English
Введение
Нарушение акта мочеиспускания – одна из наиболее частых жалоб, являющихся основанием для обращения к урологу. Следует отметить, что распространенность расстройств мочеиспускания прямо пропорциональна возрасту: наиболее подвержены им пациенты старше 50 лет. Изменение демографической ситуации во всем мире и в нашей стране, характеризующееся увеличением числа лиц старшего возраста, выводит расстройство мочеиспускания в ряд первоочередных медицинских и социальных проблем.
Начало 1990-х гг. ознаменовалось резким повышением интереса урологов всего мира к проблеме медикаментозной терапии расстройств мочеиспускания, обусловленных заболеваниями нижних мочевых путей. При всем многообразии лекарственных препаратов для коррекции расстройств мочеиспускания группа селективных альфа1-адреноблокаторов уверенно занимает лидирующие позиции [2, 3]. Препараты этой группы с успехом применяются при обструктивном мочеиспускании практически любой этиологии не только у мужчин, но и у женщин.
В настоящее время существуют объективные доказательства эффективности лечения различных расстройств мочеиспускания с помощью альфа1-адреноблокаторов. Причины широкого применения препаратов этой фармакологической группы становятся очевидны при рассмотрении механизмов их действия. В основе патогенеза нарушения акта мочеиспускания у большинства урологических больных лежит недостаточность энергетического метаболизма и гипоксия детрузора в условиях повышенного уретрального сопротивления. Работами сотрудников нашей кафедры доказано, что в мышечной ткани мочевого пузыря имеет место уменьшение артерио-венозной разности парциального напряжения кислорода и метаболический ацидоз, а также снижение активности ферментов в ткани детрузора, участвующих в ключевых реакциях аэробного окисления. Параллельно происходит повышение активности гликолитических ферментов и ферментов пентозофосфатного шунта, свидетельствующее о преобладании в детрузоре гликолиза [2].
Причины нарушений энергетического метаболизма и функции детрузора крайне многообразны. В частности, они могут сопровождать повышение активности симпатической нервной системы, расстройства органного кровообращения, авитаминоз (группа В), хронические заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем, усугубляться под влиянием приема ряда фармакологических препаратов, угнетающих дыхательную цепь. Естественно, что такие нарушения наблюдаются и при обструктивных нарушениях уродинамики [2, 6].
Механизм воздействия альфа1-адреноблокаторов у больного с расстройством мочеиспускания основан на блокаде передачи нервных импульсов в симпатической нервной системе, расслаблении гладкой мускулатуры заинтересованной зоны, что в свою очередь вызывает снижение внутриуретрального сопротивления и улучшение кровоснабжения органов малого таза.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
В последние годы медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) альфа1-адреноблокаторами стала международным стандартом [2, 12, 13]. По популярности эти лекарственные препараты заметно превосходят блокаторы 5-альфа-редуктазы и препараты растительного происхождения [18].
Исследования последних лет свидетельствуют, что у больных ДГПЖ в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса – формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность). Причиной обструкции является увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент) [2, 5].
У части пожилых мужчин с ДГПЖ вторичные структурно-функциональные изменения детрузора обструктивного характера усугубляются стрессорными (прямое катехоламиновое воздействие) и ишемическими (спазм сосудов) повреждениями гладкомышечных элементов мочевого пузыря. В этих случаях мочевой пузырь испытывает усиленное воздействие катехоламинов, как следствие этого процесса возникают расстройства биоэнергетики и функции детрузора [2].
Альфа-адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, занимающей до 60 % объема гиперплазированной простаты, что позволяет нивелировать динамический компонент инфравезикальной обструкции [19]. С другой стороны, доказанное в экспериментах улучшение кровоснабжения мочевого пузыря, имеющее место на фоне лечения альфа-адреноблокаторами, приводит к улучшению биоэнергетики детрузора и восстановлению его сократительной способности.
