Сахарный диабет типа 2 (СД2) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний и носит характер неинфекционной эпидемии. В настоящее время около 200 млн человек в мире страдают СД. Количество болеющих СД ежегодно увеличивается на 5–7 % и каждые 15 лет удваивается. По прогнозам экспертов ВОЗ, их число к 2025 г. достигнет 325 млн человек, а у 410 млн человек будет определяться нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). СД характеризуется ранней инвалидизацией и высокой смертностью больных вследствие поздних сосудистых осложнений. Это обстоятельство ставит СД в ряд социально значимых заболеваний.

В основе развития СД2 лежат инсулинорезистентность и нарушение функции  бета-клеток поджелудочной железы [1]. Инсулинорезистентность – это состояние, которое характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. На чувствительность инсулинзависимых тканей (мышечной, жировой) к инсулину влияют различные факторы: возраст, избыточная масса тела, артериальная гипертензия, дислипидемия, низкая физическая активность, курение, наличие ишемической болезни сердца (ИБС) и диабета в анамнезе.

Относительно длительное время инсулинорезистентность компенсируется гиперинсулинемией, в результате чего показатели углеводного обмена остаются в пределах нормальных значений. Однако по мере нарастания инсулинорезистентности увеличивается нагрузка на  бета-клетки, что приводит к постепенному истощению их инсулинсекреторной способности. При этом в первую очередь страдает функция быстрой секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку (1-я фаза секреции инсулина).

Недостаточность 1-й фазы секреции инсулина проявляется в развитии постпрандиальной гипергликемии, что характерно для нарушенной толерантности к глюкозе. При снижении инсулинсекреторной способности  бета-клеток до 50 % от исходно нормальных возможностей и сохраняющейся инсулинорезистентности НТГ переходит в явный СД2.

Существуют два способа устранения инсулинорезистентности и профилактики СД2: немедикаментозный и медикаментозный. Первый способ заключается в изменении образа жизни, направленном на снижение массы тела за счет соблюдения гипокалорийной диеты и регулярных физических нагрузок. Второй способ основан на применении лекарственных препаратов, включая средства, влияющие на инсулинорезистентность.

Относительно новой группой препаратов, повышающих чувствительность мышечной и жировой тканей к инсулину (уменьшающих инсулинорезистентность), являются инсулиновые сенситайзеры (тиазолидиндионы, глитазоны). Тиазолидиндионы являются мощными агонистами рецепторов гамма, активируемых пролифератором пероксисом (PPARгамма). Рецепторы PPARгамма принадлежат к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов, входящих в группу факторов транскрипции, которые контролируют экспрессию генов в тканях-мишенях [2]. В результате воздействия на рецепторы ядер клеток (PPAR гамма-рецепторы) в клетках-мишенях повышается экспрессия генов, ответственных за метаболизм глюкозы и липидов (рис. 1). В частности, повышается активность транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), глюкокиназы, липопротеинлипазы и других ферментов (рис. 2). PPARальфа-рецепторы играют ключевую роль в регуляции жирового обмена.

Результаты ведущихся научных исследований позволяют предположить, что PPAR-рецепторы играют важную роль при более широком спектре патологических состояний, включая атеросклероз, воспаление, онкологические заболевания, бесплодие, демиелинизацию.

Тиазолидиндионы, активируя рецепторы PPARгамма, оказывают многочисленные метаболические эффекты в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени. Эти вещества стимулируют липогенез в жировых клетках, усиливают инсулинстимулированную супрессию липолиза. Они также уменьшают возможность поступления свободных жирных кислот (СЖК) в другие ткани, снижая тем самым возможность развития инсулинорезистентности в мышцах и печени под воздействием СЖК, которые продуцируются жировыми клетками в процессе липолиза. Кроме того, тиазолидиндионы способны подавлять экспрессию адипоцитами резистина и фактора некроза опухоли-альфа, которые непосредственно снижают чувствительность тканей к инсулину.

