. проведено 85 клинических исследований (13 293 пациентов) с применением амлодипина при АГ, результаты которых свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности этого препарата: у пожилых пациентов среднее снижение систолического артериального давления (АД) при его применении составило 24,1 мм рт. ст., у больных изолированной систолической АГ – 25,9 мм рт. ст., у пациентов негроидной расы – 23,9 мм рт. ст., у больных сахарным диабетом – 19,8 мм рт. ст., у пациентов с хронической почечной недостаточностью – 19,1 мм рт. ст. [1]. В крупных проспективных клинических исследованиях ALLHAT и

VALUE удалось доказать не только высокую гипотензивную эффективность амлодипина, но и его благоприятное влияние на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ.

Кроме того, в нескольких клинических исследованиях отмечено позитивное влияние АК на атеросклеротический процесс. В первую очередь это относится к высоколипофильным препаратам, таким как амлодипин. Nayler W.G. в экспериментальных исследованиях у животных показал дозозависимое антиатерогенное действие амлодипина, в основе которого лежат выраженные антиоксидантные свойства препарата [2]. Амлодипин ослабляет окисление липопротеидов низкой плотности и образование свободных радикалов, необходимых для проникновения атерогенных липидов в сосудистую стенку, что замедляет формирование атеросклеротических поражений. Еще один механизм антиатерогенного действия АК, возможно, обусловлен тем, что, уменьшая перегрузку клеток ионами кальция, эти препараты препятствуют структурной перестройке сосудистой стенки [3].

Несмотря на доказанные антиатерогенные свойства АК в эксперименте, их клиническое изучение в этом направлении долгое время было крайне ограничено. Это продолжалось до тех пор, пока не была разработана методология оценки атеросклероза, приемлемая для клинических исследований. Концепция “конечных точек” в клинических исследованиях, сформированная при изучении проблемы АГ, появилась в конце ХХ века [4]. Она оказалась приемлемой и для оценки выраженности атеросклероза [5], что сделало возможным определение антиатеросклеротического эффекта лекарственной терапии, имеющее большое значение для интерпретации отдаленных результатов лечения на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность в клинических исследованиях.

В настоящее время доказана взаимосвязь между АГ и атеросклерозом, реализуемая через активацию перекисного окисления липидов и миграции макрофагов, наблюдаемую у пациентов с гипертензией. Преимущественной локализацией атеросклеротического процесса у больных АГ, как было показано в крупном проспективном клиническом исследовании ELSA, является каротидная зона: у 82 % гипертоников здесь имеются атеросклеротические бляшки, еще у 17 % – увеличение толщины комлекса интима–медиа (ТИМ) каротидных артерий [6]. Кроме того, в ряде проспективных исследований было показано, что увеличение ТИМ каротидных артерий ассоциируется с признаками поражения коронарных и церебральных сосудов, а также с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений.

Определение ТИМ каротидных артерий с помощью ультрасонографии стало главным неинвазивным критерием при оценке антиатеросклеротического эффекта терапии, используемым в крупных клинических исследованиях. В исследовании ARIC при увеличении ТИМ общей сонной артерии более на 1 мм риск развития инфаркта миокарда или инсульта возрастал в 2–5 раз. В Роттердамском исследовании увеличение ТИМ на 0,16 мм сопровождалось ростом риска кардиальных и церебральных осложнений в 1,4 раза, а в исследовании CLAS увеличение ТИМ у больных ИБС на 0,03 мм/год соответствовало 3–кратному повышению риска кардиальных осложнений [7].

Активное изучение атеросклеротического процесса в коронарных сосудах больных ИБС стало возможным в результате широкого внедрения коронароангиографии в клиническую практику, а также совершенствования методов ангиографического и внутрисосудистого ультразвукового исследований.

Наиболее ранние, хотя и косвенные данные, свидетельствующие об антиатерогенных свойствах АК, были получены в клиническом исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) [8]. У 885 больных ИБС, 536 из которых получали АК (амлодипин или нифедипин), оценивалось влияние терапии правастатином на прогрессирование коронарного атеросклероза. Несмотря на то что на фоне монотерапии АК не наблюдалось динамики коронарного атеросклероза, в группе пациентов, получавших комбинацию статина и АК, был отмечен наиболее выраженный эффект в виде 50 %–ного снижения частоты появления новых участков атерогенеза в сравнении с монотерапией статином.

Первым крупным проспективным клиническим исследованием антиатеросклеротического действия амлодипина (Норваска) стало исследование PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) [9]. В течение 36 месяцев у 825 больных ИБС и ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий (диаметр стеноза ≥ 30 %) оценивалась динамика коронарного и каротидного атеросклероза и мониторировались все случаи смертности и сердечно–сосудистой заболеваемости. У пациентов, получавших Норваск, достоверно замедлялось прогрессирование атеросклеротического процесса в каротидных артериях. ТИМ сонных артерий, по данным ультрасонографии, уменьшилась в среднем на 0,033 мм, тогда как в группе плацебо наблюдалось увеличение ее толщины на 0,0126 мм (р = 0,007; рис. 1). Антиатерогенный эффект Норваска сопровождался достоверным снижением частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда и инсульта (1,0 % против 2,3 % в группе плацебо, р = 0,01).

