Топотекан (Гикамтин) в химиотерапии солидных опухолей


В.А. Горбунова, С.В. Лимарева

Рассматриваются результаты изучения эффективности и безопасности топотекана (Гикамтина) в химиотерапии различных солидных опухолей. В большинстве клинических испытаний II–III фазы оценивалась эффективность применения топотекана при лечении больных, страдающих диссеминированным раком яичников и раком легкого (мелкоклеточным и немелкоклеточным). Обсуждаются возможности использования топотекана в химиотерапии 1 и 2-й линий, его сочетанного применения с другими противоопухолевыми препаратами. Приводятся стандартные и альтернативные режимы введения топотекана, рассматриваются перспективы его перорального и внутрибрюшинного применения. Приводятся данные об использовании топотекана по новым показаниям (глиобластома мозга, метастазы в головной мозг, рак шейки матки и эндометрия и т. д.).

Топотекан (Гикамтин) – полусинтетический водорастворимый аналог камптотецина – является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I. В доклинических исследованиях топотекан продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, яичников, почки, немелкоклеточный рак легкого – НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при использовании широкого спектра моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевый регресс при постоянном введении топотекана был драматическим, а у животных с перевитым раком яичников (РЯ) человека был отмечен 75 %–ный регресс опухолей. При карциноме Льюиса и меланоме В–16 также наблюдался выраженный эффект при использовании топотекана внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49 % соответственно. Активность топотекана при пероральном введении в доклинических исследованиях обеспечила предпосылки для активного изучения его эффективности при пероральном приеме у онкологических больных. Хотя оптимальная доза топотекана в доклинических исследованиях не была определена, в них было установлено, что эффективность зависит от частоты введения топотекана и длительности его применения.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования топотекана в I фазе клинических испытаний показали, что при 24–часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигается при использовании в дозах 2,5–10 мг/м2/сут с увеличением максимума концентрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении топотекана в течение 30 минут ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2/сут.

Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) топотекана является миелосупрессия, которая встречается при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность умеренная. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при применении топотекана в дозе 2,7 мг/м2/сут. Максимальная толерантная доза препарата – 2,3 мг/м2/сут, при ее использовании нейтропения соответствовала II–III степени. В ряду проявлений легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, астению, сыпь, диарею, алопецию.

В процессе I фазы клинических испытаний топотекана был достигнут полный регресс опухоли при НМРЛ, нейробластоме, рефрактерной острой лейкемии. Частичный и минимальный эффекты зарегистрированы у больных с рабдомиосаркомой, РЯ, раком молочной железы, толстой кишки, пищевода, почки, мелкоклеточным РЛ [1].

В большинстве клинических испытаний II–III фазы оценивалась эффективность применения топотекана при лечении больных, страдающих диссеминированным РЯ и раком легкого (МЛР и НМЛР).

Диссеминированный рак яичников

РЯ, будучи чувствительной к химиотерапии злокачественной опухолью, является ведущей причиной смерти среди злокачественных гинекологических новообразований. Стандартом

1–й линии лечения больных с распространенным РЯ является комбинация циклофосфан + цисплатин (карбоплатин), а в последние годы – паклитаксел + цисплатин (карбоплатин). Несмотря на высокую эффективность (более 75 %) стандартной химиотерапии 1–й линии препаратами платины и/или таксанами после циторедуктивных операций, у большинства больных развивается рецидив, приводящий к прогрессированию болезни. Ответ на 2–ю линию химиотерапии зависит от временного интервала до развития рецидива, что во многом предопределяет степень чувствительности опухоли к последующей химиотерапии. При “платиночувствительных” рецидивах (ремиссия более 6 месяцев) возможен наиболее высокий ответ на последующую химиотерапию (28–90 %), тогда как при “платинорезистентных” рецидивах (в течение 6 месяцев после первичного лечения) его частота составляет 7–40 %, а при “платинорефрактерном” РЯ (стабилизация или прогрессирование при 1–й линии терапии) эффективность паллиативной терапии наиболее низкая [2].

Большие надежды в последние годы возлагаются на ряд новых цитостатиков, активных в отношении платино– и таксанорезистентных опухолей. К ним относятся топотекан, гемцитабин, доцетаксел, алтретамин, оксалиплатин, иринотекан, ифосфамид, этопозид и др. По данным Оzols R.F. (1997), их эффективность во 2–й линии химиотерапии достигает 41 % [3].

В последнее десятилетие большое внимание уделяется изучению активности оригинального противоопухолевого препарата топотекана, который с конца 1990–х гг. широко используется в химиотерапии 2–й линии РЯ. В России препарат зарегистрирован под торговой маркой Гикамтин.

Исходя из результатов I фазы исследований, топотекан в монорежиме вводится в виде 30–минутной внутривенной инфузии по 1,5 мг/м2/сут 5 дней, цикл – 21 день.

В начальных исследованиях [4] противоопухолевой эффективности топотекана в качестве препарата 2–й линии у больных, чувствительных к производным платины, она колебалась в пределах 33–38 % со средней длительностью ремиссии 8–11 месяцев.

