Одним из острейших вопросов, постоянно затрагиваемым на многих симпозиумах, конференциях, совещаниях и в официальных документах Минздрава России, является вопрос о государственной политике в области лекарственного обеспечения. Проблема эта многоплановая, подверженная воздействию множества факторов, и в силу чего трудно решаемая на всех уровнях государственной власти.

По мере вхождения в новое столетие, общественное здравоохранение сталкивается с увеличивающимся разрывом между богатыми и бедными странами. Трудность состоит в предоставлении приемлемого уровня медицинского обслуживания по разумной цене населению развивающихся стран (включая постоянно растущее число перемещенных общин), отставших в экономической гонке. Хотя производство важнейших дженериков является реальным путем достижения этой цели, качество этих продуктов может оказаться недостаточно надежным из-за влияния ценовой политики. Обеспечение качества и безопасности наиболее необходимых лекарств исключительно важно в деле эффективной реализации национальной лекарственной политики, фармацевтических программ и действий по оказанию гуманитарной помощи [1].

Обеспечение качества медикаментов представляет собой комплекс процедур и процессов, используемых во всей цепочке, включая разработку, производство, надзор, распределение и конечное использование. К сожалению, невозможно оценить качество продуктов просто путем предъявления сертификата соответствия правилам GMP или по результатам контрольных испытаний. Каждый специфический критерий качества подтверждает надежность той или иной стадии производства или контрольной точки процесса. Качество, таким образом, должно создаваться на каждом критическом этапе производственного процесса, конечный результат которого - получение лекарственного препарата, пригодного для использования в соответствии со своим предназначением [2].

Официальная информация, отражающая производственный статус и происхождение импортируемых медикаментов, например, получаемая через посредство Системы ВОЗ сертификации качества фармацевтических продуктов в международной торговле, крайне важна, однако может быть использована лишь в том случае, если препараты допущены к продаже в стране производства. Развивающиеся страны должны также оценивать свои собственные нужды и стандарты с учетом национальной и международной обстановки. Открытые международные тендеры, казалось бы, могут иметь преимущества, так как поощряют конкуренцию и повышают доступность важнейших лекарств за счет снижения цен. Однако важнейший недостаток этого варианта состоит в том, что качеству не всегда уделяют приоритетное внимание в сравнении с ценами.

Типовой перечень ВОЗ основных лекарств и его концепция были разработаны в 70-х годах для стимулирования разумной доступности медикаментов в развивающихся странах. Основные лекарства, которые позволяют удовлетворить потребность большей части населения, должны быть доступны в любое время, в достаточных количествах и в нужных лекарственных формах. Типовой перечень ВОЗ основных лекарств позволяет странам определять приоритеты и самим осуществлять выбор лекарств.

Термин генерические (т. е. воспроизведенные) препараты был юридически определен во Франции, как "копии оригинального лекарственного препарата, производство и сбыт которых возможны по истечении срока действия патента, защищающего инновационный препарат" [3]. Он, далее, разъяснен в Кодексе общественного здравоохранения следующим образом: "препарат конкретного производителя, существенно схожий [с оригинальным продуктом], представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и биоэквивалентность, как и оригинальный продукт" [4].

К дженерикам, точно также, как и к инновационным продуктам, применимы три концепции: качество, эффективность и безопасность. Контрольно-разрешительные органы должны требовать, чтобы документация в отношении воспроизведенного фармацевтического продукта отвечала следующим критериям:

• производство (GMP) и контроль качества;
• инструкции по применению, маркировка;
• терапевтическая эквивалентность.

Должна быть представлена достаточная гарантия того, что воспроизведенный препарат клинически взаимозаменяем с номинально эквивалентным зарегистрированным продуктом [5]. Когда терапевтическое действие активного ингредиента известно и правильно воспроизведено, клинические испытания не обязательны, хотя определение биоэквивалентности требуется. Данные по безопасности предоставляются в форме литературных ссылок; они могут подкрепляться информацией в отношении профиля примесей, включая продукты деградации действующего вещества, а также результатами испытаний стабильности. Ясно, что эти принципы не будут иметь смысла, если не используются качественные исходные материалы: активные ингредиенты, вспомогательные вещества, полупродукты и материалы первичной упаковки.

