Побочные явления при применении противоэпилептических средств


Е.А. Ушкалова

Эпилепсия является широко распространенным заболеванием, которым, по приблизительным подсчетам, страдает около 50 млн. человек, т. е. до 1 % населения мира [1, 2]. Целью лекарственной терапии эпилепсии является эффективный контроль судорог и поддержание хорошего качества жизни, что во многом определяется безопасностью лечения. Исследование, проведенное 16 лет назад, показало, что при применении фенитоиона, карбамазепина, примидона и фенобарбитала эта цель не достигается почти у половины больных [3], причем примерно у 25 % пациентов судороги не поддаются контролю основными противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, этосуксимид, фенобарбитал и бензодиазепины [4].

В связи с тем, что монотерапия эпилепсиии неэффективна в 20-30 % случаев [2], при ее лечении часто используют комбинации противоэпилептических препаратов. Это, однако, повышает риск разнообразных, в т. ч. серьезных, побочных реакций, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов [2]. Поэтому продолжается поиск и разработка новых средств для лечения эпилепсии, и за последнее десятилетие на мировом фармацевтическом рынке появились такие препараты, как фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбазепин и зонисамид.

В домаркетинговых клинических испытаниях эти препараты проявили себя как достаточно безопасные средства. Однако известно, что на этой стадии клинических исследований в связи с ограниченным количеством пациентов и строгими критериями включения удается выявить побочные реакции, встречающиеся только с относительно высокой частотой. Большинство редких серьезных побочных реакций обнаруживаются лишь при широком использовании препаратов в медицинской практике. В настоящее время в мире накоплен определенный опыт использования новых противосудорожных средств, который позволяет представить предварительные данные об их безопасности в сравнении со старыми препаратами.

Нейропсихические реакции

Согласно классификации FDA, побочные реакции лекарственных средств подразделяют на частые (> 1/100), нечастые (< 1/100) и редкие (< 1/1000). Наиболее частыми побочными реакциями всех противоэпилептических средств (антиконвульсантов) являются нарушения со стороны центральной нервной системы: седативный эффект, расстройства сна и координации движений, головокружение, когнитивные расстройства и др.

Старые препараты, особенно барбитураты, обладают выраженным седативным действием. Фенобарбитал лидирует среди антиконвульсантов по частоте развития поведенческих побочных реакций. Фенитоин чаще других препаратов вызывает двигательные расстройства [5].

Новые противэпилептические средства могут вызывать те же побочные реакции, однако в целом обладают менее выраженным седативным эффектом. Применение препаратов с ГАМКергическим механизмом действия (вигабатрин и тиагабин) сопряжено с достаточно высоким риском психических и поведенческих нарушений [5-7]. В клинических исследованиях психозы и депрессии при применении вигабатрина наблюдались достоверно чаще, чем в контрольных группах пациентов [7-9]. Нарушения поведения являлись одной из ведущих причин отмены вигабатрина. У детей, получавших вигабатрин и габапентин, отмечались приступы агрессивности [5, 10]. При лечении тиагабином и окскарабазепином могут развиваться депрессии [10]. Ламотриджин, напротив, обладает умеренной антидепрессивной активностью [11].

Нарушение концентрации внимания характерно для топирамата, тиагабина и зонисамида. Топирамат приводит к затруднению подбора слов, тиагабин – к афазии [12]. Расстройства мышления чаще наблюдаются при лечении тиагабином и зонисамидом. Последний вызывает ажитацию, раздражительность, нервозность и спутанность сознания [13]. Двигательные расстройства относительно часто развиваются при применении габапентина, типарамата и тиагабина. Характерным побочным эффектом леветирацема является астения [12, 14].

Центральные побочные эффекты обычно возникают на начальном этапе лечения, коррелируют с концентрацией препарата в крови и исчезают при уменьшении дозы или отмене препаратов [12]. У больных пожилого возраста они могут стать причиной падений и связанных с ними переломов костей и внутричерепных кровотечений [14]. Риск падений особенно высок при применении фенобарбитала и примидона [15]. Опыт применения новых противосудорожных средств у лиц пожилого возраста ограничен [14].