Механизмы, лежащие в основе инсулинорезистентности, включают в себя дисфункцию инсулиновых рецепторов и чаще всего повреждение пострецепторного сигнального пути. Факторы, вызывающие и поддерживающие эти нарушения, до сих пор не ясны, но появляется все больше доказательств, что эктопическое накопление свободных жирных кислот (СЖК) может играть ключевую роль, особенно если СД2 сочетается с ожирением (рис. 3) [3].

Процессы липолиза усиливаются, когда в плазме отмечается низкий уровень инсулина либо снижена чувствительность адипоцитов к инсулину. СЖК могут подвергаться окислению, образуя аденозина трифосфат в тканях, либо реэстерифицироваться в триглицериды в печени. При инсулинорезистентности нарушаются процессы окисления жиров, поэтому избыток СЖК транспортируется в печень, где провоцирует развитие стеатогепатита и усиливает синтез липопротеидов очень низкой плотности.

Подобным образом СЖК поступают в скелетные мышцы, увеличивая накопление жира миоцитами, способствуют развитию инсулинорезистентности и нарушению утилизации глюкозы мышцами [4]. Постоянное повышение уровня СЖК в плазме также способствует аккумуляции липидов в островках поджелудочной железы, оказывая липотоксический эффект на  бета-клетки и нарушая их функции [5]. Мощные синтетические лиганды PPAR-рецепторов, включающие фибраты и тиазолидиндионы, демонстрируют свою эффективность в лечении дислипидемий и СД2.

В клинической практике тиазолидиндионы способны эффективно воздействовать не только на углеводный обмен, снижая инсулинорезистентность, но и модулировать функцию

 бета-клеток поджелудочной железы, влиять на пролиферацию интимы сосудов, миокардиальный кровоток, микроальбуминурию и процессы тромбообразования [6–12].

Первым зарегистрированным препаратом группы тиазолидиндионов был троглитазон (Резулин), который с 1997 г. активно использовался в США для лечения больных СД2 с избыточной массой тела. Однако в 2000 г. препарат был запрещен и снят с производства в связи с высокой гепатотоксичностью. Два других препарата из этой группы – пиоглитазон (Актос, Эли Лилли) и росиглитазон (Авандия, ГлаксоСмитКляйн) в настоящее время зарегистрированы во многих странах мира, включая Россию, и активно используются для лечения больных СД2.

Авандия выпускается в виде таблеток по 4 мг и 8 мг. Начальная доза препарата составляет 4 мг в сутки. Через 6–8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг в сутки в 1 или 2 приема независимо от приема пищи, что очень удобно для больных СД2 и значительно повышает их приверженность терапии.

Клиническая эффективность

Влияние на инсулинорезистентность и  бета-клетки поджелудочной железы

Доклинические исследования доказали, что Авандия уменьшает гипергликемию, воздействуя на инсулинорезистентность и нарушение функций  бета-клеток. Эти данные были подтверждены также результатами клинических исследований с использованием метода HOMA (homeostasis model assessment), который позволяет оценить функцию  бета-клеток и инсулинорезистентость по уровню инсулина и глюкозы в плазме крови натощак. С помощью данного метода было показано, что росиглитазон непосредственно снижает резистентность к инсулину: после 26 недель лечения у пациентов с СД2 Авандией в дозе 8 мг/сут уровень инсулинорезистентности снизился на 33 % по сравнению с группой, получавшей плацебо [13]. Анализ HOMA, проведенный при длительных исследованиях, показал, что улучшение чувствительности к инсулину сохраняется, по крайней мере, в течение 30 месяцев [14]. Прямое определение чувствительности к инсулину с использованием эугликемического гиперинсулинемического клэмп-метода, который остается “золотым стандартом” оценки инсулинорезистентности, подтвердило результаты анализа HOMА и показало, что назначение Авандии (8 мг/сут) приводит к уменьшению инсулинорезистентности на 91 % в течение 16 недель терапии (рис. 4) [15].

Результаты многих клинических исследований говорят о том, что тиазолидиндионы играют положительную роль в предотвращении снижения функции  бета-клеток поджелудочной железы. Так, терапия Авандией значительно улучшает секреторные возможности у пациентов с СД2 как при использовании в качестве монотерапии [16], так и в комбинации с другими пероральными противодиабетическими препаратами [13].