Для воспроизведенного препарата качество активных ингредиентов приобретает особую важность. Почти 90 % важнейших препаратов, включенных в Типовой перечень ВОЗ основных лекарств, утратили патентную защиту и доступны из различных источников. Другие виды сырья также могут быть получены от многочисленных поставщиков; их цена может колебаться в значительных пределах в зависимости от стоимости труда, технического уровня производства, репутации поставщика и применяемых методов очистки материалов. Процесс закупки таких материалов должен базироваться на профессиональном суждении, поскольку соответствие фармакопейным спецификациям не обязательно указывает на высокое качество. Стоимость сырья часто превышает 50 % себестоимости производства дженерика, что может подтолкнуть производителей к поискам низкосортного сырья в стремлении выйти на конкурентно привлекательные цены.

Качество исходных материалов

К сожалению, качество исходных материалов - параметр, редко принимаемый во внимание при выдаче экспортных лицензий на дженерики, если они не зарегистрированы в стране производства; этот параметр редко считается важным при закупках на мировом рынке.

В равной мере учет метода синтеза является важным фактором, способствующим обеспечению качества препарата. Фармакопейные статьи основаны на новейших синтетических процессах, в которых примеси, соединения родственной природы и продукты распада хорошо определены. Следовательно, изменение метода синтеза должно сопровождаться соответствующей адаптацией контроля процесса, что не всегда имеет место. Заказчик воспроизведенных препаратов должен знать, что проведение анализов, основанных только на фармакопейных монографиях, не обязательно выявляет риск токсичности, связанный с продуктами деградации или технологическими примесями в случае изменения метода синтеза [1].

Мировой рынок сырья весьма широк и может предоставить разнообразный выбор различных материалов. В случаях, когда поставщики находятся в других регионах мира, могут возникать следующие проблемы с качеством продукции:

• Географическая удаленность затрудняет идентификацию истинных поставщиков и получение от них необходимой информации. Практика использования перекупщиков или коммерческих посредников для облегчения организационных аспектов закупок ведет к ослаблению связей по линии поставщик-клиент. Кроме того, посредник может иметь дело с несколькими производителями, поставляющими различные компоненты одного готового продукта.
• Могут возникнуть затруднения в поиске производителя сырья и в получении подробных сведений относительно процедуры синтеза, таких как профиль примесей и продуктов деградации.
• Даже, если производитель известен, расстояние может удорожить и усложнить инспектирование.
• Производство может быть приостановлено в случае изменения поставщика либо при прекращении поставок, либо при изменении качества поставляемого материала, что может потребовать уточнения прописи.

В связи с этим требуется повышенная бдительность в ситуации, когда поставщики находятся на большом расстоянии. Вместе с тем, в некоторых странах существуют адекватные системы и возможности контроля.

Вспомогательные вещества

Поскольку вспомогательные вещества часто составляют основную часть прописи, к ним применимы те же требования и критерии качества. В связи с большим разнообразием и использованием вспомогательных веществ в других отраслях установление требований к их чистоте, а также к химическим и фармацевтическим аспектам качества имеет первостепенную важность. Испытания должны включать определение реологических свойств, растворимость и кинетику растворения (dissolution), определение удельной поверхности, установление гранулометрической кривой и других характеристик.

Любое изменение в составе вспомогательных веществ может неблагоприятно повлиять на биодоступность и вызвать токсические явления или аллергию. Имели место случаи таких отклонений и с фатальными последствиями для пациентов. ВОЗ опубликовала рекомендации в отношении контроля и безопасной торговли исходными материалами [6]. Сертификаты анализов и оценка поставщиков должны отвечать методическим рекомендациям Международного совета по фармацевтическим вспомогательных веществам (IPEC) [7].

Упаковочные материалы/контейнеры

Необходимо помнить, что контейнер находится в прямом контакте с фармацевтическим продуктом. Следовательно материалы и состав контейнера заслуживают пристального внимания. Производитель должен четко указывать в спецификациях медицинскую категорию, поскольку поставщик контейнеров не обязательно осознает уровень необходимых требований.

Например, в тропических странах пластиковые контейнеры могут быть нежелательны из-за взаимодействия между порошками и стенками контейнера. Адсорбция пластических материалов может также изменить стабильность продукции. Изменения состава лекарственного продукта в результате прилипания к стенкам контейнера могут изменить стабильность, что может вызвать плохую переносимость или токсические явления.