Кроме того, лечение Норваском способствовало снижению частоты госпитализаций в связи с развитием нестабильной стенокардии и застойной сердечной недостаточности: общее число таких госпитализаций составило 4,9 % в группе Норваска против 7,2 % в группе плацебо (р = 0,01). В основном это различие было связано со значимым снижением частоты случаев нестабильной стенокардии при приеме Норваска (4,8 против 6,9 %).

Терапия Норваском приводила и к уменьшению потребности в реваскуляризации (4,5 против 7,0 % в группе плацебо). Различий в динамике стенозирования коронарных артерий в обеих группах больных через 3 года наблюдения не было: сохранялась тенденция дальнейшего уменьшения просвета сосудов на 0,095 и 0,084 мм при применении Норваска и плацебо соответственно [9]. Анализ клинических данных на протяжении всего исследования показал, что частота всех клинических осложнений в группе Норваска в целом была на 31 % ниже, чем в контрольной группе (все различия достоверны; рис. 2).

Сходные результаты получены и в исследовании CAPARES (Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study), где изучали влияние амлодипина (Норваска) на частоту рестенозов у 635 пациентов с ИБС, которым осуществлялась коронароангиопластика [10]. В исследовании использовались ангиографические – уменьшение диаметра просвета сосуда и частота рестеноза, и клинические – общая смертность, частота острого инфаркта миокарда и повторных реваскуляризаций – конечные точки. По данным повторных ангиографий после 4 месяцев лечения, различий в диаметре сосудов и частоте рестенозов (28,1 % в группе амлодипина и 28,4 % в группе плацебо) между группами не наблюдалось.

Несмотря на отсутствие различий в динамике коронарного атеросклероза между группами, у пациентов, получавших Норваск, наблюдались достоверные положительные клинические эффекты: снижение частоты повторных реваскуляризаций на 4,2 % (р = 0,02) и неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов на 5,1 % (р < 0,05). Пациенты, принимавшие Норваск, нуждались в повторной ангиопластике на 59 % реже (p = 0,011), чем в группе плацебо [10].

При анализе комбинированной конечной точки, включавшей основные сердечно–сосудистые события (повторную транскоронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование, инфаркт миокарда, смерть) отмечалось выраженное преимущество Норваска перед плацебо: неблагоприятные исходы были у 20 (6,9 %) больных, получавших Норваск, и у 40 (13,6 %) больных в группе плацебо (рис. 3).

Таким образом, у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом Норваск обеспечивал хорошие клинические результаты даже при небольшой продолжительности лечения (4 месяца), что не исключает значимость не только антиангинальных и антиишемических, но также и антиремоделирующих и антиатерогенных эффектов препарата.

Наиболее ценные клинические данные, доказывающие наличие у амлодипина антиатерогенного эффекта, были получены совсем недавно в многоцентровом исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [11]. В него был включен 1991 больной в возрасте от 32 до 82 лет с доказанной ИБС (по данным ангиографии или перенесенной коронарной ангиопластики), имевший уровень диастолического АД < 100 мм рт. ст. (средний уровень — 129/78 мм рт. ст.), получавший базисную терапию бета–адреноблокаторами (более 70 %), ацетилсалициловой кислотой (около 95 %), статинами (более 80 %), а также гипотензивную терапию в связи с наличием АГ почти в 60 % случаев (предшествующая терапия АК и ингибиторами АПФ отменялась за 2–6 недель). Ангиографическим критерием включения в исследование было наличие одного и более участков коронарного стеноза > 20 % менее 30 мм длиной (но не более 50 %, что является показанием к операции); в данном исследовании применялся метод внутрисосудистого ультразвукового исследования. Пациенты с наличием тяжелой сердечной недостаточности (фракция выброса < 40 %) в исследование не включались.

Больные были рандомизированы в 3 группы для лечения амлодипином (Норваском) 5–10 мг/сут, эналаприлом 10–20 мг/сут или плацебо; длительность наблюдения составила 2 года. Первичная конечная точка исследования включала все неблагоприятные кардиоваскулярные исходы (сердечно–сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, обострение стенокардии, реваскуляризация, госпитализация в связи со стенокардией или хронической сердечной недостаточностью, инсульт или транзиторная ишемическая атака, возникновение заболевания периферических сосудов), вторичной конечной точкой была общая смертность.

В рамках исследования CAMELOT было проведено подисседование NORMALISE (Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation), включавшее ангиографическое обследование больных с применением методики IVUS (внутрисосудистое ультразвуковое сканирование). По его результатам оценивалась динамика размера атеромы в коронарных артериях.

При анализе динамики атеросклеротического процесса в коронарных сосудах было отмечено прогрессирование стеноза у всех пациентов, но в группе Норваска оно было наименьшим – на 0,5 % против 0,8 и 1,3 % в группах эналаприла и плацебо.

