Введение

Акромегалия – тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом. Проявляется патологическим диспропорциональным периостальным ростом костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функций сердечно-сосудистой системы, легких, периферических эндокринных желез, разных видов метаболизма. Без своевременного и адекватного лечения акромегалия приводит к стойкой инвалидизации и значительному сокращению продолжительности жизни [1].

Главные цели лечения акромегалии – это устранение клинических симптомов заболевания, восстановление нормальной секреции СТГ (нормализация базального уровня и ответа на нагрузку глюкозой), достижение его “безопасного” уровня, нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста типа I (ИФР-I), а также ликвидация источника избыточной продукции СТГ [2, 3]. С момента первого описания данного заболевания Пьером Мари в 1886 г. проблема радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена, несмотря на высокую квалификацию нейрохирургов, совершенствование нейрохирургической техники [4] и методов лучевой терапии [11]. Создание в 1972 г. стимуляторов дофаминовых рецепторов произвело революцию в лечении пролактинсекретирующих аденом гипофиза, однако в отношении соматотропина эффект оказался весьма скромным. Первый из этих препаратов, бромокриптин, как показал длительный клинический опыт, нормализует секрецию СТГ и ИФР-I всего у 20–30 % больных, а новый препарат каберголин в максимальной терапевтической дозе (0,5 мг/сут) – у 28–50 % пациентов [5]. При этом максимальный эффект отмечен у больных со смешанной (СТГ- и пролактинсекретирующей) аденомой гипофиза с умеренной гормональной активностью.

В 1972 г. было сделано еще одно не менее важное открытие, послужившее началом нового этапа в лечении акромегалии. Vale W. и соавт. выделили гипоталамический тетрадекапептид, подавляющий секрецию СТГ у здоровых добровольцев, и назвали его соматостатином. Вскоре Hall R. и соавт. продемонстрировали супрессивный эффект соматостатина в отношении секреции СТГ у больных акромегалией. В последующие 10 лет были проведены дополнительные исследования, показавшие многообразие эффектов соматостатина, в частности его способность подавлять секрецию ИФР-I, инсулина, глюкагона, ТТГ, пролактина и многих других нейроэндокринных пептидов. Эффекты соматостатина опосредуются специфическими мембранными рецепторами [23]. Известно 5 типов соматостатиновых рецепторов; в большинстве СТГ-продуцирующих аденом гипофиза экспрессируется тип 5 (до 81 %) и типы 2 и 3 (примерно в 45 % случаев). Значительно реже встречаются типы 1 и 4.

Поскольку нативный соматостатин быстро разрушается пептидазами и его время полужизни составляет всего несколько минут, он не может использоваться в качестве лекарственного средства. Это послужило стимулом к созданию пролонгированных форм соматостатина. В 1984 г. Plewe G. и соавт. сообщили о создании препарата, способного длительно подавлять секрецию СТГ у больных акромегалией, названного SMS 201-995. Впоследствии этот препарат получил название октреотид и стал первым аналогом соматостатина, используемым в клинической практике [23]. Октреотид обладает высоким сродством к соматостатиновым рецепторам типа 2 и в 45 раз эффективнее, чем соматостатин. В суточной дозе 100–500 мкг 3 раза подкожно октреотид вызывает выраженный клинический эффект (значительное снижение, вплоть до полного исчезновения, головной боли, потливости, отеков мягких тканей) и нормализует уровни СТГ и ИФР-I у 40–50 % больных [6, 9, 22].

История создания и свойства Соматулина

Неудобство применения октреотида (частые инъекции) и неудовлетворительные результаты его длительных инфузий послужили толчком к созданию препарата с более продолжительным действием. В 1993 г. был создан качественно новый препарат с лабораторным кодом BIM 23014, Somatulin P.R. (Соматулин, Ipsen Biotech), получивший международное некоммерческое название ланреотид (lanreotide SR). В отличие от соматостатина, ланреотид более устойчив к пептидазам. Ланреотид – это циклический октапептид, содержащий внутри кольца D-триптофан, стабилизирующий молекулу, а также N-концевой D-аланин, повышающий избирательность действия препарата (рис. 1).