Испытания стабильности

Стабильность препарата оценивается по его способности сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в установленных пределах в течение всего срока годности. Различают два типа испытания стабильности: а) исследования ускоренной деградации имеют целью повысить скорость химического распада лекарства в чрезвычайных условиях хранения и б) изучение стабильности в реальном времени. Это должно быть экспериментальным изучением химических, физических, биологических и микробиологических характеристик лекарственного продукта в течение срока годности и за его пределами, в реальных условиях хранения, характерных для предполагаемого рынка.

Особенно важны испытания стабильности при повышенной влажности, поскольку риск при применении препаратов в полупроницаемой упаковке значительно повышается. Фактические результаты испытаний стабильности относятся к важнейшим параметрам, которые необходимо учитывать поставщику, поскольку:

• Климатические условия во многих развивающихся странах резко отличаются от таковых в зоне умеренного климата, служащих точкой отсчета в испытаниях.
• Малая стабильность может привести к токсичности лекарств или к возрастающей потере Стабильность не может быть проверена с помощью контроля качества при поставке готового продукта.

Биоэквивалетность

Биоэквивалетность связана со скоростью усвоения организмом препарата - его действующего вещества или активной части молекулы. Два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалетны и если скорость и степень усвоения после приема в одинаковой молярной дозе весьма близки. Для демонстрации этого могут применяться различные методы:

• сравнительные испытания биодоступности у человека, заключающиеся в определении уровня содержания активного ингредиента или одного из его метаболитов в биологической жидкости ( в плазме, крови или моче);
• сравнительные фармакодинамические исследования на людях;
• сравнительные клинические испытания и
• испытания растворимости in vitro.

Методы оценки лекарств

Во многих развивающихся странах были созданы центральные закупочные базы, функционирующие на основе системы открытых тендеров. Однако, хотя эта система позволяет получать медикаменты по очень низким ценам, она недостаточно учитывает аспекты качества. Другие недостатками подобной системы могут быть следующие обстоятельства:

• Заявки на участие подает большое число поставщиков из разных стран.
• В развивающихся странах недостаточно контрольно-аналитических лабораторий. Там, где они имеются, их ресурсы ограничены в части персонала, материального и финансового обеспечения.
• Значительная доля препаратов, закупаемых по открытым тендерам, не зарегистрирована в стране производства.
• Даже, если препарат зарегистрирован, регистрационные требования могут разниться между странами. Более того, упаковка зарегистрированного препарата может быть изменена при поставке "in bulk" в развивающиеся страны или в рамках гуманитарной помощи. Например, препарат, обычно поставляемый в упаковке для индивидуального пациента на курс лечения, длящийся 28 дней, может быть поставлен "in bulk" в упаковке по 1000 таблеток.
• Экспортные сертификаты могут не соответствовать требованиям импортера, а проверка информации о фактической постановке производства почти всегда исключена.

Для оценки лекарственных препаратов могут применяться следующие подходы:

1. Доказательство контроля качества на различных этапах, например, на стадии получения исходных материалов, в процессе производства и в отношении готового продукта.
2. Инспектирование производителя, включая валидацию производства и обеспечение качества.
3. Регистрация препаратов в стране производства и в стране-импортере. В случаях, когда лекарство не предназначено для местного потребления, регистрационный орган должен гарантировать применение одинаковых законов и правил к производству для внутреннего рынка и для экспорта.

Сочетание этих подходов укрепит меры по предоставлению качественных лекарств по наиболее низким ценам.

Скрытые затраты

Большинство покупателей товаров для здравоохранения и лекарственных продуктов знает о типичных скрытых затратах, таких, например, как транспортные расходы. Опыт подскажет им, что необходимо добиваться включения этих затрат в общую стоимость закупаемых товаров. Эти неизбежные расходные статьи должны учитываться при составлении бюджета и прогнозировании потребностей.

Один из невсегда очевидных компонентов затрат - закупка медикаментов низкого качества. Поставщики, предлагающие самые низкие цены, часто выигрывают тендер, в особенности, когда страна закупает лекарства на собственные средства или распоряжается фондами, полученными в виде пожертвований. Хотя всегда имеется желание растянуть средства на покрытие возможно более широкого перечня потребностей, закупочные структуры не должны упускать из виду важный аспект качества лекарств. Слабое действие закупленных лекарств не только обходится дорого в финансовом плане, но и отражается на пациентах, потребляющих некачественные или неэффективные препараты. Важно, чтобы те, кто осуществляет закупки, помнили о последствиях своих действий в более широком плане, а именно о спасении человеческих жизней, а не только об экономии средств. Если товары закуплены от поставщиков и производителей с проверенной репутацией, это будет достаточной гарантией, которую поставщики с самыми низкими ценами не смогут представить.