Особый интерес представляет исследование, проведенное McGuire W.С. и соавт. (2000) [5], показавшее высокую эффективность топотекана в качестве препарата первого выбора при применении в качестве “спасительной” (salvage) терапии у трети больных с платиночувствительными рецидивами РЯ. Объективный эффект был получен у 33 % больных, у 48 % зарегистрирована стабилизация процесса; средняя продолжительность ремиссии составила 11,2 месяцев; медиана до прогрессирования – 9,6 месяцев. Выраженная нейтропения наблюдалась у 91 % больных (с лихорадкой – у 15 %), однако была управляемой с помощью применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г–КСФ) при последующих курсах у 45 % больных, а также трансфузий эритроцитарной массы и тромбоконцентрата. Серьезная тромбоцитопения была отмечена у 23 % больных, анемия – у 44 %. В случаях гематологической токсичности дозы редуцировались до 1 мг/м2/сут 5 дней, а при ее отсутствии повышались при последующих курсах до 2 мг/м2/сут 5 дней.

Следует подчеркнуть, что эффективность топотекана, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения и у платинорезистентных больных составляет 16 % [6], а, по данным Hochster c соавт. (1996), достигает 37 %.

В 1999 г. Malmstrom H. с соавт. [7] представили результаты лечения топотеканом в качестве 2–4–й линий химиотерапии (salvage) по 1,5 мг/м2 в 1–5–й дни, каждые 3 недели, 55 многократно леченных платино–таксанорезистентных больных РЯ. Объективный эффект был отмечен у 7,2 % пациенток, стабилизация – у 36 %. С учетом частоты стабилизации РЯ топотекан был расценен авторами как препарат выбора у больных с прогрессированием заболевания, ранее получавших различные схемы лечения.

Дальнейшие исследования были посвящены сравнительной оценке эффективности топотекана и других цитостатиков для определения его преимуществ и места в химиотерапии РЯ.

Huinink W.С. и соавт. (1997) [8] представили результаты большого многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного в США и Европе [39], по сравнительной оценке топотекана и паклитаксела в качестве химиотерапии 2–й линии у 226 рефрактерных или резистентных к платиновым производным больных. Топотекан применяли у 112 пациенток в режиме 1,5 мг/м2 внутривенно ежедневно 5 дней, паклитаксел – у 114 женщин в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели. Результаты исследования представлены в табл. 1.

В данном исследовании на большом количестве больных проанализирована эффективность топотекана и паклитаксела в зависимости от предшествующей химиотерапии:
  • платиновая рефрактерность – прогрессирование или стабилизация во время лечения: эффективность топотекана — 8,8 %, паклитаксела – 2,9 %;
  • платиновая резистентность – ранний рецидив в течение 3 месяцев после окончания платиносодержащей химиотерапии: эффективность топотекана — 16,7 %, паклитаксела – 10 %;
  • промежуточный рецидив – в течение 3–6 месяцев: эффективность топотекана — 20 %, паклитаксела – 12,5 %;
  • поздний рецидив – рецидив через 6 месяцев и более: эффективность топотекана — 28,8 %, паклитаксела – 20,4 %.

На ASCO 2001 г. были представлены результаты многоцентрового рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности топотекана 1,5 мг/м2 5 дней и оксалиплатина 130 мг/м2 в 1–й день. В 2 группы по 78 пациенток в каждой были рандомизированы 156 больных. Эффективность оксалиплатина составила 11,4 %, топотекана – 8,9 %. Основным преимуществом оксалиплатина перед топотеканом являлась меньшая гематологическая токсичность (нейтропения II–IV степени – 3,9 и 94 % соответственно), однако характерная для оксалиплатина нейротоксичность не отмечалась при лечении топотеканом, что важно у больных, получавших нейротоксичную химиотерапию цисплатином и/или таксанами [9].

Комбинированная химиотерапия РЯ

На сегодня имеется некоторый клинический опыт применения комбинаций топотекана с другими активными цитостатиками в качестве 1 и/или 2–й линии лечения РЯ (табл. 2).

Первая линия комбинированной химиотерапии

С учетом кумулятивной токсичности производных платины и таксанов при длительном лечении, в частности нейтропении и анемии, топотекан может быть альтернативным средством при рецидиве РЯ, а также рассматриваться в качестве препарата для включения в комбинации 1–й линии химиотерапии.

В настоящее время проводятся исследования эффективности в качестве 1–й линии химиотерапии РЯ комбинации топотекана с производными платины. Еще в 1998 г. Speyer [11] c соавт. показали, что топотекан в дозе 0,3 мг/м2/сут 14 дней + цисплатин 75 мг/м2 в 1–й день эффективен у 74 % больных, а управляемая гематологическая токсичность позволяет проводить лечение в полном объеме.

На ASCO 2005 г. Estape R. и соавт. [19] представили результаты II фазы исследования комбинации топотекана 1,0 мг/м2/сут 3 дня и карбоплатина (AUC–5) в 1–й день (цикл – 21 день) у больных РЯ I–II стадии, с остаточной опухолью < 1 см. Объективный эффект, включая полные ремиссии, составил 90,3 % (28 из 31 больной). Нейтропения III–IV степени отмечалась при проведении 35 % курсов лечения.

С 1998 г. в рамках I–II фазы исследований разными авторами [20–22] разрабатывались трехкомпонентные режимы (триплеты) с включением топотекана 0,3–1,0 мг/м2 1–3 день, паклитаксела 110–175 мг/м2 и карбоплатина AUC–5 или цисплатина 50–80 мг/м2 в различных режимах с применением КСФ у больных раком яичников. Раннее применение КСФ предотвращает серьезную гематологическую токсичность. Еженедельный режим введения всех трех цитостатиков предпочтителен и при поддержке КСФ возможен даже у предварительно многократно леченых больных. Исследования трехкомпонентных комбинаций продолжаются и в настоящее время, однако широкого клинического применения в практике лечения РЯ они не нашли в связи с необходимостью применения КСФ. Более перспективно использование последовательных режимов химиотерапии.