Молекулярная формула препарата – C₅₄H₆₉N₁₁O₁₀S₂. Активное вещество (ланреотид) заключено в микросферы из кополимера полилактид-полигликолида методом микроинкапсулирования, что и определяет уникальную фармакокинетику препарата (рис. 2, 3). При внутримышечном введении в первую фазу длительностью 1,4 ± 0,8 часа происходит быстрое высвобождение препарата с поверхности микросфер. Затем следует вторая, более медленная фаза, длительностью 1,9 ± 0,8 суток, обусловленная высвобождением ланреотида из глубины микросфер со вторым пиком секреции. В последующем происходит постепенное, очень медленное снижение концентрации препарата со стабилизацией уровня в течение 8 ± 1,0 суток с периодом полувыведения 5,2 ± 2,5 суток.

Благодаря такой фармакокинетике препарат, в отличие от октреотида, нужно вводить всего 2–3 раза в месяц (разовая доза 30 мг внутримышечно). Препарат активнее нативного соматостатина в 85 раз.

Клинические исследования Соматулина

Вскоре после создания Соматулина были проведены его клинические испытания в нескольких группах больных акромегалией [24–28] (табл. 1).

Начало клинического эффекта отмечалось уже через 14 суток после первой инъекции препарата, что проявлялось облегчением основных симптомов акромегалии: постоянных головных болей, изнуряющей потливости, отеков конечностей, выраженной общей слабости, артралгий. Через 3–13 месяцев непрерывного лечения у 40–100 % больных исчезали основные симптомы заболевания. У всех больных наблюдалась положительная динамика гормональных показателей (рис. 4). Уровень СТГ снижался более чем на 50 % у 64 % больных и нормализовался у 47 % пациентов. Одновременно уровень ИФР-I снижался более чем на 35 % у 51 % больных и нормализовался у 37 %. Более того, при продолжении лечения клинический и гормональный эффекты Соматулина усиливались к

6 и 13 месяцам терапии. Это было подтверждено и в трехлетнем исследовании Caron и соавт., выявивших к концу 3 года лечения снижение СТГ до уровня менее 5 нг/мл у 68 % больных с достижением безопасного уровня СТГ (менее 2,5 нг/мл) у 28 % пациентов и нормализацию уровня ИФР-I в 62 % случаев [7]. Дальнейшие исследования на значительно больших контингентах (58–116 больных) с длительностью лечения не менее 12 месяцев подтвердили высокую эффективность Соматулина в терапии акромегалии [8–10, 19, 20].

Чувствительность больного к препарату оценивают в конце 1-го месяца лечения, перед 3-й инъекцией. Если желаемого снижения уровня СТГ не произошло, число инъекций увеличивают до 3 в месяц, а при отсутствии нормализации уровня СТГ через 3 месяца непрерывного лечения допустимо введение препарата 1 раз в неделю.

Помимо выраженного клинико-гормонального эффекта, Соматулин обладает таким важным свойством, как способность уменьшать размеры аденомы гипофиза (табл. 2).

Данный антипролиферативный эффект Соматулина отмечен уже через

4 недели лечения. Это позволяет использовать препарат как средство предоперационной подготовки, что особенно важно у больных, исходно имеющих макроаденому гипофиза с экстраселлярным распространением, вероятность радикального удаления которой составляет не более 50 %. Zaliczynski и соавт. установили, что лечение Соматулином в течение 3 месяцев перед операцией позволило достичь ремиссии заболевания у 76 % больных, тогда как в контрольной группе эта цифра составила всего 44 %. Как показали предварительные исследования, степень регрессии аденомы преимущественно коррелирует с плотностью соматостатиновых рецепторов на кровеносных сосудах аденомы, а не со степенью подавления секреции СТГ [23].