Многими международными сравнительными мультицентровыми исследованиями было доказано, что на фоне лечения альфа1-адреноблокаторами у пациентов с ДГПЖ в среднем на 50 % уменьшается симптоматика, на 30–47 % возрастает максимальная объемная скорость мочеиспускания, а количество остаточной мочи сокращается вдвое [6, 13, 16, 17].
В настоящее время в России доступны несколько альфа-адреноблокаторов: альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин. Сравнительные исследования этих препаратов, проводившиеся во многих урологических клиниках мира, доказали их практически равную эффективность. Вопрос подбора оптимальной терапии внутри данной фармакологической группы в последние годы перестал определяться степенью воздействия лекарственного средства на симптоматику ДГПЖ, а зависит, в основном, от удобства применения, доступности препаратов и индивидуальных предпочтений врача. По результатам сравнения эффективности, безопасности и удобства применения лидирующее положение среди всех альфа-адреноблокаторов в России и странах Европы занимает альфузозин (Дальфаз). В настоящее время на кафедре урологии МГМСУ имеется опыт его применения более чем у 1600 пациентов с ДГПЖ.
Как уже было сказано выше, частота побочных эффектов, из которых наиболее часто встречаются понижение артериального давления, головокружение и головная боль, практически одинакова для всех селективных альфа1-адреноблокаторов. Возникновение различных по интенсивности побочных эффектов на фоне лечения регистрируется у 10–16 % пациентов, получающих лечение этими препаратами [6, 13]. В основе механизма возникновения вышеуказанных побочных явлений лежит воздействие альфа1-адреноблокаторов на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, приводящее к вазодилятации и депонированию крови на периферии, особенно при резкой перемене положения тела после длительного отдыха.
Учитывая высокую эффективность и малое количество побочных эффектов, селективные альфа1-адреноблокаторы в последние годы стали препаратами выбора в медикаментозной терапии ДГПЖ. Они применяются в лечении пациентов со слабой или умеренно выраженной симптоматикой, а также у ожидающих операцию или желающих избежать хирургического вмешательства.
Обструктивное мочеиспускание у женщин
Одним из проявлений нарушения механизма эвакуации мочи при мочеиспускании у женщин является обструктивное мочеиспускание, обусловленное как органическими (стеноз уретры), так и функциональными причинами [7, 8]. К числу основополагающих механизмов развития функциональной обструкции у женщин относятся нейрогенные расстройства мочеиспускания и нарушение биоэнергетики детрузора. Подобные состояния часто наблюдаются на фоне различных воспалительных заболеваний мочевыводящих путей. Анализ наиболее характерных жалоб, предъявляемых пациентками, а также изучение этиологии расстройств мочеиспускания зачастую выявляют общность механизмов их возникновения у мужчин и женщин. Частыми причинами развития обструктивного мочеиспускания являются гипотония мочевого пузыря, послеоперационные состояния, нестабильность уретры и детрузорно-сфинктерная диссинергия. Сокращение поперечно-полосатой мускулатуры мочеиспускательного канала происходит одновременно с сокращениями детрузора, что приводит к подъему детрузорного давления до высоких цифр и возникновению прерывистого потока мочи [9, 10].
Общим термином, описывающим непроизвольные сокращения детрузора, обусловливающие клинические симптомы императивных нарушений мочеиспускания, является гиперактивность детрузора. Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – это симптомокомплекс, включающий:
- возникновение сильного внезапного позыва к мочеиспусканию (ургентность);
- императивное недержание мочи;
- никтурию (ночное мочеиспускание);
- поллакиурию.
Актуальность этой проблемы доказывает тот факт, что из 27 тыс. уродинамических исследований у женщин, проведенных на нашей кафедре за последние 14 лет, в 10–15 % случаев было отмечено обструктивное мочеиспускание при отсутствии признаков стеноза уретры и других органических изменений. Несмотря на широкую распространенность ГАМП, большинство пациенток как у нас в стране, так и за рубежом не обращаются за помощью к специалистам, считая свое состояние естественным следствием возрастных изменений либо не зная, что данная патология излечима. Вследствие этого достаточно трудно оценить истинные цифры распространенности императивных нарушений мочеиспускания. До недавнего времени лечение пациентов с подобными нарушениями функционального характера сводилось к применению таких препаратов, как оксибутинин и толтеродин, комплексу упражнений, направленному на расслабление мышц тазового дна, и обучению приемам самокатетеризации [14].