В тактике лечения больных РЯ в последние годы приобретают значение последовательные режимы химиотерапии. Например, 6 курсов карбоплатина с паклитакселом, 4 курса топотекана или 4 курса цисплатина и топотекана, 4 курса паклитаксела и цисплатина. Цель этой стратегии – преодоление и предупреждение возникающей резистентности путем максимального подавления различных клонов опухолевых клеток (23 Т, Г). Наиболее широко изучается топотекан в комбинации с производными платины и таксанами в альтернирующих режимах 1–й линии химиотерапии РЯ III–IV стадии. С учетом высокой эффективности подобных режимов перспективно последовательное использование различных комбинаций (табл. 3).

Следует особо отметить представленное на ASCO 2005 г. [28] большое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы двух международных гинекологических исследовательских групп (AGO OVAR и GINECO), в которое были включены 1308 больных РЯ II–IV стадии, рандомизированных в группу ТС (n = 650), в которой назначали 6 курсов химиотерапии – паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC–5 с последующим наблюдением, и группу ТС–Тор (n = 658), в которой проводилось 6 курсов аналогичной химиотерапии с последующими 4 курсами топотекана 1,25 мг/м2 в 1–5–й дни. На настоящий момент оценена только четверть больных в каждой группе, и при сравнительном анализе непосредственных результатов режима ТС (141 больная) и ТС–Тор (143 больных) достоверного различия не выявлено (объективный эффект – 76,2 и 68,1 %, соответственно). Целесообразность применения топотекана после 6 курсов паклитаксела и карбоплатина будет установлена после окончательной оценки непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Альтернативные режимы введения топотекана

Поскольку многим ослабленным и пожилым онкологическим больным предпочтителен режим введения цитостатиков раз в неделю, растет интерес к изучению еженедельных режимов топотекана. Такие режимы лечения выгодны с фармакоэкономической точки зрения. На ASCO 2004–2005 гг. были представлены результаты нескольких исследований I–II фазы [29–33], продемонстрировавших преимущества еженедельного лечения топотеканом. Препарат вводили раз в неделю в виде длительной внутривенной инфузии или струйно. Удобство еженедельного применения и приемлемая токсичность позволяют длительно проводить лечение в амбулаторных условиях. Данные по переносимости и противоопухолевой активности топотекана, назначаемого раз в неделю пациенткам, страдающим РЯ, суммированы в табл. 4.

Новые еженедельные режимы не только удобны в амбулаторной химиотерапии, но и позволяют больным лучше переносить лечение с минимальными гематологическими осложнениями. Особого внимания заслуживает факт повышения частоты стабилизации болезни при прогрессирующих рецидивных формах РЯ, улучшения качества и продолжительности жизни больных.

Дальнейшее улучшение условий и возможностей химиотерапии топотеканом связано с разработкой его пероральной формы. Пероральный топотекан, по данным сравнительного многоцентрового исследования по лечению 270 больных РЯ (131 – внутривенно и 139 – внутрь по 2,3 мг/м2/сут с 1 по 5–й день), оказался столь же эффективным, что и внутривенный препарат (объективный эффект — 21,4 и 21,5 % соответственно), при менее выраженных побочных проявлениях токсичности III–IV степени: анемия 2,8 и 1,4 %, нейтропения – 57,4 и 19,6 % соответственно [34].

Пероральный топотекан в дозе 2,3 мг/м2 5 дней каждые 3 недели изучали также Clarke–Pearson D. и соавт. (1999) в качестве 2–й линии лечения у 116 пациенток, имевших рецидив или безуспешно лечившихся цисплатинсодержащими схемами химиотерапии. У 18 % больных был отмечен эффект (3 полные ремиссии, 18 частичных). Медиана времени до прогрессирования составила 15,1 недель [35].

Внутрибрюшинная химиотерапия топотеканом

У больных РЯ с хорошим прогнозом с остаточными опухолями менее 0,5 см в диаметре большое внимание уделяется внедрению внутриперитонеальной химиотерапии. Эффективность топотекана при этом режиме введения пока только изучается.

Robertson М. с соавт. [36] вводили топотекан в качестве консолидирующей терапии у больных с полным эффектом (отсутствие метастазов при операции second–look) после системной химиотерапии карбоплатином и циклофосфаном. Десять больных получали внутрибрюшинно топотекан по 20 мг/м2 в 1 л физиологического раствора 1 раз в течение 21 дня, 4–6 циклов. Было показано увеличение продолжительности полной ремиссии до 14 (6–23) месяцев.

Рак легкого

Топотекан эффективен в терапии 2–й линии при МРЛ и обладает активностью при распространенном НМЛР.

Мелкоклеточный рак легкого

В течение последнего десятилетия стандартом для лечения больных МРЛ стала комбинация ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин либо карбоплатин), вытеснившая комбинации 1980–х – начала 1990–х гг., такие как САV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин), АСЕ (доксорубицин + циклофосфан + этопозид), САМ (циклофосфан + доксорубицин + метотрексат) и другие. С середины 1990–х гг. в практику вошли новые цитостатики, обладающие противоопухолевой активностью при МРЛ, такие как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), гемцитабин, иринотекан, винорелбин и топотекан [37].