Помимо уменьшения резистентности к инсулину через 26 недель на фоне терапии Авандией в дозе 8 мг/сутки, анализ HOMA выявил значительное (на 65 %) улучшение среднего показателя функции  бета-клеток по сравнению с плацебо [13]. Улучшение функции  бета-клеток под действием Авандии сохраняется в течение длительного периода. В открытом крупномасштабном исследовании у пациентов с СД2 результаты анализа HOMA продемонстрировали, что монотерапия Авандией (8 мг/сут) улучшает функции  бета-клеток с исходных 38 до 75 % через 30 месяцев терапии [14].

Влияние на углеводный обмен

Инсулиновые сенситайзеры эффективно снижают уровень гликемии натощак, постпрандиальную гликемию, а также уровень циркулирующего инсулина [6, 7]. Авандия снижает уровень гликозилированного гемоглобина (HbA_1с) на 1–2 %. Изменение показателей гликемии наступает через 2–4 недели после начала лечения, но клинически значимые эффекты появляются спустя 8–12 недель.

Возможно, более важны, чем эффективность Авандии в качестве монотерапии, ее возможности, в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, значительно улучшать гликемический контроль, вплоть до нормогликемии, у пациентов с длительно существующей гипергликемией. Результаты нескольких исследований демонстрируют эффективность росиглитазона в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином [17–19].

Исследования комбинированной терапии, основанной на различных механизмах действия Авандии и метформина, были направлены на определение возможности дальнейшего улучшения контроля гликемии по сравнению с монотерапией. Авандия повышает потребление и утилизацию глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани и снижает выработку глюкозы печенью, в то время как метформин уменьшает, главным образом, выработку глюкозы печенью. Результаты исследований продемонстрировали взаимодополняющее действие Авандии и метформина в уменьшении гипергликемии.

Результаты исследования комбинации Авандии с метформином показали, что такой вид терапии значительно эффективнее, чем монотерапия метформином (рис. 5, 6). При добавлении Авандии (4 или 8 мг/сут) к метформину (2,5 г/сут) было достигнуто значительное снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак и уровня HbA_1с (1–1,2 %) по сравнению с монотерапией метформином. Значительно большее количество пациентов достигло целевого значения HbA_1с не выше 7 % в группах комбинированной терапии. Помимо влияния на контроль гликемии, комбинация Авандии и метформина приводила к значительному снижению уровня СЖК относительно исходных значений на 2,6 и 4,3 мг/дл соответственно [17].

Влияние на липидный профиль

Дислипидемия является хорошо известным компонентом синдрома инсулинорезистентности. СД2 обычно ассоциируется с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и гипертриглицеридемией. Однако важен не только общий уровень содержания указанных липидов, но и относительное содержание их подклассов.

Например, для пациентов с СД2 характерен повышенный уровень мелких, плотных частиц ЛПНП, имеющих большую атерогенность по сравнению с более крупными, плавучими частицами [20]. Что касается ЛПВП, то снижение уровня фракции ЛПВП2 ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и развитием атеросклероза [21]. Как правило, через 3 месяца терапии Авандией в дозе 8 мг/сут уровень холестерина ЛПНП стабилизируется, а уровень холестерина ЛПВП продолжает повышаться на протяжении 1,5 лет продолжающейся терапии, что приводит к уменьшению соотношения уровня общего холестерина и холестерина ЛПВП [14] (рис. 7). Это имеет большое значение, поскольку соотношение уровня общего холестерина и холестерина ЛПВП рассматривается рядом исследователей как наиболее значимый прогностический фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, Авандия почти на 20 % повышает долю ЛПВП2 после 8 недель терапии в дозе 4 мг/сут при минимальных изменениях уровня ЛПВП3 [22].

Таким образом, Авандия улучшает соотношение ЛПВП, одновременно повышая их общий уровень. Терапия Авандией также перераспределяет соотношение ЛПНП в сторону увеличения числа более крупных, плавучих, менее плотных и менее атерогенных частиц.

На уровень триглицеридов Авандия действует нейтрально, однако у пациентов с высоким уровнем триглицеридов отмечается его снижение.