На настоящий момент не существует единого мнения об эффективности лечения императивных нарушений мочеиспускания. Выбор тактики лечения больного зависит от типа и выраженности дисфункции мочевого пузыря, эффективности использованных ранее видов лечения и наличия сочетанной патологии или осложнений со стороны других органов и систем. Основным принципом при этом должно быть начало лечебных мероприятий с наименее травматичных и дающих наименьшее число побочных эффектов методик.
Исходя из знания механизмов действия альфа1-адреноблокаторов, мы предположили, что они могут с успехом использоваться в лечении симптомов обструктивного мочеиспускания не только у мужчин, но и у женщин. В качестве классического представителя фармакологической группы альфа1-адреноблокаторов был выбран Дальфаз ретард, назначавшийся 130 пациенткам с обструктивным мочеиспусканием различной этиологии (кроме органической обструкции) в стандартной дозировке – 5 мг 2 раза в день. Механизм воздействия Дальфаза у этой категории больных, так же как и при ДГПЖ, имеет многоплановый характер – это прямое адреноблокирующее действие на рецепторы в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря и антигипоксическое действие как следствие нормализации тонуса сосудистой стенки. У небольшой группы больных Дальфаз назначался в сочетании с Пикамилоном (никотиноил-гамма-аминомаслянной кислотой) или Эссенциале форте. У большинства пациенток на первом этапе лечения медикаментозная терапия сочеталась с интермиттирующей катетеризацией мочевого пузыря.
Продолжительность лечения составила от двух месяцев до полугода. К окончанию курса лечения положительные изменения качества мочеиспускания, выражавшиеся в регрессе обструктивной и ирритативной симптоматики, отметили 79 пациенток (61 %). Параллельно с оценкой качества мочеиспускания проводился контроль данных комбинированного уродинамического исследования, продемонстрировавший полное отсутствие влияния Дальфаза на максимальное уретральное давление и фунциональную длину уретры. Максимальная скорость потока мочи возросла с 11,8 до 16,7 мл/с, а максимальное количество остаточной мочи уменьшилось с 300 до 50 мл.
Приведенные выше данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии обструктивного мочеиспускания у женщин альфа1-адреноблокаторами и позволяют рекомендовать ее к применению в широкой клинической практике.
Острая задержка мочи
Одним из частых и наиболее грозных осложнений ДГПЖ у мужчин пожилого возраста является острая задержка мочеиспускания (ОЗМ). Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышении риска развития ОЗМ в 3–4 раза в связи с увеличением объема предстательной железы более 40 см3 и простатспецифического антигена (ПСА) выше 1,4 нг/мл [21]. Риск развития ОЗМ также связывают с увеличением возраста и выраженностью симптомов нарушения мочеиспускания по различным опросникам (IPSS, AUA, Boyarsky) [22]. Вероятность развития ОЗМ у мужчин в возрасте старше 70 лет в 8 раз выше, чем у 40-летних [21].
Тактика лечения этих пациентов целиком зависит от вероятности восстановления самостоятельного мочеиспускания. Наиболее популярный метод борьбы с ОЗМ – дренирование мочевого пузыря уретральным катетером. Согласно данным, опубликованным в BJU, так поступают 98 % из опрошенных урологов [23], причем длительность дренирования прямо пропорциональна вероятности восстановления самостоятельного мочеиспускания и увеличивается в 1,4 раза при пролонгации этого периода с 1 до 7 суток [24]. Следует отметить, что обратной стороной длительной катетеризации является риск присоединения катетерной инфекции и развития уретрита.
Исход терапии, направленной на восстановление самостоятельного мочеиспускания у больных с ОЗМ, во многом зависит от факторов, ее спровоцировавших. Лечение должно иметь комплексный характер и быть направлено на устранение эти факторов. Так, при наличии показаний должны применяться антибактериальные, антигистаминные, спазмолитические и другие препараты.