Некоторые противоэпилептические препараты могут приводить к обострению судорожного синдрома [16]. Предполагают, что усиление судорог обусловлено двумя механизмами: во-первых, проявлением интоксикации, во-вторых, непосредственным первичным побочным действием препарата в отношении специфического типа судорог [17]. В первом случае обычно помогает снижение доз или устранение полипрагмазии. Второй механизм, по-видимому, присущ карбамазепину, который наиболее часто среди всех антиконвульсантов вызывает обострение абсансов, атонических или миоклонических судорог у больных с генерализованными припадками [17]. Фенитоин и вигабатрин чаще приводят к утяжелению генерализованных судорог, а габапентин и тиагабин – миоклонических [5, 10, 17]. При применении тиагабина может наблюдаться бессудорожный эпилептический статус, однако на сегодняшний день факторы риска развития этого состояния не установлены [10, 18]. При внутривенном введении бензодиазепинов описано развитие тонических судорог [17].

К частым побочным эффектам ряда противоэпилептических препаратов относится тремор. В целом он развивается примерно у 10 % пациентов, получающих вальпроевую кислоту. У детей частота этого побочного эффекта составляет 15 % [5]. Тремор является дозозависимым и обратимым эффектом [19]. У пожилых больных диагноз вальпроат-ассоциированного тремора затруднен в связи с постепенным развитием симптоматики и сходством клинических проявлений с болезнью Паркинсона [20]. Тремор также часто вызывают топирамат, тиагабин, габапентин, карбамазепин и окскарбазепин [5, 12].

У пациентов, длительно получающих фенитоин, может развиться периферическая полинейропатия, преимущественно сенсорная [21]. У 15 % пациентов, получающих топирамат, развиваются парестезии конечностей [22]. Обычно эти симптомы не резко выражены и имеют транзиторный характер. Однако в некоторых случаях пациенты испытывают дискомфорт, приводящий к необходимости снижения дозы.

Противоэпилептические препараты могут вызывать разнообразные нарушения зрения. Диплопия наиболее характерна для карбамазепина, однако достаточно часто возникает и при использовании новых препаратов – окскарбазепина, топирамата, ламотриджина и габапентина [11, 22-25].

Серьезные нарушения зрения выявлены при применении вигабатрина. У 29-50 % пациентов под его влиянием происходит сужение полей зрения, сопровождающееся электрофизиологическими признаками дисфункции сетчатки [26, 27]. Данный побочный эффект может развиваться уже в первый месяц терапии. По мере увеличения продолжительности лечения риск его развития возрастает. Поражение носит необратимый или не полностью обратимый характер. В большинстве случаев клиническая симптоматика отсутствует, поэтому поражения сетчатки легко пропустить, если не проводить активный мониторинг зрения в период лечения. Вигабатрин может также вызвать снижение остроты зрения и нарушение цветового зрения.

Кожные, иммунологические и соединительнотканные реакции

Противоэпилептические средства, наряду с антибактериальными, наиболее часто вызывают кожные и иммунологические реакции. Большинство кожных реакций имеют доброкачественный характер, однако, в редких случаях, возможно и развитие тяжелых поражений. Доброкачественная кожная сыпь развивается у 7-12 % пациентов при приеме фенитоина, карбамазепина или ламотриджина [30-33]. Чаще она представляет собой кореподобные высыпания, возникающие через 2-8 недель после начала лечения.

Кожные высыпания часто наблюдаются также при применении фенобарбитала (10 %), примидона, фелбамата, этосуксимида, реже – вальпроевой кислоты, топирамата и габапентина [5, 12, 22]. Обычно сыпь имеет транзиторный характер. Однако с целью предупреждения ее прогрессирования и развития тяжелых кожных реакций при возникновении сыпи рекомендуется отменить препарат и, при необходимости, назначить антигистаминные средства. Высыпания проходят через 1-2 недели. При возобновлении лечения карбамазепином или ламотриджином, рецидивов сыпи обычно не наблюдается [22, 34]. При повторном назначении фенитоина высыпания имеют тенденцию к рецидивированию и более тяжелому течению [22]. Факторами риска кожной сыпи при применении ламотриджина является ранний детский возраст, быстрая титрация доз и комбинированное применение с вальпроевой кислотой [29, 33, 35].