Важно отметить, что Авандия может использоваться в комбинации со статинами. В мультицентровом 24-недельном исследовании Simvastatin /Thiazolidinedione Study Group сравнивалась эффективность 40 мг симвастатина у пациентов с СД2 в комбинации с плацебо или со стабильной дозой росиглитазона или пиоглитазона. Добавление статинов к терапии тиазолидиндионами позволило достигнуть снижения гликемии и ЛПНП до оптимального уровня [23].

Влияние на эндотелиальную дисфункцию

Тиазолидиндионы благоприятно воздействуют на дисфункцию эндотелия, ключевой фактор развития атеросклероза [24]. Например, экспрессия эндотелеина 1, мощного вазоконстриктора, который влияет на развитие многих осложнений СД2, регулируется глитазонами [25].

Как известно, микроальбуминурия является маркером нарушения функций эндотелия. Авандия обеспечивает стойкое снижение выраженности микроальбуминурии у пациентов с СД2 на 26 % по сравнению с 9 %, достигаемыми при терапии глибенкламидом (рис. 8). В субпопуляции пациентов с исходной микроальбуминурией на фоне терапии Авандией было достигнуто снижение уровня экскреции альбумина с мочой на 54 % по сравнению с

23 % при терапии глибуридом, а также нормализация экскреции альбумина с мочой у 40 % пациентов после года терапии [26].

Влияние на артериальную гипертензию

Проведенные исследования на животных позволяют предположить, что тиазолидиндионы могут быть эффективны для профилактики и лечения артериальной гипертензии, особенно когда она сопровождается инсулинорезистентностью [27, 28].

Эти данные отражают тот факт, что инсулинорезистентность играет существенную роль в развитии артериальной гипертензии. Риск возникновения артериальной гипертензии у больных СД2 в 2 раза выше, чем у людей, не страдающих этим заболеванием [29].

В открытом сравнительном исследовании 203 пациента с СД2 рандомизированно получали Авандию (8 мг/сут) или глибенкламид (средняя доза – 10,5 мг/сут) в течение 52 недель. В первой группе снизилось диастолическое и систолическое артериальное давление, определяемое в течение 24 часов в амбулаторных условиях, по сравнению с исходным уровнем (рис. 9) [30].

Другие механизмы действия глитазонов на артериальную гипертензию могут включать улучшение эндотелийзависимой вазодилатации, уменьшение кальциевого потока, снижение контрактильной чувствительности и ингибирование экспрессии эндотелеина-1 [31–33].

Безопасность и переносимость

В целом тиазолидиндионы хорошо переносятся и при использовании в качестве монотерапии, и в составе комбинированной терапии. При терапии Авандией не требуется корректировки дозы у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек. В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных мало, поэтому препарат следует применять с осторожностью [43].

Некоторые аспекты безопасности терапии глитазонами, такие как влияние на функции печени, прибавку веса и задержку жидкости, следует принимать во внимание при принятии решения о назначении препарата определенным группам больных.

Влияние на функции печени

Как отмечалось выше, первый представитель класса тиазолидиндионов – троглитазон (в России не использовался) был запрещен к применению в связи с выявленной гепатотоксичностью. Однако гепатотоксичность не присуща всему классу глитазонов и не отмечается при лечении пиоглитазоном и росиглитазоном [34]. В масштабных клинических исследованиях Авандии не было получено доказательств гепатотоксичности или повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). В контролируемых исследованиях у 0,2 % пациентов, получавших Авандию, было отмечено повышение уровня АЛТ более 3-х нормальных значений по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших плацебо, и 0,5 % пациентов, получавших другие препараты (сульфонилмочевину и метформин) [35]. Эти данные отличаются от результатов предрегистрационных исследований троглитазона, включавших 2510 пациентов. В этих исследованиях у 1,9 % пациентов, получавших троглитазон, отмечалось повышение уровня АЛТ более 3-х нормальных значений по сравнению с только 0,6 % пациентов, принимавших плацебо [35]. При широком постмаркетинговом опыте применения Авандии также не было получено доказательств гепатотоксичности, обусловленной приемом препарата [36]. Не следует начинать лечение Авандией в случае наличия у пациента клинических проявлений активного заболевания печени или повышения АЛТ выше нормы в 2,5 раза. Если в процессе лечения АЛТ повышается до уровня 3-х нормальных значений, то препарат следует отменить.