Вторая линия химиотерапии

В качестве 2–й линии химиотерапии топотекан оказался эффективен у 14–37 % больных, ранее отвечавших на лечение, и у 2–6 % рефрактерных пациентов (табл. 5). Во всех исследованиях препарат назначался по 1,5 мг 5 дней при продолжительности курса 21 день.

Schiller J. и соавт. провели сравнительное изучение топотекана и комбинации САV у 211 больных МРЛ, ранее отвечавших на 1–ю линию химиотерапии (“чувствительный” рецидив) [42]. В этом рандимизированном исследовании топотекан вводился в дозе 1,5 мг/м2 по 5 дней каждые 3 недели. Результаты применения топотекана существенно не отличались от таковых схемы САV. Общая эффективность топотекана составила 24,3 %, САV – 18,3 %; время до прогрессирования – 13,3 и 12,3 недели; медиана выживаемости – 25 и 24,7 недель соответственно. Нейтропения IV степени осложнила терапию топотеканом у 70,2 % больных, терапию САV – у 71 %; фебрильная нейтропения — у 28 и 26 % соответственно. Преимуществом топотекана был значительно более выраженный симптоматический эффект, в связи с чем FDA CША рекомендовало этот препарат в качестве

2–й линии химиотерапии при МРЛ.

На ASCO 2004 г. Levin J. и соавт. [44] представили результаты ретроспективного анализа данных 5 клинических исследований (n = 479, оценено 98 больных), в которых изучали топотекан по 1,5 мг/м2/сут 1–5–й день с интервалом в 21 день у пациентов с рецидивом МРЛ, находящихся в удовлетворительном общем состоянии (PS (рerformance status) – 2). Опухоль, чувствительную к химиотерапии 1–й линии, имели 66 из 98 больных, 32 пациента были резистентны к химеотерапии. У 32 (33 %) пациентов с PS – 2 отмечено улучшение PS до 0–1 на фоне терапии топотеканом. У 24 из 32 больных улучшение PS до 0–1 наблюдалось после 1 курса топотекана и сохранялось как минимум в течение 2 курсов терапии. Улучшение общего состояния пациентов в процессе химиотерапии топотеканом коррелировало с частотой объективного эффекта. Общий противоопухолевый ответ на терапию топотеканом в группе больных с конверсией PS составил 46 % по сравнению с 8 % в группе без улучшения PS. Средняя общая выживаемость пациентов с конверсией PS составила 37 недель по сравнению с 12 неделями в группе без улучшения PS. Исследователями было сделано заключение, что улучшение общего состояния и ослабление симптомов болезни может являться ранним маркером эффективности химиотерапии топотеканом.

При сравнительном анализе эффективности пероральной (2,3 мг/м2 1–5–й день, цикл – 21 день – 52 больных) и внутривенной (1,5 мг/м2 1–5–й день, цикл – 21 день – 54 больных) форм топотекана у пациентов с МРЛ в качестве 2–й линии химиотерапии результаты лечения достоверно не различались – 23,1 и 14,8 % соответственно; медиана выживаемости — 31,4 и 25,7 недель соответственно. Существенным преимуществом перорального топотекана перед внутривенным оказалось удобство применения и значительно более низкая гематологическая токсичность (нейтропения III–IV степени – 37,9 % при приеме внутрь против 72,9 % при внутривенном введении) [45].

При распространенном рецидивирующем МРЛ топотекан изучался в качестве монотерапии при еженедельном введении. При альтернативном режиме введения Greco F. и соавт. [46] назначали топотекан в дозе 4 мг/м2 еженедельно (12 недель) 17 больным МРЛ (11 – платиночувствительных и

6 – платинорефрактерных). Было показано, что еженедельный режим терапии хорошо переносим, и гематологическая токсичность III–IV степени проявлялась лишь тромбоцитопенией у 17 % больных. Эффективность у 11 платиночувствительных пациентов составила: 9 % – частичный эффект (1 больная) и 18 % – стабилизация заболевания (2 больных); у одного платинорефрактерного больного была зарегистрирована стабилизация процесса.

В настоящее время изучаются эффективность и токсичность комбинаций топотекана с различными цитостатиками в качестве 1–2–й линий терапии МРЛ. В рамках I фазы клинического исследования проведено изучение топотекана с эскалацией дозы от 0,75 до 1,5 мг/м2 1–5–й день + винкристина 1 мг/м2 в 1 и 5–й дни + доксорубицина 30 мг/м2 в 5–й день (цикл – 28 дней) у 15 больных диссеминированным раком легкого IV стадии (6 – МРЛ, 9 – НМРЛ), получавших ранее 1–2–ю линии химиотерапии. У 2 из 6 (33,3 %) пациентов с МРЛ зарегистрирован объективный эффект (1 – полный, 1 – частичный), стабилизация отмечалась у одного больного. При НМРЛ у 1 из 9 больных был отмечен частичный регресс опухоли. В ходе оценки токсического профиля изучаемого комбинированного режима рекомендуемая доза топотекана составила 1,25 мг/м2 1–5–й день, при этом нейтро– и тромбоцитопения IV степени отмечались у 1 из 6 пациентов [47].

Первая линия химиотерапии

В 1996 г. Schiller J. и соавт. в исследовании ECOG показали, что топотекан в дозе 2 мг/м2 1–5–й день, назначаемый каждые 3 недели, эффективен у 39 % больных МРЛ (у 19 из 48 достигнут частичный эффект) в качестве 1–й линии химиотерапии. Медиана выживаемости составила 10,0 месяцев, один год прожили 39 % больных. 92 % пациентов, не получавших КСФ, имели нейтропению III–IV степени, тромбоцитопения III–IV степени была зарегистрирована у 38 % больных. Трое больных умерли от осложнений [48].