Помимо клинико-гормонального и антипролиферативного эффекта, терапия Соматулином приводит к обратному развитию метаболических нарушений и, что особенно важно, сердечно-сосудистых расстройств, являющихся главной причиной инвалидизации и повышенной смертности у больных акромегалией. В частности, регрессируют симптомы акромегалической кардиомиопатии, уменьшается степень левожелудочковой гипертрофии, артериальной гипертензии, улучшаются параметры гемодинамики. Так, в исследовании Manelli и соавт. даже однократная инъекция Соматулина значительно снижала систолическое АД и ЧСС уже на

7-е сутки. На 14-е сутки отмечалось увеличение фракции выброса левого желудочка, улучшение показателей диастолической функции, увеличение объема выполняемой нагрузки [12]. Непрерывное лечение Соматулином в течение 6 месяцев положительно влияло на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности снижало уровень инсулина, триглицеридов, фибриногена и нормализовало толщину стенок сонных артерий. Лечение Соматулином в дозе 30 мг внутримышечно 1 раз в 10–14 суток приводило к исчезновению гипертрофии левого желудочка у 66 % больных.

Соматулин как препарат для первичной терапии акромегалии

По мере накопления данных клинических исследований стало очевидно, что длительная терапия аналогами соматостатина, в частности Соматулином, эффективна не только в качестве дополнительного лечения при неудаче хирургического вмешательства и/или лучевой терапии, но является действенным методом первичной терапии акромегалии [6, 9]. Так, Ayuk и соавт. показали на группе из 22 больных с длительностью лечения в среднем 41 месяц отсутствие статистически достоверных различий между базальными уровнями СТГ и ИФР-I через 12 месяцев лечения и при последнем визите между подгруппами первичной и дополнительной терапии [9, 18]. В исследовании Bardelli и соавт. на группе из 118 больных к концу лечения (24 месяца) приемлемый уровень СТГ (натощак менее 2,5 нг/мл, после нагрузки глюкозой – менее 1,0 нг/мл) и нормальный уровень ИФР-I были достигнуты соответственно у 64 и 78 % больных, подвергшихся хирургическому вмешательству, и у 51 и 79 % больных с впервые выявленной акромегалией и получавших только медикаментозное лечение [9]. Авторами поддерживается современная точка зрения, что для пациентов, у которых вероятность положительного эффекта от оперативного лечения мала, длительная терапия депонированными формами аналогов соматостатина, в частности ланреотидом, является эффективным и безопасным методом первичной терапии, обеспечивающим отсутствие поражения опухолью зрения и других неврологических функций.

Побочные эффекты и безопасность Соматулина

При лечении длительно действующими аналогами соматостатина, в частности Соматулином, возможны побочные эффекты. Наиболее часто (у 40–100 % больных) отмечаются диарея, тошнота, метеоризм, боль в животе. Значительно реже бывают запоры, боль в месте инъекции. Как правило, побочные эффекты отмечаются после первых инъекций препарата, а с каждой последующей инъекцией их выраженность и частота значительно уменьшаются. У 3–18 % больных возникает застой желчи, бессимптомная желчнокаменная болезнь. Поэтому всем больным, получающим длительную непрерывную терапию Соматулином (более года), рекомендуется периодически проводить УЗИ желчного пузыря. Как правило, больные переносят Соматулин удовлетворительно; побочные эффекты не являются причиной отказа от лечения. Безопасность Соматулина в качестве средства длительной терапии доказана многочисленными исследованиями.

Новые формы ланреотида

Главные требования, предъявляемые к лекарственным средствам, – это эффективность и переносимость. Кроме того, огромное значение придается удобству введения препарата, что значительно повышает соблюдаемость врачебных назначений и качество жизни. В последние годы были созданы новые формы ланреотида, отличающиеся от исходной дозировкой, способом введения и продолжительностью действия. Создание ланреотида в дозировке 60 мг для внутримышечного введения позволяет уменьшить частоту инъекций до 1 раза в 28 суток. Как показали Attanasio и соавт., 3 года непрерывного лечения 92 больных акромегалией ланреотидом в дозировке 60 мг позволили добиться ремиссии у 72 % больных и уменьшения аденомы гипофиза – у 46 %. Эффект был сопоставим при использовании данной формы ланреотида как в качестве первичной, так и в качестве дополнительной терапии [16]. В начале 2000-х гг. была создана особая форма препарата – Соматулин Аутожель в виде готового раствора в специальном шприце для глубоких подкожных инъекций в трех дозировках: 60, 90 и 120 мг (рис. 5).