У пациентов с СД2 повышение уровня АЛТ может быть связано с имеющимся неалкогольным стеатогепатитом. Патофизиология стеатогепатита связана с инсулинорезистентностью, которая вызывает стеатоз, оксидативный стресс, активирует экспрессию воспалительных цитокинов [37]. В связи с этим глитазоны, как инсулиновые сенситайзеры, могут оказывать лечебный эффект при стеатогепатите. В настоящее время имеются сообщения, посвященные этой теме, однако необходимо проведение клинических испытаний для подтверждения этой гипотезы.

Прибавка веса

Применение тиазолидиндионов ассоциируется с прибавкой в весе, что часто беспокоит и врача, и пациента. Известно, что прибавка в весе отмечается при применении многих противодиабетических препаратов, за исключением метформина [38].

Существует несколько механизмов, объясняющих это явление, включая увеличение объема плазмы вследствие коррекции осмотического диуреза, обусловленного гипергликемией, прекращение энергетических потерь вследствие глюкозурии. При применении глитазонов накопление периферического жира также связано с увеличением чувствительности к инсулину [39]. При приеме Авандии в дозах 4 и

8 мг/сут в течение 52-недельного периода среднее увеличение массы тела составило соответственно 1,75 и 2,95 кг. Необходимо заметить, что прибавка в весе на фоне терапии глитазонами ассоциируется с более благоприятным перераспределением жира между висцеральным и подкожно-жировым депо [40]. Увеличение висцерального жира – ключевой признак метаболического синдрома. Этот жир морфологически и функционально отличается от подкожно-жировой клетчатки. Висцеральное жировое депо высвобождает СЖК через портальную вену непосредственно в печень, где их метаболиты вызывают нарушение чувствительности к инсулину. Висцеральная жировая ткань также в большем количестве, чем периферическая, продуцирует ангиотензиноген, интерлейкин-6, ингибитор активатора плазминогена-1 и в меньшем количестве – лептин и адипонектин [41].

Задержка жидкости

Тиазолидиндионы, как сами по себе, так и в сочетании с другими противодиабетическими средствами, особенно с инсулином, способны вызывать задержку жидкости, которая может усиливать или вызывать сердечную недостаточность [42]. Применение росиглитазона у пациентов с сердечной недостаточностью требует особого внимания. Авандия может применяться у пациентов с выраженной сердечной недостаточностью (NYHA, класс III–IV), если потенциальная польза превосходит возможный риск [43].

У небольшого числа пациентов, получавших Авандию, отмечено развитие анемии и отеков. В двойном слепом исследовании анемия была зарегистрирована у 1,9 % пациентов, получавших Авандию, по сравнению с 0,7 %, получавших плацебо, 0,6 % — сульфонилмочевину и 2,2 % — метформин.

Отеки наблюдались у 4,8 % пациентов, получавших Авандию, по сравнению с 1,3 % пациентов, получавших плацебо, 1,0 % — сульфонилмочевину и 2,2 % — метформин [43].

Механизм, лежащий в основе развития анемии, на сегодняшний день неизвестен, однако он связан скорее с гемодилюцией, чем со снижением выработки эритроцитов.

Заключение

Авандия (росиглитазон) является представителем нового класса пероральных сахароснижающих препаратов – инсулиновых сенситайзеров (тиазолидиндионов) – для лечения СД2. Применение препарата позволяет эффективно и длительно контролировать гликемию, увеличивает чувствительность к инсулину и восстанавливает инсулинсекреторную функцию  бета-клеток поджелудочной железы. Кроме того, Авандия положительно влияет на липидный спектр, эндотелиальную дисфункцию и артериальную гипертензию, способствуя потенциально снижению риска развития макрососудистых осложнений заболевания. Препарат может применяться в виде монотерапии или в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

В настоящее время проводится несколько клинических исследований с целью определить, действительно ли тиазолидиндионы способны уменьшить риск кардиоваскулярных поражений при СД2, а также замедлять прогрессирование болезни.