Eckardt J. и соавт. [49] рекомендовали топотекан в таблетированной форме по 1,7 мг/м2 1–5–й день в монорежиме с интервалом 21 день для применения у больных группы повышенного риска (пожилой и старческий возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, распространенный опухолевый процесс с печеночной и/или почечной недостаточностью). У 9 (39 %) из 25 включенных в исследование больных пероральный топотекан в качестве терапии 1–й линии оказался эффективным. У 32 % пациентов отмечалась стабилизация болезни. Из токсических проявлений основным были нейтропения IV степени – у 58 % больных и тромбоцитопения IV степени – у 25 %.

Топотекан в дозе 1 мг/м2 1–5 день в комбинации с паклитакселом 135 мг/м2 – 3–часовая инфузия на 5–й день на фоне КСФ оказался эффективен у 100 % (n = 15) больных МРЛ (10 – полный, 5 частичный эффект), не получавших ранее химиотерапию. Лейкопения III степени отмечалась у 12 из 15 пациентов [50]. В другом аналогичном исследовании [51], включавшем 29 нелеченых больных МРЛ, топотекан вводили в том же режиме, а паклитаксел – по 135 мг/м2 в виде 24–часовой инфузии на фоне КСФ (цикл – 28 дней). У 17 из 28 (60 %) оцененных больных был зарегистрирован объективный эффект, при этом полный и частичный эффект достигались в 21 и 39 % случаев соответственно.

Следующим этапом в изучении топотекана стали рандомизированные исследования. На ASCO 2004 г. были представлены результаты рандомизированного исследования с включением 120 больных МРЛ, в котором сравнивали два режима 1–й линии химиотерапии: А (платиновый) – паклитаксел 200 мг/м2 в 1–й день + карбоплатин AUC–6 в 1–й день + этопозид 50–100 мг/день 10 дней внутрь; В (неплатиновый) – паклитаксел 175 мг/м2 в 1–й день + топотекан 1,5 мг/м2 1–3–й день. Было показано преимущество платинового режима (А) перед неплатиновым (В) как по непосредственной эффективности (77 против 49 %), так и по отдаленным результатам – 18–месячная выживаемость – 20 и 13 % соответственно [52].

В 2005 г. на ASCO Eckardt J. и соавт. [53] представили окончательные результаты III фазы большого рандомизированного исследования, в которое были включены 859 (оценены 784) первичных больных МРЛ с PS – 0. Сравнивались два платиновых режима: стандартный для 1–й линии ЕР (этопозид 100 мг/м2 1–3–й день + цисплатин 80 мг/м2 в 1–й день) и ТС (пероральный топотекан по 1,7 мг/м2 5 дней + цисплатин 60 мг/м2 на 5–й день). Было показано, что режимы имеют одинаковую эффективность (табл. 6) и токсический профиль.

Немелкоклеточный рак легкого

В монотерапии оральный топотекан в дозе 2,3 мг/м2 5 дней с интервалом в 21 день был изучен у 30 нелеченых неоперабельных больных НМРЛ III–IV стадии. Минимальный эффект зарегистрирован у 3 (11 %) пациентов, частичный – у 10 (37 %). Дозолимитирующей токсичностью являлась нейтропения III–IV степени, возникшая у 12 (40 %)/2 (6,6 %) больных; наблюдался один эпизод тромбоцитопении III степени. Медиана выживаемости составила 10,2 месяцев, что сравнимо с отдаленными результатами активных при НМРЛ цитостатиков [54].

В качестве терапии 1–й линии НМРЛ в рамках I–II фазы исследования была изучена комбинация топотекана с эскалацией дозы от 1 до 2 мг/м2/нед и гемцитабина 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15–й дни. Частичный регресс опухоли отмечался у 4 из 16 (25 %) больных, сохраняясь 12 месяцев. Данная комбинация хорошо переносима и удобна для амбулаторного применения [55].

Ramlau R. и соавт. [56] провели III фазу сравнительного исследования у 829 больных НМРЛ. Оказалось, что оральный топотекан 2,3 мг/м2 1–5–й день в монотерапии и доцетаксел 75 мг/м2 в монотерапии (циклы – по 21 дню) имеют приблизительно одинаковую эффективность в качестве 2–й линии терапии: объективный эффект в каждой группе был достигнут у 4,6 % больных, стабилизация – у 26,8 и 35,7 % соответственно. Однолетняя выживаемость составила 25,1 % в группе топотекана и 28,7 % – доцетаксела. Преимуществами топотекана были таблетированная форма приема и отсутствие необходимости проведения пре– и постмедикации.

Другие злокачественные опухоли

Доклинические исследования показали, что топотекан не только проникает через гематоэнцефалический барьер, но его метаболиты определяются и в спинномозговой жидкости. Он также обладает радиосенсибилизирующими свойствами.

Двадцать пациентов с мультиформной глиобластомой мозга после хирургического удаления опухоли или стереотаксической биопсии в течение 3,5 недель в рамках I–II фазы исследования получали лучевую терапию на головной мозг на фоне топотекана по 0,3 мг/м2/сут – 21–дневные внутривенные инфузии с эскалацией дозы до 0,8 мг/м2/сут. Дополнительно проводились еще 3 курса химиотерапии одним топотеканом по 0,5 мг/м2/сут (всего 20 больных получили 71 курс терапии). Токсичность была невыраженной: нейтропения IV степени отмечалась только у одной больной при дозе 0,5 мг/м2/сут. У 15 из 20 больных на фоне топотекана в комбинации с лучевой терапией не было отмечено прогрессирования в течение 6 месяцев. Частичный регресс опухоли зарегистрирован у одного пациента [57].

