Среди достижений медицинской науки последнего времени большое значение имеют данные о молекулярных механизмах, лежащих в основе патогенеза ряда заболеваний, и создание на этой базе современных лекарственных препаратов, отличающихся от существующих не только терапевтическими возможностями, но и качественно лучшей переносимостью. Указанные достижения затронули и область противовоспалительной терапии, в которой в течение нескольких десятилетий широко применяются средства из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

В течение 1990–2000 гг. в медицинскую практику был внедрен ряд НПВП нового поколения [2, 4]. При их разработке решались две основные задачи: прикладная медицинская и научная. Первая задача состояла в том, чтобы разработать для медицинской практики новые НПВП, отличающиеся от существующих, более благоприятным профилем безопасности, т. е. лучшей переносимостью. Вторая – научная задача состояла в том, чтобы, основываясь на теоретических и экспериментальных данных о наличии “физиологической” и “патологической” изоформ фермента циклооксигеназы (ЦОГ) – ЦОГ–1 и ЦОГ–2 соответственно, участвующих в биосинтезе разных групп эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклина), создать избирательные (селективные) ингибиторы ЦОГ–2, не оказывающие влияния на ЦОГ–1. Именно торможение активности ЦОГ–1, ведущее к уменьшению продукции простагландинов, регулирующих в физиологических условиях микроциркуляцию слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и ее секреторную функцию, во многом определяет гастротоксические эффекты (синоним — “НПВП–гастропатии”) традиционных НПВП.

Обе указанные задачи были успешно решены рядом научных коллективов, работающих, главным образом, в исследовательских подразделениях крупных фармацевтических компаний (Searl, Pfizer, Merсk & Co. и др.). Результатом указанных исследований стало создание и внедрение в медицинскую практику НПВП нового поколения, таких как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и других, объединяемых в соответствии с особенностями химического строения и селективностью в отношении ЦОГ–2 в группу “коксибов”. Следует отметить то обстоятельство, что в период, непосредственно предшествующий созданию коксибов, в медицинскую практику вошли несколько НПВП, которые, как впоследствии было установлено, также оказывают преимущественное (но не селективное) влияние на ЦОГ–2 и вызывают меньше осложнений со стороны ЖКТ, чем традиционные противовоспалительные препараты. К ним относятся мелоксикам, этодолак и нимесулид. Современные классификации НПВП, в основу которых положена избирательность действия в отношении изоформ ЦОГ, представлены в табл. 1.

Следует отметить, что в России из достаточно большой группы современных НПВП зарегистрированы лишь мелоксикам, нимесулид и целекоксиб. В отношении указанных НПВП имеется опыт длительного массового применения за рубежом, каждый из них прошел ряд различных по масштабам и глубине контролируемых клинико–фармакологических исследований. В связи с тем, что накопленный в нашей стране опыт их использования не так значителен, при анализе переносимости указанных средств необходимо опираться на зарубежные данные. При оценке сведений по переносимости современных НПВП не будем касаться привлекающих в последнее время внимание вопросов кардиотоксичности [3], тем более что препарат рофекоксиб, с которым связана инициация этой проблемы в США, в нашей стране не зарегистрирован и не применяется.

Исходя из длительного исторического опыта применения НПВП, наибольший интерес по–прежнему представляет гастротоксическое действие новых препаратов этой группы. Нозологически формы гастротоксических побочных эффектов НПВП представлены нарушениями пищеварения, гастроэзофагальным рефлюксом, эрозиями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, гастритом, язвенными поражениями желудка, тонкого и толстого кишечника, геморрагиями и кровотечениями, а также перфорациями желудка и кишечника. Тяжелые повреждения верхних отделов ЖКТ на фоне противовоспалительной терапии наблюдаются достаточно часто (у 10–20 % пациентов при применении традиционных НПВП и у 5–8 % — при использовании преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ–2), а их медицинские последствия и абсолютное количество весьма значительны.

Так, в США и Канаде, по данным системы ARAMIS (Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System), регистрирующей побочные эффекты фармакотерапии, ежегодно регистрируется более 16,5 тыс. летальных исходов на фоне применения НПВП [16]. При этом побочные гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственных форм и способа введения (энтерального и парентерального). Наряду с традиционным и в полной мере сохраняющим свое значение взглядом на патогенез гастротоксических побочных эффектов, главным звеном которого является подавление под влиянием НПВП “физиологического” изофермента – ЦОГ–1, вызывающего нарушение образования простагландинов, обеспечивающих интегративную целостность тканей ЖКТ, появился ряд новых данных и наблюдений, позволяющих существенно дополнить представления по этому вопросу.