Окскарбазепин вызывает появление сыпи реже, чем карбамазепин [36] и фентитоин [37], но чаще, чем вальпроевая кислота [38]. Между карбамазепином и окскарбазепином существует частичная перекрестная сенсибилизация. Сыпь при приеме окскарбазепина отмечается у 16-27 % больных с повышенной чувствительностью к карбамазепину [12].

Противоэпилептические препараты могут вызывать и другие виды кожных высыпаний – крапивницу, пурпуру, мультиформную эритему и эксфолиативный дерматит [39]. К числу редких тяжелых осложнений относятся синдром Стивенс-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Чаще они наблюдались при применении антиконвульсантов на фоне легкой сыпи или повторном назначении препарата, вызывавшего сыпь [40]. Смертность при токсическом эпидермальном некролизе составляет около 30 % [40, 41].

Данные международного мониторинга побочных реакций свидетельствуют о значительном риске серьезных кожных поражений при лечении карбамазепином. По состоянию на февраль 1999 г. в мире было зарегистрировано 544 случая синдрома Стивенс-Джонсона и 168 случаев токсического эпидермального некролиза, связанных с применением карбамазепина [42]. Напротив, его активный метаболит окскарбазепин, по данным производителя (Novartis Pharmaceuticals Corp.) на 1 марта 2000 г., не вызвал ни одного случая синдрома Стивенс-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. Аналогичные результаты были получены и в клинических исследованиях. Если в целом окскарбазепин не отличался от карбамазепина по частоте развития побочных реакций, то серьезные побочные реакции достоверно чаще наблюдались при применении карбамазепина [36]. Наряду с серьезными кожными реакциями, карбамазепин может вызывать тяжелые гематологические осложнения и синдром гиперчувствительности, имеет высокий потенциал клинически значимых лекарственных взаимодействий, в связи с чем в настоящее время поднимается вопрос о целесообразности его применения для лечения невралгий и в качестве стабилизатора настроения [42].

Синдромы Стивенс-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зарегистрированы и при использовании зонисамида [14], фенитоина, ламотриджина и фенобарбитала [43]. Риск их развития при лечении тремя последними препаратами в 50-130 раз выше, чем у населения в целом [43]. Фактором риска тяжелых кожных осложнений зонисамида является аллергия к сульфаниламидам [14]. Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях при лечении метсуксимидом и этосуксимидом [22]. При применении вальпроевой кислоты, топирамата и габапентина подобные реакции не зарегистрированы или отмечались в единичных случаях [22].

В клинических домаркетинговых исследованиях ламотриджина частота госпитализаций, вызванных серьезными кожными реакциями, составила 0,3 % (11/3348) у взрослых пациентов и 1,1 % – у детей [32]. В течение 2 лет постмаркетингового применения препарата зарегистрировано 57 случаев синдрома Стивенс-Джонсона и токсического эпидермального некролиза [44]. Синдром Стивенс-Джонсона примерно в 10 раз чаще развивался у детей, чем у взрослых пациентов [32]. Риск увеличивался при применении ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой, при быстром повышении дозы и у пациентов с реакциями гиперчувствительности к лекарственным средствам в анамнезе [32, 45]. В клиническом исследовании показано, что снижение начальной дозы препарата и уменьшение скорости титрации приводит к значительному уменьшению частоты серьезных кожных реакций – с 1,5 % (12/805) до 0 % (0/245) [44]. Титрацию доз ламотриджина рекомендуют проводить в течение 6-8 недель. В случае одновременного применения с вальпроевой кислотой начальная доза ламотриджина должна составлять 25 мг/сут через день в течение первой недели и 25 мг/сут ежедневно в течение второй недели терапии [46].

Лечение тяжелых кожных реакций, особенно токсического эпидермального некролиза, представляется достаточно сложной задачей. Эффективность кортикостероидов остается недоказанной [47]. Предполагают, что они могут оказывать терапевтический эффект в случае раннего назначения [48]. Необходимо предпринимать меры, направленные на предупреждение инфицирования поражений. За рубежом пациентов с токсическим эпидермальным некролизом рекомендуют помещать в специализированные ожоговые центры и применять такую же тактику лечения, что и при тяжелых ожогах [49].