Работами последних лет доказано, что использование альфа1-адреноблокаторов может увеличить вероятность восстановления самостоятельного мочеиспускания у больных ДГПЖ с впервые возникшей ОЗМ после удаления уретрального катетера и уменьшить необходимость выполнения в последующем хирургического вмешательства [23–25].
Согласно полученным в последние годы данным о фармакодинамике препаратов группы альфа1-адреноблокаторов, эффект от их применения развивается уже через несколько часов после приема первой таблетки. Так, максимальная концентрация альфузозина в крови, по данным лаборатории Synthelabo Groupe, достигается уже через 30 минут после приема таблетки 5 мг, а при введении того же количества препарата внутривенно внутриуретральное давление уменьшается на 50 % за 20 минут [11, 20]. Дополнительными преимуществами этого препарата, имеющими ключевое значение при медикаментозном разрешении ОЗМ, являются отсутствие необходимости титровать дозу и возможность изначального назначения в высокой терапевтической дозировке.
Начиная с 1997 г. на кафедре урологии МГМСУ ведутся работы по купированию ОЗМ назначением альфа1-адреноблокаторов. На первом этапе этого исследования мы убедились в нецелесообразности назначения Дальфаза как единственной меры по купированию ОЗМ. Несмотря на быстроту и эффективность действия препарата, за счет длительного пребывания детрузора в состоянии перерастяжения его сократительная способность не может восстановиться в полном объеме за короткий промежуток времени. Одномоментное назначение суточной дозы Дальфаза (10 мг внутрь) привело к восстановлению самостоятельного мочеиспускания лишь у 15 % пациентов.
В настоящее время наша тактика ведения больных с впервые возникшей ОЗМ подразумевает дренирование нижних мочевых путей уретральным катетером Foley № 16–18 Ch параллельно с назначением Дальфаза. Из 50 пациентов, в течение 3 суток получавших приведенное выше лечение, самостоятельное мочеиспускание после удаления уретрального катетера восстановилось у 18 (36 %). При этом 6 пациентов (12 %) из этой группы впоследствии подверглись плановому оперативному вмешательству по поводу ДГПЖ, а 12 больных (24 %) продолжали медикаментозное лечение.
Полученные нами данные о высокой эффективности сочетания терапии альфа1-адреноблокаторами с дренированием нижних мочевых путей с целью консервативного купирования впервые возникшей ОЗМ позволяют рекомендовать эту лечебную тактику к широкому применению.
Комбинированная терапия ДГПЖ
Патогенез расстройства мочеиспускания у больных ДГПЖ представлен 3 механизмами: динамической составляющей инфравезикальной обструкции и расстройством биоэнергетики детрузора, о которых было сказано выше, и механическим компонентом инфравезикальной обструкции, обусловленным увеличением простаты в размерах, вызывающим сдавление уретры в простатическом отделе. Третья составляющая приобретает большое значение, когда объем предстательной железы превышает 50–60 см3, что часто наблюдается у российских больных. Согласно данным статистики, в России большая часть пациентов, страдающих ДГПЖ, обращаются к урологу достаточно поздно, когда предстательная железа уже существенно увеличена в размерах [1]. Факт, что средний объем простаты у больного ДГПЖ в России превосходит таковой в других странах мира, делает проблему медикаментозного уменьшения объема простаты особенно актуальной.
Единственным доступным в России препаратом, достоверно уменьшающим объем предстательной железы, является блокатор 5-альфа-редуктазы – финастерид, который тормозит клеточную пролиферацию на гормональном уровне [4]. Однако эти изменения становятся заметны не менее чем через 6 месяцев непрерывного приема препарата, а значимых величин они достигают через 12–18 месяцев от начала лечения. Медленно проявляющийся эффект от лечения и способность финастерида воздействовать исключительно на механическую составляющую инфравезикальной обструкции стали основанием для комбинированной терапии блокаторами 5-альфа-редуктазы и альфа1-адреноблокаторами [1, 4, 15]. Последние обладают быстрым эффектом и нивелируют два механизма патогенеза расстройства мочеиспускания, не затрагиваемые блокаторами 5-альфа-редуктазы. Высокая эффективность такого лечения доказана в ходе крупного продолжительного исследования комбинированного назначения финастерида и доксазозина – MTOPS [26].