В зависимости от чувствительности больного, Соматулин Аутожель применяют в дозе 60–120 мг с частотой введения 1 раз в 28–56 суток. Новый препарат не только значительно упрощает процедуру инъекции и сокращает их частоту, но и, по-видимому, более эффективен [13–15, 17]. Новая форма ланреотида обладает еще одним важным качеством, в частности характеризуется значительно меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов.

Сравнение Соматулина и Сандостатина ЛАР

После создания в середине 1990-х гг. второго пролонгированного препарата для лечения акромегалии – Сандостатина ЛАР – появились данные о сравнительной эффективности этого препарата и Соматулина в его различных формах. В одном из исследований у 10 больных акромегалией, которым лечение Сандостатином ЛАР было изменено на Соматулин Аутожель 90 мг, через 12 недель никаких изменений в содержании СТГ/ИРФ-I отмечено не было [29]. В другом исследовании у 9 больных через 3 месяца после изменения терапии с Сандостатина ЛАР (10–30 мг) на Соматулин Аутожель (60–120 мг) наблюдался аналогичный эффект в отношении СТГ, однако было отмечено более выраженное снижение уровня ИРФ-I [30]. В недавнем многоцентровом исследовании, проведенном в Бельгии, 25 пациентам с акромегалией (23 макроаденомы, 2 микроаденомы) терапия Сандостатином ЛАР была изменена на Соматулин Аутожель (60–120 мг/мес). Через 24 недели лечения Соматулином Аутожель достоверных изменений содержания СТГ/ИРФ-I не наблюдалось. Однако на фоне применения Соматулина Аутожель реже отмечались местные побочные эффекты (20 в сравнении с 80 %), не было технических проблем с введением препарата (0 в сравнении с 30 %) и наблюдалось клиническое улучшение по данным 4-балльной шкалы оценки симптомов заболевания (2,8 против 4,8) [31].

Собственные исследования

На базе ЭНЦ РАМН накоплен опыт лечения Соматулином 30 больных акромегалией. Схема исследования представлена в табл. 3.

В группе больных, получавших Соматулин в качестве предоперационной подготовки, клинический эффект был отмечен уже через 7 суток после 1-й инъекции. Через 30 суток клинические симптомы заболевания отсутствовали у 50 % больных, а через 2 месяца – у 85 %. У 4 пациентов через 2 месяца после 1-й инъекции уменьшился объем аденомы гипофиза (табл. 4). Послеоперационная ремиссия заболевания была достигнута у 73 % больных.

Первичную терапию Соматулином назначали пожилым больным и пациентам с тяжелой сопутствующей соматической патологией. Предварительно больные получали длительную терапию стимуляторами дофаминовых рецепторов без эффекта. У всех пациентов получен значимый гормональный эффект уже через 3 месяца непрерывного лечения (рис. 6). Снижение активности заболевания сопровождалось положительной динамикой клинических проявлений.

В группе дополнительной терапии все больные на разных сроках до начала терапии Соматулином получали то или иное лечение акромегалии: рентгенотерапию (1978–1979 гг.), протонное облучение (2002 г.), неполное удаление аденомы гипофиза (1984–2003 гг.), повторную операцию “гамма-нож” (2004 г.). У всех больных к началу терапии Соматулином имелась активная стадия заболевания. Как и в других подгруппах, лечение Соматулином позволило добиться клинико-гормонального улучшения у большинства больных (рис. 7). У части пациентов гормональный эффект не оценивали, так как длительность наблюдения не превышала 1 месяца. Наблюдение за больными продолжается.

Заключение

Литературные данные и собственные наблюдения позволяют сделать следующие выводы:

1. Терапия Соматулином вызывает значительное клиническое улучшение у 90 % больных акромегалией.
2. Соматулин снижает активность заболевания у 83 % больных.
3. Препарат обладает антипролиферативным эффектом: под его влиянием уменьшаются размеры аденомы.
4. Терапия Соматулином – высокоэффективный и безопасный метод лечения акромегалии.