Топотекан довольно хорошо изучен и продолжает изучаться при метастазах в головной мозг. При метастазах рака молочной железы [58] топотекан в дозе 1,5 мг/м2 1–6–й день, каждые 3 недели без облучения мозга был эффективен у 6 (38 %) из 16 больных. По данным Depierre и соавт. [59] и Korfel и соавт. [60], эффективность топотекана в режиме 1,5 мг/м2 1–5–й день, каждые 21 день без лучевой терапии на головной мозг при метастазах МРЛ составляла 56 и 33 % соответственно; полное исчезновение метастазов в головном мозге обнаружено у 11 и 10 % больных соответственно. При метастазах в головной мозг НМРЛ [61] топотекан эффективен в комбинации с лучевой терапией.

Изучается топотекан и его комбинации с другими цитостатиками при назофарингеальном раке, раке шейки матки [62, 63], раке эндометрия [64], нейробластомах и опухолях мозга у детей [65], при хроническом миеломоноцитарном лейкозе [1] и других опухолях. Частота объективных эффектов колеблется от 10 до 54 %.

Таким образом, на сегодняшний день топотекан является эффективным препаратом для лечения больных РЯ и раком легкого. Он также активно изучается в отношении опухолей других локализаций. Достоинствами препарата являются его хорошая непосредственная переносимость и возможность использования в пероральной форме.




Литература






  1. Garcia-Carbonero G, Supko J. Current perspectives on the clinical experience, pharmacology and continued development of the camptothecins. Clinical Cancer Research 2002;8:641–61.


  2. Урманчеева А.Ф., Лисянская А.С. Гикамтин (топотекан) во второй линии химиотерапии рака яичников // Фарматека. 2003. № 14. С. 22–24.


  3. Ozols RF. Treatment of recurrent ovarian cancer: Increasing options – “Recurrent” results. J Clin Oncol 1997;15:2177–80.


  4. Борисов В.И. Современные подходы к лекарственному лечению резистентных форм рака яичников // Фарматека. 2003. № 14. С. 16–21.


  5. Mc Guire W, Blessing J, Bookman M, et al. Topotecan has substantial antitumor activity as first line salvage therapy in platinum – sensitive epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2002; 18 (5):1–7.


  6. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996;14:3056–61 (abstr.)


  7. Malmstrom H, Ridderhiem M, Sorbe B, et al. Salvage Treatment of Advanced Ovarian Cancer wiht Hicamtin. Proc ASCO 1999;18:395a, abs 1462.


  8. Ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al. Topotecan versus paclitaxel for treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997;15(6):2183–93.


  9. Vermorken J, Gore M, Perren T, et al. Multicenter Randomized Phase II Study of Oxaliplatin or Topotecan in Platinum-Pretreated Epithelial Ovarian Cancer. Proc. ASCO 2001;20:847а.


  10. Piver S, Ghamande S. Role of Salvage chemotherapy with Topotecan and Cisplatin in patiens with paclitaxel and platinum resistant advanced Ovarian Cancer. Proc. ASCO 1999;18:383a, abs 1478.


  11. Горбунова В.А. Новые возможности лекарственной терапии рака яичников. VII Российский Национальный конгресс “Человек и лекарство”. М., 2000.


  12. Culine S, Mayeur D, Mayer F, et al. Topotecan and Paclitaxel in Second-line treatment of Advanced Ovarian Cancer: a GINECO Phase II Trial. Proc. ASCO 2001;20:abst. 858.


  13. Vannetzel J, Fabbro M, Weber B, et al. Topotecan and Cyclophosphamide in Second-line treatment of Advanced Ovarian Cancer: a GINECO Phase II Trial. Proc. ASCO 2001;20:a811.


  14. Salom E, Frickhofen N, Bunjes D, et al. Two years of the German multicenter phase II trial of high-dose chemotherapy with stem cell support in advanced ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. Annals of Oncology 2000;11(Suppl. 4):82, abstr. 363.


  15. Pronzato P, Papadimitriou Ch, Gergoulias V, et al. First-line treatment of advanced, suboptimally debulked, epithelial ovarian cancer (EOC) with the combination of ifosfamide, paclitaxel and cisplatin (ITP): Long-term results of a phase II study. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. Annals of Oncology 2000;11(Suppl. 4):83, abstr. 371.


  16. Berchuck A, Secord A, Havrilesky L, et al. Phase I–II trial of topotecan and vinorelbin chemotherapy in platinum – refractory ovarian cancer. J Clin Oncol 2004;22:14S, abst. 5152.


  17. Shahin M, Hanjani P, Nolte S. Phase II trial of topotecan and carboplatin chemotherapy in platinum – sensitive ovarian cancer. J Clin Oncol 2005;23:16S, part I of II, p. 485s, abst. 5127.


  18. Gronlund B, Engelholm S, Horvath G, et al. Secuential Topotecan and Oral Etoposide in Recurrent Ovarian Carcinoma Pretreated with Platinum-Taxane. Cancer, April 1, 2005;103(7):1388–93.


  19. Estape R, Estape E. 3-day topotecan and carboplatin in first line treatment of optimally debulked ovarian cancer: A phase II trial. Proc. ASCO. 2005;23:16S, part I of II, p. 490s, abst. 5144.