В аналогичном по дизайну 3-летнем исследовании, проведенном на кафедре урологии МГМСУ, улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики ДГПЖ отметили 96 % пациентов, получавших комбинированную терапию, 74 % – финастерид и 84 % – альфузозин. Подробный анализ полученных результатов подтверждает более высокую эффективность лечения в группе комбинированной терапии: балл IPSS понизился на 45 % против 41 и 42 % в группах монотерапии. Положительная динамика балла по шкале QoL также была более выражена в группе комбинированного лечения: 36 % против 33 и 23 %. Преимущества комбинированной терапии очевидны при анализе не только субъективных, но и объективных параметров. Так, максимальная скорость потока мочи после курса лечения в группе комбинированной терапии увеличилась на 44 %, а в группах монотерапии финастеридом и альфузозином только на 24 и 38 % соответственно. Наиболее очевидной разница результатов лечения становится при сравнении динамики изменения объема предстательной железы. На фоне комбинированного лечения финастеридом и альфузозином простата постепенно уменьшается в объеме (на 25 % к концу 3 года лечения). На фоне монотерапии альфузозином объем простаты, напротив, увеличился на 13,3 %. Процент нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне лечения, был сопоставим во всех трех группах.
Таким образом, комбинированная медикаментозная терапия альфа1-адреноблокаторами и блокаторами 5-альфа-редуктазы является патогенетически оправданной и эффективной у больных ДГПЖ с отсутствием абсолютных показаний к операции и выраженной симптоматикой расстройства мочеиспускания при значительном увеличении объема предстательной железы [1, 4]. Данные мировой литературы, подтверждая высокую эффективность подобного лечения, свидетельствуют о способности альфа1-адреноблокаторов при длительном применении существенно (почти в 10 раз) уменьшать риск развития ОЗМ [21, 22].
Хронический простатит
Лечебная тактика в отношении больных с расстройствами мочеиспускания, обусловленными хроническим простатитом и простатодинией, уже давно является предметом активного обсуждения урологов.
Несмотря на то что единого мнения об этиологии CP/CPPS не существует, большинством урологов признается высокая частота нейрогенных расстройств, приводящих к обструктивному мочеиспусканию у этих больных. Неполное раскрытие шейки мочевого пузыря во время мочеиспускания, сопровождающееся повышенным тонусом уретры с ее сужением на уровне наружного сфинктера, приводит к значительному повышению давления закрытия уретры, возникновению турбулентного тока мочи, снижению максимальной и средней скорости потока мочи (Qmax и Qmean). Все вышеперечисленное приводит к рефлюксу уретрального содержимого в протоки простатических желез [27]. Следующая за этим воспалительная реакция становится причиной возрастающей активности альфа-адренорецепторов, что, в свою очередь, приводит к повышению тонуса гладких мышц шейки мочевого пузыря, сфинктера, простаты и задней уретры, результирующемуся плохим дренированием простатических ацинусов, активации каскада арахидоновой кислоты и усугублению нарушений уродинамики, провоцирующих повторный рефлюкс.
Жалобы, предъявляемые больными хроническим простатитом, во многом сходны с таковыми у больных ДГПЖ.
На кафедре урологии МГМСУ в течение 3 лет ведется работа по изучению эффективности терапии альфа1-адреноблокаторами с целью устранения расстройств мочеиспускания при хроническом простатите. Все пациенты проходят предварительное обследование, в ходе которого определяется наличие или отсутствие признаков бактериального воспаления в ткани предстательной железы. При подтверждении наличия бактериального воспаления пациентам проводится комплексная антибактериальная и противовоспалительная терапия в сочетании с блокаторами альфа1-адренорецепторов и поливитаминными препаратами. В отсутствие бактериального воспаления альфа1-адреноблокаторы являются основным действующим началом.