Имеются немногочисленные сообщения о дефиците иммуноглобулинов IgA и IgG2, развивающемся при лечении зонисамидом. Однако в связи с тем, что на сегодняшний день препарат применяли у относительно небольшого числа пациентов, оценить частоту этого эффекта и его клиническую значимость не представляется возможным [10].

Фенитоин часто вызывает гиперплазию десен, огрубение черт лица и гирсутизм у детей и подростков. Гиперплазия десен может развиваться и у взрослых, но ее обычно удается контролировать с помощью гигиенических мер и частых посещений стоматолога [22]. При применении вальпроевой кислоты и окскарбазепина может наблюдаться алопеция [46, 50]. Под влиянием фенитоина и фенобарбитала у ряда пациентов развивается контрактура Дюпюитрена – укорочение сухожилий ладоней и стоп [22]. В редких случаях при применении фенитоина, этосуксимида, карбамазепина, примидона и вальпроевой кислоты наблюдается волчаночноподобная реакция (51). К числу кожных и иммунологических побочных реакций противоэпилептических средств относят также васкулит мелких сосудов, сывороточную болезнь и ангионевротический отек [22].

Синдром гиперчувствительности

Синдром гиперчувствительности развивается при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и ламотриджина [52]. Он также описан при лечении препаратами других фармакологических групп – сульфаниламидов, сульфонов, аллопуринола и нестероидных противовоспалительных средств [53]. Клинически синдром проявляется лихорадкой, сыпью, гепатитом и поражениями других висцеральных органов. Обычно он развивается через 2-4 недели после начала приема препарата, однако описаны случаи проявления синдрома через 3 месяца после начала терапии. Частота синдрома гиперчувствительности при применении вышеуказанных противоэпилептических средств составляет 1:3000 [52], летальные исходы наблюдаются в 10 % случаев [53]. Недавно опубликовано сообщение о первом зарегистрированном случае синдрома гиперчувствительности при лечении габапентином [54].

Гепатит развивается примерно у 50 % больных. Смертность у пациентов с гепатитом возрастает до 18-40 % [55]. Показатели функциональных печеночных тестов обычно резко повышены и часто продолжают увеличиваться после отмены препаратов. Возвращение показателей к норме может занимать до года [53].

У большинства больных c синдромом гиперчувствительности наблюдается болезненная лимфоаденопатия. Могут отмечаться нефрит, кардит, спленомегалия [55]. Примерно у половины пациентов имеются гематологические нарушения – лейкоцитоз с атипическим лимфоцитозом и эозинофилия [56]. Возможны коагулопатии [55].

Механизм развития синдрома гиперчувствительности неизвестен. Корреляция между дозой препарата или его концентрацией в сыворотке крови отсутствует. Предполагают аллергическую этиологию синдрома. Все антиконвульсанты, вызывающие синдром гиперчувствительности (за исключением габапентина), подвергаются биотрансформации в печени под влиянием ферментов системы цитохрома Р450 с образованием промежуточных метаболитов (ареноксидов), которые стимулируют иммунологический ответ в организме и могут приводить к гибели клеток [57]. В норме ареноксиды подвергаются дальнейшей биотрансформации под влиянием эпоксидгидроксилазы. Лица с синдромом гиперчувствительности не способны к детоксификации ареноксидов, по-видимому, вследствие генетически обусловленного дефицита фермента. Это предположение подтверждают семейные случаи развития синдрома гиперчувствительности [58].

Лечение синдрома симптоматическое. Необходимо немедленно отменить препарат, приведший к его развитию. При кожных сыпях назначают антигистаминные средства и местные глюкокортикоиды. Часто применяют и системные глюкокортикоиды, хотя клинических исследований по изучению их эффективности не проводилось. Создается впечатление, что они оказывают благоприятный эффект при кожных, но не системных поражениях [59]. Необходимо контролировать гематологические и биохимические показатели. Пациентам, у которых имеется в анамнезе синдром гиперчувствительности, в связи с риском рецидива не следует назначать фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и ламотриджин [59].