Распространение генетических методов на изучение метаболизма лекарственных препаратов в зависимости от функционального состояния индивидуальных генов (фармакогенетика) или генома в целом (фармакогеномика) создало предпосылки для реальной индивидуализации фармакотерапии, а также прогнозирования и, соответственно, профилактики медикаментозных осложнений [1]. Известно, что индивидуальная вариабельность метаболизма лекарств является одной из наиболее важных причин медикаментозных осложнений. Во многих случаях такая вариабельность связана с полиморфизмом генов, кодирующих биосинтез метаболизирующих ферментов, и у лиц с ферментинактивирующими мутациями наблюдаются нарушения биотрансформации лекарств. В таких случаях при применении стандартной дозы препарата может наблюдаться его высокая концентрация в плазме крови и низкая скорость клиренса. Вариабельность (полиморфизм) генов изоферментов цитохрома Р450 (CYP), участвующих в 1 фазе биотранформации ксенобиотиков (в т. ч. лекарственных средств), а также полиморфизм генов микросомальных и немикросомальных ферментов печени (глюкозо–6–фосфатдегидрогеназа, алкогольдегидрогеназа и др.) и генов рецепторов (в т. ч. для лекарственных средств), приводящий к нарушению первичных фармакологических реакций в тканях/клетках–мишенях, рассматриваются в настоящее время в качестве важной (может быть, даже основной) причины индивидуальных различий эффективности и переносимости лекарственных средств.

Ген, кодирующий изоферменты цитохрома Р450, также обладает полиморфизмом и различными аллельными вариантами [11]. Два из этих вариантов встречаются в популяции наиболее часто и обусловливают нарушения лекарственного метаболизма у представителей белой (кавказской) расы. Данные варианты, обозначаемые символами CYP2C9*2 и CYP2C9*3, характеризуются сниженной ферментной активностью в отношении субстратов по сравнению с аллелем “дикого” типа, обозначаемым символом CYP2C9*1. Изофермент цитохрома Р450 CYP2C9 участвует в метаболизме большинства НПВП, в т. ч. оксикамов (мелоксикама и др.) и коксибов (целекоксиба и др.; табл. 2). В этой связи была выдвинута гипотеза, согласно которой индивидуумы с аллелями CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и низкой активностью метаболизирующих ферментов имеют более высокий риск развития побочных реакций в ответ на применение НПВП.

В рамках проверки данной гипотезы в исследовании с участием 94 больных с острыми желудочно–кишечными геморрагическими осложнениями и 124 пациентов, не имевших подобных осложнений на фоне терапии НПВП, было установлено, что частота вариантов СYP2C9 аллелей повышена у пациентов с острыми кровотечениями (соотношение рисков 1,64) с заметной тенденцией увеличения риска вместе с повышением числа вариантных аллелей (р = 0,02; табл. 3) [11]. Соотношение пациентов с геморрагическими осложнениями на фоне применения НПВП (субстратов СYP2C9) составило 2,5 для гетерозиготных и 3,7 для гомозиготных видов мутаций гена (р < 0,015). Эти данные подтвердили предположения о том, что наследуемые нарушения активности цитохрома Р450 СYP2C9 повышают риск тяжелых побочных эффектов, наблюдаемых при использовании НПВП.

Не исключается, что полиморфизм генов других ферментов, участвующих в метаболизме НПВП, а также генов, кодирующих рецепторы простагландинов в тканях, оказывает существенное влияние как на эффективность препаратов, так и на их другие, негастроинтестинальные побочные эффекты.

Фармакогенетические особенности, по–видимому, определяют и присущие отдельным представителям группы НПВП заметные различия в широте терапевтического действия (т. е. в соотношении доз препаратов, вызывающих лечебный и токсический эффекты), с которыми связано значительное возрастание риска серьезных гастротоксических поражений при повышении суточных дозировок. Об этом свидетельствует анализ 1505 случаев, представленный в широко цитируемой публикации Испанского центра фармакоэпидемиологических исследований (рис. 1) [15]. Было показано, что если в случае диклофенака натрия, напроксена и кеторолака указанный риск при повышении дозировок увеличивается в 1,5–2,5 раза, то при применении теноксикама, пироксикама и нимесулида он возрастает в 10–20 раз. Такими свойствами обладают не только некоторые традиционные НПВП, но и отдельные препараты, для которых показано преимущественное тормозящее влияние на ЦОГ–2, например мелоксикам (рис. 2). В то же время при применении селективных в отношении ЦОГ–2 НПВП (коксибов) риск серьезных желудочных осложнений существенно снижается по сравнению с риском при применении неселективных НПВС и близок к таковому плацебо, в т. ч. у пациентов пожилого возраста (рис. 3) [4, 9, 15].

Следует отметить, что селективные НПВП, внедренные в клиническую практику в последние годы, практически всегда назначаются пациентам с высоким риском желудочно–кишечных осложнений, а их эффективность и переносимость являются предметом постоянного мониторинга. Как известно, особое значение при анализе эффективности и переносимости лекарственных средств имеют данные, полученные в многоцентровых сравнительных исследованиях с контрольной группой пациентов. Одно из таких исследований, проведенное в 18 клинических учреждениях Италии и Испании, включало 2813 больных с кровотечениями из верхних отделов ЖКТ (желудка и

12–перстной кишки), получавших различные НПВП, и 7193 пациента, не принимавших НПВП и не имевших подобных кровотечений [7].