Лечение проводилось с использованием различных препаратов из группы селективных альфа1-адреноблокаторов, но наиболее многочисленной была группа пациентов, получавших Дальфаз. За последние 3 года курс лечения этим препаратом прошли 140 пациентов, страдающих хроническим абактеральным простатитом. У подавляющего большинства больных в анамнезе имелись указания на множественные попытки лечения антибактериальными и противовоспалительными препаратами, не давшие желаемого эффекта. Более половины пациентов в прошлом получали различные физиотерапевтические процедуры или курсы массажа предстательной железы. Через 3 месяца после начала терапии Дальфазом субъективное улучшение качества мочеиспускания и уменьшение выраженности расстройств мочеиспускания отметили 127 (90,8 %) из 140 пациентов. Средний суммарный балл IPSS уменьшился с 18,6 до 12,4.
Работы по изучению эффективности лечения расстройств мочеиспускания при хроническом простатите путем назначения селективных альфа1-адреноблокаторов продолжаются, но даже приведенные выше предварительные данные свидетельствуют о целесообразности такого лечения.
Влияние альфа1-адреноблокаторов на половую функцию у больных ДГПЖ
Расстройство сексуальной функции – это зачастую не самостоятельное заболевание, а проявление различных нарушений в организме мужчины. Распространенность и выраженность эректильной дисфункции четко коррелирует с возрастом и составляет в 50 лет около 50 %, 60 лет – 60 %, 70 лет – 70 %. При этом симптомы нарушения акта мочеиспускания присутствуют у 72,2 % пациентов с эректильной дисфункцией [28]. Внутри одной возрастной группы частота встречаемости сексуальных расстройств прямо пропорциональна выраженности симптомов нарушения мочеиспускания [29].
Данные нескольких международных исследований эффективности применения альфа1-адреноблокаторов свидетельствуют, что наряду с уменьшением выраженности симптомов нарушения мочеиспускания многие пациенты отмечают улучшение половой функции. Предполагается, что в основе подобного эффекта лежит поливалентный механизм действия альфа1-адреноблокаторов, способствующий улучшению кровообращения органов малого таза и общему повышению качества жизни больного. На кафедре урологии МГМСУ с 1990 г. ведется работа по изучению эффективности и безопасности лечения симптомов нарушения мочеиспускания у мужчин. Общее число пациентов, получавших с этой целью альфа1-адреноблокаторы, – около 2200 человек. Среднее улучшение качества жизни, измерявшееся нами при помощи вопросника QoL, составило 32 %. Положительные изменения общего статуса пациента, уменьшение выраженности симптомов нарушения мочеиспускания и улучшение показателя качества жизни результируются улучшением показателей сексуальной активности пациентов. Исследования в этом направлении продолжаются.
Заключение
Исследования патогенеза расстройства мочеиспускания при различных заболеваниях нижних мочевых путей и достижения фармакологии последних лет привели к увеличению популярности медикаментозного лечения этих состояний, при этом лидирующие позиции во всех странах Европы и США заняли селективные альфа1-адреноблокаторы. Ежегодно проводится множество клинических исследований, целью которых является расширение границ применения этой наиболее многочисленной и перспективной группы лекарственных препаратов. В данной статье обобщен опыт работы кафедры урологии МГМСУ за последние несколько лет, демонстрирующий расширение показаний к применению селективных альфа1-адреноблокаторов в урологии. Ведутся работы по изучению возможностей медикаментозного лечения нарушений мочеиспускания в раннем и позднем послеоперационном периоде, при различных нейрогенных расстройствах, влияния терапии альфа1-адреноблокаторами на копулятивную функцию, дающие хорошие предварительные результаты.
Селективные альфа1-адреноблокаторы – самые популярные препараты для лечения нарушений мочеиспускания при различных урологических заболеваниях, и сфера их применения будет увеличиваться пропорционально накопленному опыту, знаниям особенностей фармакодинамики и механизма действия.