Фелбамат может вызывать апластическую анемию с частотой 1:4000-5000. Риск развития анемии при его применении оценивается в 27-209 случаев на миллион по сравнению с 2-2,5 на миллион среди населения в целом [60]. Реакция развивается между 5 и 30 неделями лечения у генетически предрасположенных пациентов, не способных инактивировать токсический метаболит препарата [12]. Факторами риска анемии являются возраст до 14 лет, женский пол, дискразии крови, аутоиммунные заболевания, например, волчанка, гематологические побочные эффекты в анамнезе [60]. Смертельные исходы наблюдаются в 20-30 % случаев [22].

Гематологические побочные реакции могут возникать и при лечении карбамазепином [42]. Тяжелая или умеренно выраженная лейкопения наблюдалась в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших препарат. Небольшое понижение числа лейкоцитов отмечалось у 30 % участников исследования [61]. Поскольку в большинстве случаев дискразии крови развивались в первый месяц лечения, необходимо тщательно контролировать картину крови в течение 4-6 недель. При снижении количества лейкоцитов до 3000/мм3 или нейтрофилов до 1000/мм3 препарат следует отменить, так как возможно развитие апластической анемии и агранулоцитоза [42]. Частота агранулоцитоза при применении карбамазепина составляет 6:1000000, апластической анемии – 2-5:1000000 в год [22]. В базе данных ВОЗ по состоянию на февраль 1999 г. содержалось 208 сообщений об агранулоцитозе, 306 сообщений о гранулоцитопении и 126 сообщений об апластической анемии, зарегистрированных при лечении карбамазепином [42]. Агранулоцитоз и апластическая анемия также являются редкими побочными реакциями этосуксимида [5].

Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как необъяснимая лихорадка, кровоточивость, склонность к образованию синяков, изъязвлений полости рта или петехий. Эти предостережения относятся также к фенитоину, фенобарбиталу и вальпроату, которые изредка тоже вызывают идиосинкразические реакции [22].

Легкая или умеренная лейкопения наблюдалась при применении всех противоэпилептических средств, особенно часто она возникает при комбинированной терапии [22].

К гематологическим побочным реакциям вальпроевой кислоты относят тромбоцитопению, угнетение агрегации тромбоцитов и нарушение факторов свертывания, в частности, снижение уровня фибриногена [5, 12, 22, 44). Тромбоцитопения является дозозависимым эффектом. Ее риск значительно увеличивается при превышении концентрации препарата в крови уровня 110 мг/мл у женщин и 134 мг/мл у мужчин [62]. При применении низких доз вальпроевой кислоты данный побочный эффект развивается у 1 % больных [22]. Геморрагии наблюдаются редко, однако перед хирургическими вмешательствами следует обязательно определять уровень тромбоцитов [19]. В одном исследовании было показано, что у пациентов с травмой головы частота смерти была выше при внутривенном применении вальпроевой кислоты, чем фенитоина [63].

У больных с дефицитом фолиевой кислоты возможно развитие мегалобластической анемии на фоне длительной терапии фенобарбиталом, примидоном и фенитоином. Фенитоин может вызывать местную или генерализованную лимфоаденопатию [5].

В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, выявлены случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания при использовании ламотриджина [64].

Поражения печени и желудочно-кишечного тракта

Умеренное повышение уровня печеночных ферментов при лечении антиконвульсантами наблюдается относительно часто. Так, в исследовании, включавшем 786 пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы в 2-3 раза было зарегистрировано у 14 % больных, повышение уровня билирубина – у 9 % [65]. Дозозависимое увеличение аспартатаминотрансферазы встречается примерно у 20 % пациентов, принимающих вальпроевую кислоту [66]. Гамма-глютамилтранспептидаза повышается почти у половины больных, получающих фенитоин [67]. Как правило, изменения активности ферментов не сопровождаются клинической симптоматикой.

Серьезные гепатотоксические эффекты очень редко (с частотой не более 1:3000) наблюдаются при применении ароматических противоэпилептических средств, таких как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал [22]. Чаще гепатиты проявляются как компонент синдрома гиперчувствительности. Клинически они напоминают вирусные гепатиты с повышенной активностью печеночных ферментов и нарушением синтеза факторов свертывания и альбумина в печени. Перекрестная реактивность между ароматическими антиконвульсантами составляет 70-80 % [52].