Целью данного исследования была оценка риска желудочно–кишечных кровотечений при применении традиционных и новых НПВП (рис. 4). Основным регистрируемым показателем был добавленный риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ с учетом различных факторов. С применением НПВП было связано 38 % кровотечений. При этом для каждого из НПВП риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ имел дозозависимый характер. Наибольший добавленный риск кровотечений был отмечен для кетролака (24,7). Среди новых НПВП добавленный риск распределялся следующим образом: целекоксиб (0,3), мелоксикам (5,7), нимесулид (3,2), рофекоксиб (7,2). Важно отметить, что в данном исследовании был подтвержден факт наибольшего риска желудочно–кишечных кровотечений у пациентов, имеющих в анамнезе язвенную болезнь желудка и 12–перстной кишки, а также получающих антитромбоцитарные препараты по поводу сопутствующей сосудистой патологии.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение новых НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ–2, хотя и сопровождается снижением риска гастротоксических осложнений (в случае целекоксиба этот риск близок к уровню плацебо), но полностью его не исключает.

Глубокий анализ данных по сравнительной гастротоксичности коксибов, мелоксикама и традиционных НПВП был проведен в Великобритании на основе Базы данных общей медицинской практики (UK General Practice Research Database), включавшей информацию от 686 врачей общей практики за период с 1987 по 2001 г., касавшуюся 1,38 млн пациентов, получавших данный вид фармакотерапии [9]. В результате этого когортного исследования были рассчитаны риски желудочно–кишечных геморрагических осложнений и связанных с ними госпитализаций на фоне назначенных врачами мелоксикама (7,1 тыс. пациенто–лет), коксибов – рофекоксиба/целекоксиба (1,6 тыс. пациенто–лет) и традиционных НПВП (628 тыс. пациенто–лет). Было установлено, что наибольшее число факторов риска желудочно–кишечных кровотечений имели пациенты, которым были назначены НПВП нового поколения (мелоксикам и коксибы). Во всей исследованной когорте пациентов было зарегистрировано 8526 эпизодов геморрагических осложнений со стороны ЖКТ (1,32 на 1000 пациенто–лет). При этом у получавших мелоксикам этот показатель составлял 5,1 на 1000 пациенто–лет, коксибы – 2,6 на 1000 пациенто–лет, традиционные НПВП – 4,6 тыс. на 1000 пациенто–лет (рис. 5).

На основании полученных данных был сделан вывод о том, что риск желудочно–кишечных кровотечений существенно снижается лишь при применении коксибов. Однако, хотя селективные ингибиторы ЦОГ–2 в этом плане, несомненно, превосходят мелоксикам и неспецифические ингибиторы ЦОГ–1/ ЦОГ–2, полностью проблему гастротоксичности НПВП они не решают. Иными словами, основной механизм действия НПВП – избирательное торможение активности ЦОГ той или иной степени – не единственный патогенетический механизм их гастротоксичности. Имеется ряд дополнительных факторов, таких как уже отмеченные выше генетически детерминированные особенности фармакокинетики лекарственных средств, наличие различных видов патологии (и копатологии), при которых используются НПВП, пол, возраст, одновременное назначение пациенту нескольких медикаментов и др. Существенное значение имеет и широта терапевтического действия, индивидуальная для каждого НПВП. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что даже незначительное повышение доз в рамках рекомендуемых терапевтических сопровождается заметным увеличением риска гастротоксических осложнений в случае применения традиционных НПВП (диклофенак, кеторолак и др.) и препаратов с преимущественным влиянием на ЦОГ–2 (немесулид, мелоксикам). Коксибы также обладают различной терапевтической широтой. Наиболее велика она у целекоксиба, тогда как в случае использования рофекоксиба и других НПВП этой группы повышение дозировок может сопровождаться возрастанием частоты гастротоксических эффектов.

Для повышения безопасности индивидуального применения препаратов этой группы, наряду со сказанным, требуется учет многих факторов [2, 4], среди которых особенно важны наличие у пациента заболеваний ЖКТ, пожилой возраст, фармакогенетические особенности, режим дозирования, продолжительность применения, полипрагмазия по поводу сопутствующих заболеваний (применение глюкокортикостероидов, антиагрегантов, диуретиков и др.). Именно индивидуальный подход как к выбору препарата из группы НПВП, так и к подбору его конкретной дозировки с учетом широты терапевтического действия в условиях мониторинга состояния верхних отделов ЖКТ являются залогом не только эффективной, но и безопасной противовоспалительной терапии.