Предлагаемая стратегия

Первым шагом должен быть отказ от практики открытых тендеров, даже там, где действуют строгие правила их проведения. Предпочтительней закрытые тендеры с участием ограниченного числа предварительно оцененных (квалифицированных) поставщиков [1]. В этом случаи факторы обеспечения качества будут применимы в равной степени к дистрибьюторам и к производителям.

Безопасность и обеспечение качества

Необходимо систематическое проведение аудита производителей путем оценки документации, содержащейся в досье производственного участка (site master file) или эффективного инспектирования по правилам GMP. При этом следует делать акцент на валидацию процессов и способность вырабатывать продукты, пригодные для использования по назначению.

Регистрация в стране происхождения

Любой производитель, не подавший заявку на регистрацию в стране происхождения, должен, тем не менее, представить разделы досье, достаточные для осуществления оценки. Страна-импортер должна оценить эти материалы в соответствии со своими собственными критериями в отношении биоэквивалетности, ожидаемого использования, медицинской информации, маркировки и образцов.

Страна-экспортер должна быть в состоянии обеспечить качество лекарств путем оценки информации, содержащейся в досье и иметь возможность инспектировать производителя на этой основе. Кроме того, в обязанность соответствующих органов власти должно входить обеспечение такого порядка, при котором существует четкое и ясное различие между лицензированием производства лекарств и других товаров для нужд здравоохранения, и товаров немедицинского назначения.

Взаимное признание инспекций

Необходимо поддерживать практику проведения инспекций для проверки представленных данных. Следует поощрять присоединение развивающихся стран к соглашению под названием "Конвенция по фармацевтическим инспекциям" (PIC).

Заключение

Обеспечение качества - важный элемент в контроле и оценке лекарств. Это единственный подход, способный в настоящее время гарантировать безопасность продуктов для человека. Однако он связан с затратами и с конкуренцией между поставщиками. Кроме того, производители должны более тесно сотрудничать с контрольно-разрешительными органами для обеспечения качества экспортируемых лекарств. Это будет содействовать стандартизации качества и упорядочению работы в этой области в развивающихся странах.

Важно обеспечить такой порядок, при котором соблюдались бы требования к производителям и поставщикам в части качества лекарственных продуктов. В равной мере важно чтобы организации-заказчики признавали необходимость затрат, связанных с обеспечением качества. Наивно верить, что качественное производство и меры по обеспечению качества могут осуществляться без значительных вложений. Необходимо понимание следующих факторов, относящихся к процессу закупки медикаментов:

• качество имеет свою цену;
• закупка у поставщиков, не прошедших валидацию, связана с риском для здоровья пациентов;
• дешевые лекарственные продукты часто сопряжены с опасностью для здоровья;
• поставщики должны быть валидированы в соответствии с установленными в стране стандартами в отношении качественных поставок;
• в отсутствии национальных стандартов рекомендуется использование документов ВОЗ;
• необходимо стремиться к соблюдению международных стандартов, рекомендованных ВОЗ.

От редакции: Перевод статьи из бюллетеня ВОЗ по лекарственным препаратам позволяет продолжить обсуждение проблем, связанных с качеством и доступностью дженериков (Фарматека, 5/2000, с. 8-13 - "Дженерики: что мы о них знаем?"). Авторы статьи - представители неправительственных, т. е. общественных организаций, имеющих значительный опыт закупок на мировом рынке важнейших лекарств для нужд развивающихся стран и программ экстренной гуманитарной помощи. Их мнения во многом расходятся с позицией составителей документа ЕРБ ВОЗ "Что мы должны знать о лекарствах-генериках?", который также рассматривался на страницах нашего журнала.

Наряду с этим, в данной публикации затрагиваются некоторые ключевые положения, касающиеся комплексной системы обеспечения качества лекарственных препаратов, такие как важность контроля качества сырья в производстве медикаментов, ограниченные возможности фармакопейных стандартов, роль регистрации фармацевтических продуктов и инспектирования производителей, необходимость учета международных норм и правил. Эти положения постоянно находятся в сфере внимания редакции.