Гепатотоксические реакции вальпроевой кислоты отличаются от реакций, вызванных другими противосудорожными препаратами по гистологической картине, представляя собой микровезикулярный стеатоз [22]. Максимальный риск развития гепатотоксичности существует у детей в возрасте до 2 лет, особенно при одновременном приеме ферментоиндуцирующих препаратов и аспирина, а также на фоне врожденных нарушений метаболизма и тяжелых судорог, сопровождающихся задержкой умственного развития или органическим заболеванием головного мозга [5, 68]. Чаще гепатотоксичность проявляется в первые 6 месяцев лечения.

Вальпроевая кислота может приводить к развитию недостаточности печени. Частота данной побочной реакции при монотерапии составляет 1:37000 для взрослых и 1:7000 для детей до 2 лет [5]. При комбинированной терапии недостаточность печени у детей младше 2 лет развивается с частотой 1:500. Вальпроевую кислоту не следует назначать пациентам с заболеваниями или выраженной дисфункцией печени. При повышении в процессе лечения уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза, препарат рекомендуют отменить [5].

Существует по крайней мере 18 сообщений о печеночной недостаточности при применении фелбамата, причем в 7 из них не было никакой другой потенциальной причины для ее развития [60]. Поскольку препарат получает ограниченное количество больных, истинную частоту недостаточности печени при его использовании установить трудно, однако считают, что она сопоставима с частотой развития этого осложнения при применении вальпроевой кислоты [60].

В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, были отмечены случаи угрожающей жизни недостаточности печени при применении ламотриджина [64].

Примерно у половины больных, получающих монотерапию вальпроевой кислотой, развивается гипераммониемия [69]. Ее риск повышается при сочетанном применении с вальпроевой кислоты с другими антиконвульсантами [70]. Гипераммониемия обычно не сопровождается изменением активности ферментов и клинической симптоматикой. В редких случаях возможно развитие летаргии, спутанности сознания и утяжеления судорог. При появлении этих симптомов вальпроевую кислоту следует отменить.

Другим редким осложнением вальпроевой кислоты является панкреатит [71]. Обычно он наблюдается у больных в возрасте до 20 лет. У 70 % пациентов панкреатит возникает в первый год лечения. В 76 % случаев он развивается на фоне политерапии и в 41 % случаев сочетается с хронической энцефалопатией [72]. Панкреатит чаще носит обратимый характер, однако смертность при нем составляет 21 %. Неблагоприятный прогноз характерен для больных с сопутствующей печеночной недостаточностью [72]. Рутинный мониторинг уровня амилалазы при лечении вальпроевой кислотой не рекомендуют, так у многих больных встречается асимптоматическое повышение уровня фермента. С другой стороны, описан по крайней мере один случай вальпроат-ассоциированного панкреатита с нормальным уровнем амилазы, но повышенной активностью других энзимов (эластазы, липазы и трипсина) [73]. Панкреатит может также развиваться при применении карбамазепина [5].

Тошнота, рвота и нарушения пищеварения являются дозозависимыми эффектами, которые часто наблюдаются в начале лечения практически всеми противоэпилептическими средствами [22]. Эти побочные эффекты наиболее характерны для карбамазепина, этосуксимида, фелбамата и, особенно, вальпроевой кислоты (25 %). Их можно избежать путем уменьшения начальной дозы и скорости титрации доз.

Побочные реакции со стороны почек

Легкая асимптоматическая гипонатриемия наблюдается у 5-40 % больных при лечении карбамазепином [74]. Ее риск увеличивается при одновременном приеме диуретиков, истощающих запасы натрия [14]. Хотя точный механизм этого эффекта карбамазепина не выяснен, предполагают, что он связан с нарушением чувствительности гипоталамических осморецепторов. В большинстве случаев уровень натрия в крови можно нормализовать путем ограничения потребления жидкости или уменьшения дозы препарата, хотя иногда гипонатриемия развивается и на фоне низких доз. Снижение уровня натрия в сыворотке крови до 120 мэкв/л приводит к гипоосмолярности плазмы, сопровождающейся симптомами водной интоксикации – рвотой, головной болью, летаргией, спутанностью сознания и неврологическими нарушениями, включая судороги [74].