  20. W. ten Bokkel Huinink, Richel D, Herben V, et al. Feasibility study of the combination of Cisplatin, Paclitaxel and Topotecan in ovarian cancer patients. Proc. ASCO 1998, р. 1353 (a).


  21. Gordon A, Doherty M, Hancock K, et al. Phase I Study of Topotecan (T) with Carboplatin (C) Alternating with Paclitaxel (P) via 3 Hour Infusion in Combination with Carboplatin (C) in Treatment of Newly Diagnosed Ovarian Cancer (OC). Proc. ASCO 1999, р. 1408a.


  22. Bolis G, Scarfone G, Sciatta C, et al. A Phase II Study of Topotecan, Carboplatin and Paclitaxel as Front Line Treatment in Suboptimal Advanced Epithelial Ovarian Cancer (AEOC). Proc. ASCO 2000, р. 1543.


  23. Kaern J, Trope C, Baekelandt M, et al. A study of weekly Taxol in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct, 2000. Hamburg. Germany. Annals of Oncology October 2000;11(suppl. 4):85, abstr. 379.


  24. Scarfone G, Bolis G, Villa A, et al. Phase I–II sequential topotecan (TPT) chemotherapy in patients (pts) with small residual disease (SRD) after taxol-carboplatin (TC) as first line chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer (AEOC). Proc. ASCO, 1998;17:362a, abst. 1396.


  25. Hoskins P, Eisenhauer E, Fisher B, et al. Sequential couplets of cisplatin/topotecan and cisplatin/paclitaxel as first-line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: an NCIC Clinical Trials Group Phase II study. Proc. ASCO, 1999;18:357a, abst. 1378.


  26. Gordon A, Asmar L, Messing M, et al. Phase II of sequential topotecan in combination with carboplatin followed by paclitaxel via three-hour infusion in combination with carboplatin in the treatment of newly diagnosed ovarian cancer patients with advanced disease. Proc. ASCO, 2002;21:213a, abst. 848.


  27. Guppy AA, Nelstrop L, Agarwal, et al. A phase II study of sequential carboplatin, paclitaxel and topotecan in patients with previously untreated ovarian cancer. Proc. ASCO 2002;21:219a, abst. 872.


  28. Pfisterer J, Weber B, Bois A, et al. Paclitaxel/carboplatin (TC) vs. paclitaxel/carboplatin followed by topotecan (TOP) in first – line treatment of advanced ovarian cancer. Mature results of a Gynecologic cancer intergroup phase III trial of the AGO and GINECO. Proc. ASCO 2005;23: 456s, abst. 5007.


  29. Bhoola S, Estes J, Leath Lii C, et al. Weekly topotecan is well tolerated third line or later treatment of patiets with epithelial ovarian cancer and may prolong time to disease progression. Proc. ASCO 2004;22(14s):464, abst. 5067.


  30. O’ Malley D, Makkenchery A, Tangir J, et al. Retrospective analysis of topotecan administered weekly in heavily pretreated recurrent epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO 2004;22(14s):467, abst. 5079.


  31. Rodriques M, Method M, Levandowski G, et al. A preliminary report of a phase II study of weekly topotecan in platinum – sensitive recurrent ovarian and peritoneal carcinoma. Proc. ASCO 2004;22(14s):463, abst. 5063.


  32. Safra T, Mtnczer J, Inbar M, et al. Weekly topotecan as first line for recurrent or persistent epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO 2005;23(16S) part I of II, p. 482s, abst. 5111.


  33. Morris R, Alvarez R, Malone J, et al. Phase II study of weekly topotecan in patients with relapsed platinum – sensitive ovarian or peritoneal cancer. Proc. ASCO 2005;23(16S) part I of II, p. 468s, abst. 5058.


  34. Gore M, Rustin G, Calvert H, et al. A multicentre, randomised, phase III study of topotecan (T) administered intravenously or orally for advanced epithelial ovarian carcinoma. Proc. ASCO 1998;17:аbst. 1346.


  35. Clarke-Pearson D, Van Le L, Iveson T, et al. A phase II study of oral topotecan as a single agent, second – line Therapy, administered for five days in patient with advanced ovarian cancer. Proc. ASCO 1999;18:368a, аbst. 1421.


  36. Robertson M, Malpass T, McGonigle K, et al. Phase II study of intraperitoneal topotecan as consolidation chemotherapy in ovarian cancer. Proc. ASCO 2004;22(14 s):466, abst. 5077.


  37. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака легкого. 2003. 60 с.


  38. Ardizzoni A, Hansen H, Dombernowski P, et al. Topotecan, a new active drug in second – line treatment of small cell lung cancer (SCLC): a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. J Clin Oncol 1997;15:2090–96.


  39. Depierre A, von Pawel J, Hans K, et al. Evaluation of topotecan in relapsed small cell lung cancer (SCLC). A multicentre phase II study. Lung Cancer 1997;18(Suppl. 1):126a.


  40. von Pawel J, Depierre A, Hans K, et al. Topotecan in small cell lung cancer (SCLC) after failure of first – line therapy: multicentre phase II study. Proc ECCO 1997;33(Suppl. 8):1038.


  41. Eckardt J, Galla R, Palmeret M, et al. Topotecan as second – line therapy in patiens with small cell lung cancer (SCLC). Ann Oncol 1996;7 (Suppl. 5): 513.