Кроме того, корреляционный анализ показал наличие достоверной связи между степенью снижения АД Норваском и прогрессированием стеноза (r = 0,19, р = 0,07; рис. 4). Наиболее значимое замедление прогрессирования атеросклероза в группе амлодипина (Норваска) наблюдалось у пациентов с АГ: прирост на 0,2 % против 0,8 и 2,3 % в группах эналаприла и плацебо.

Полученные в исследовании CAMELOT/NORMALISE данные стали первым доказательством возможности торможения атеросклеротического процесса в коронарных сосудах на фоне длительного лечения амлодипином (Норваском).

В группе Норваска отмечалось снижение АД (на 5/3 мм рт. ст.) и относительного риска неблагоприятных кардиоваскулярных исходов на 31 % в сравнении с плацебо (рис. 5, 6). Несмотря на сопоставимый гипотензивный эффект в группе эналаприла (снижение АД на 5/2 мм рт. ст.), риск достижения первичной конечной точки при применении этого препарата уменьшился лишь на 15,3 % и не отличался достоверно от риска в группе плацебо.

Сравнение частоты достижения первичной конечной точки в группах амлодипина (Норваска) и эналаприла показало дополнительное снижение на 19 % относительного риска неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов при применении амлодипина. При анализе составляющих первичной конечной точки наиболее частыми исходами были реваскуляризация и госпитализация в связи со стенокардией, относительный риск которых в группе амлодипина уменьшился на 27,4 и 42,2 % соответственно. В группе эналаприла частота развития отдельных исходов, составлявших первичную конечную точку, была ниже, чем в группе плацебо, однако степень снижения не достигала статистической значимости.

Результаты исследования CAMELOT демонстрируют преимущества АК амлодипина (Норваска) перед ингибитором АПФ эналаприлом при лечении пациентов с АГ и ИБС, что обусловлено, вероятно, наличием у амлодипина комплексного антиангинального, антиишемического и антиатеросклеротического эффекта.

Таким образом, амлодипин (Норваск) – первый АК, антиатеросклеротический эффект которого доказан в рандомизированных плацебо–контролируемых клинических исследованиях. Норваск способен вызывать регресс каротидного атеросклероза у больных АГ и замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза у больных ИБС, что ассоциируется с уменьшением частоты неблагоприятных сердечно–сосудистых осложнений и смертности.

В исследование ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) включали больных АГ в возрасте 40–79 лет, у которых имелись, по крайней мере, еще 3 из сердечно–сосудистых факторов риска – гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет типа 2, перенесенный инсульт, мужской пол, возраст > 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, отягощенный семейный анамнез. Всего в исследование были отобраны 19 342 больных. В его “гиполипидемической” части (ASCOT–LLA – Lipid Lowering Arm) 10 305 пациентов с уровнем общего холестерина не выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл), т. е. близким к норме, были рандомизированы к приему аторвастатина (Липримара) в дозе 10 мг/сут или плацебо [12]. Следует отметить, что российские врачи обычно не назначают таким больным гиполипидемические средства, ограничиваясь только диетой. C целью нормализации АД больные обеих групп получали комбинированную гипотензивную терапию, включавшую амлодипин (Норваск) ± периндоприл или атенолол ± бендрофлуметиазид.

Первичной конечной точкой исследования была суммарная частота нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС. Лечение предполагалось продолжать в течение около 5 лет, однако “гиполипидемическая” часть исследования была завершена через 3,3 года по этическим причинам, так как к этому сроку было продемонстрировано достоверное преимущество терапии в подгруппе Норваска в сочетании с аторвастатином перед подгруппой атенолола в сочетании с плацебо.

Суммарный относительный риск нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС при лечении в подгруппе аторвастатина (Липримара) снизился на 36 % по сравнению с контрольной группой и был более клинически значим в сравнении с группой больных, получавших только плацебо (“гипотензивная” часть ACOT BLA) [13].

Результаты лечения не зависели от исходного уровня общего холестерина. У пациентов с его значениями 5,6 ммоль/л как до, так и выше снижение риска достижения первичной конечной точки было сопоставимым (на 35 и 37 % соответственно). Использование комбинации Норваск ± периндоприл + аторвастатин обеспечивало снижение риска развития фатального инфаркта миокарда и нефатальной ИБС на 48 % по сравнению с комбинацией атенолол ± бендрофлуметиазид + плацебо. В отношении риска фатального и нефатального инсульта преимущество “новой” комбинации составило 44 %.

Новая стратегия лечения (АК амлодипин (Норваск), к которому при необходимости добавляют ингибитор АПФ периндоприл) в сочетании со статином (Липримаром) обеспечивает существенные преимущества по сравнению с традиционной стратегий

( бета–адреноблокатор атенолол и тиазидный диуретик бендрофлуметиазид) у больных АГ с различными факторами риска, что было подтверждено результатами исследования ASCOT.

Можно констатировать, что после периода “охлаждения” к АК, инициированного Psaty в 1995 г., в клинических исследованиях не только подтверждается высокие эффективность и безопасность этих препаратов у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями, но и демонстрируется наличие у них антиатеросклеротического действия, что расширяет область применения АК (включая периферический атеросклероз), значительно повышая их клиническую ценность.