  42. Schiller J, von Pawel J, Shepherd F. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicine and vincristine for the treatment of patients with recurrent small cell lung cancer (SCLC): a phase III study. Proc. ASCO 1998;17:471a, abst. 1755.


  43. Perez-Soler R, Glisson B, Lee J, et. al. Treatment of patients with small cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase poison topotecan. J Clin Oncol 1996; 14:2785–90.


  44. Levin J, Lilenbaum R, Masters G, et. al. Association of topotecan with improved performance status (PS) in relapsed small cell lung cancer (SCLC) patients with poor PS at baseline. Proc. ASCO 2004;22(14s):665, abst. 7208.


  45. von Pawel J, Gatzemeier U, Harstrik A, et. al. A Multicentre randomized phase II Study of oral topotecan vs IV topotecan for second – line treatment in sensitive patients with small cell lung cancer. Proc. ASCO 1999;18:471a, abst. 1816.


  46. Greco F, Burris H, Yardley D, et al. Phase II trial of weekly topotecan in second – line treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 2003;41(Suppl. 2):237.


  47. Santos E, Raez L, Padnamabhan S, et al. Novel combination chemotherapy with topotecan, doxorubicin and vincristine (TAV) in patients with advanced lung cancer. Proc. ASCO 2004; 22 (14s):675, abst. 7251.


  48. Schiller J, Kim K, Hutson P, et al. Phase II study of topotecan in patients with extensive – stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1996;14: 2345–52.


  49. Eckardt J, Palmer M, Fanucchi M, et al. Oral topotecan (T) as single-agent first – line treatment for patients with extensive disease small cell lung cancer ineligible for standard IV therapy: A phase II Study. Proc. ASCO 1999;18:501a, abst. 1935.


  50. Tweedy C, Andrews D, Ball T. Topotecan and paclitaxel in extensive stage small cell lung cancer as inicial therapy. Proc. ASCO 1999;18:525a, abst. 2025.


  51. Jacobs S, Jett J, Belani Ch, et al. Topotecan and paclitaxel, an active couplet, in untreated small cell lung cancer. Proc. ASCO 1999;18:470a, abst. 1814.


  52. Thompson D, Hainsworth S, Morrissey L, et al. Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus paclitaxel/topotecan for extensive stage small cell lung cancer: A Minnie Pearl Cancer Research Network randomized prospective phase II trial. Proc. ASCO 2004;22(14s)664, abst. 7205.


  53. Eckardt J, Von Pawel J, Manikhas G, et al. A randomized phase III trial (389): Oral topotecan/cisplatin (TC) vs IV etoposide/cisplatin (PE) as treatment for chemotherapy naive patients with extensive disease small cell lung cancer: Interim tolerability results. Proc. ASCO 2004;22 (14s):625, abst. 7046.


  54. White S, Cheeseman S, Anderson H, et al. A phase II study of oral topotecan in advanced Non – small cell lung cancer: Useful symptom palliation and 10 month median survival. Proc. ASCO 1999;18:527a, abst. 2033.


  55. Babrow M, Gilman P, Meyer T, et al. Combined therapy with topotecan and gemcitabine in patiens with inoperable of metastatic Non – small cell lung cancer. Proc. ASCO 1999;18:500a, abst. 1930.


  56. Ramlau R, Gervais R, Krzakowski M, et. al. Oral topotecan demonstrates clinical activity in relapsed non – small cell lung cancer. Results from an open-lable, phase III study (387) comparing oral topotecan to intravenous docetaxel. Proc. ASCO 2005;23(16s):625, abst. 7017.


  57. Grabenbauer G, Buchfelder M, Schrell U, et al. Topotecan as a 21-Day Infusion (CIV) with Accelerated 3 – D Conformal Radiation Therapy for Patients with Previously Untreated Glioblastoma. Proc. ASCO 1999;18:142a, abst. 546.


  58. Oberhoff С, Kieback D, Wurstlein R, et al. Topotecan chemotherapy in patiens with breast cancer and brain metastases: results of pilot study. Onkologie 2001;24:256–60.


  59. Depierre A, von Pawel J, Hans K, et al. Evaluation of topotecan in relapsed small cell lung cancer (SCLC). A multicentre phase II study. Lung Cancer 1997;18(Suppl. 1):35.


  60. Korfel A, Oehm C, von Pawel J, et al. Responce to topotecan of symptomatic brain metastases of small cell lung cancer also after whole – brain irradiation. Eur J Cancer 2002;38:1724–29.


  61. Wong E, Berkenblit A. The role of topotecan in the treatment of brain metastases. The Oncologist 2004;9:68–79.


  62. Selleck M, Smith D, Resnik E, et al. Phase II study of topotecan and paclitaxel for recurrent,persistent, or metastatic cervical carcinoma. Proc. ASCO 2002;21:173a, abst. 2509.


  63. Florica J, Grendys E, Holloway R, et al. Phase II trial of topotecan combined wuth cisplatin in squamous and Non – squamous cervical cancer: preliminary results. ASCO 1999;18:373a, abst. 1441.


  64. Finkler N, Holloway R. A phase I/II trial of weekly topotecan in the treatment of advanced recurrent metastatic endometrial carcinoma. Proc. ASCO 2002;21:171b, abst. 2504.


  65. Kushner B, Cheung N, Kramer K, et al. Topotecan combined with myeloablative doses of thiotepa and carboplatin for neuroblastoma, brain tumors, and other poor-risk solid tumors in children and young adults. Bone Marrow Transplantation 2001;28:551–56.





Бионика Медиа