С целью профилактики осложнений, возникающих вследствие водной интоксикации, гипонатриемию необходимо выявлять как можно раньше. Уровень натрия в крови следует определять до назначения препарата и контролировать в процессе лечения. Если не удается скорректировать уровень натрия консервативными методами, следует назначить доксициклин. В большинстве случаев он позволяет восстановить нарушенный водно-электролитный баланс и избежать отмены карбамазепина [75].

Гипонатриемия, преимущественно асимптоматическая, отмечалась также при применении окскарбазепина [74]. Факторами риска гипонатриемии являлись пожилой возраст и дозы, превышающие 30 мг/кг/сут [12, 76].

При применении топирамата и зонисамда возможно образование камней в почках. В клинических испытаниях топирамата нефролитиаз наблюдался у 1,5 % пациентов, преимущественно мужчин [77]. Хирургическое вмешательство не потребовалось ни в одном случае, 83 % пациентов продолжали лечение препаратом после выхода камня. Образование почечных камней под влиянием топирамата обусловлено его слабыми ингибирующими свойствами в отношении карбоангидразы, что приводит к уменьшению экскреции цитрата с мочой и увеличению ее рН. Риск образования камней можно снизить путем адекватной гидратации. Следует также избегать одновременного назначения других ингибиторов карбоангидразы, например, ацетазоламида. К побочным эффектам, связанным с угнетением карбоангидразы, относятся также извращения вкуса и парестезии [77].

Частота нефролитиаза при применении зонисамида в исследованиях, проведенных в США и Европе, составила 2,6 % [78], тогда как в Японии это осложнение встречалось лишь у 0,2 % пациентов [79]. Развитию нефролитиаза способствовало неадекватное потребление жидкости и сопутствующее применение ацетазоламида, топирамата или триамтерена [80].

Имеются сообщения о почечной недостаточности, связанной с применением ламотриджина [64].

Метаболические эффекты

Многие побочные эффекты и лекарственные взаимодействия антиконсульвантов опосредуются их влиянием на ферменты системы цитохрома Р450. К числу мощных индукторов ферментов печени относятся фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и этосуксимид. Слабыми индуцирующими свойствами обладают тиагабин, топирамат и ламотриджин. Габапентин и бензодиазепины не оказывают индуцирующего эффекта. Вальпроевая кислота, напротив, может ингибировать ферменты цитохрома Р450 [81, 82].

Индукция ферментов печени вызывает усиление метаболизма эндогенных веществ. Например, фенобарбитал и фенитоин способны вызывать нарушение метаболизма витамина D в результате интенсификации превращения его активного метаболита в неактивный [5, 83, 84]. Снижение плотности костей и нарушение метаболизма кальция при лечении противосудорожными индукторами ферментов было показано в нескольких исследованиях. С целью выявления этого осложнения и предупреждения остеомаляции больным, получающим длительную противоэпилептическую терапию, рекомендуют периодически проводить ультразвуковое исследование костей [84]. Для профилактики костных поражений при длительном применении фенобарбитала, фенитоина и, возможно, карбамазепина, показаны препараты кальция или витамина D [85]. Влияние антиконвульсантов на метаболизм костной ткани, так же как и центральные побочные эффекты, является фактором риска переломов у лиц пожилого возраста.

У новорожденных, особенно недоношенных, матери которых принимали в период беременности противосудорожные средства с мощным ферментоиндуцирующим действием, описаны геморагические осложнения, обусловленные усилением метаболизма витамина К и снижением его уровня в крови [86-88]. В результате индукции ферментов наблюдается и снижение сывороточного уровня фолатов [89], что при длительной терапии может приводить к мегалобластической анемии [5].

Частым побочным эффектом большинства противоэпилептических препаратов является изменение аппетита и массы тела. Механизмы развития изменений аппетита неизвестны, но, по-видимому, связаны с влиянием на гипоталамус и другие центральные структуры. Увеличение массы тела наиболее часто наблюдается при применении вальпроевой кислоты [5, 12, 22]. У подростков и лиц молодого возраста она развивается чаще, чем у пожилых больных [5]. В одном из клинических исследований в период лечения вальпроевой кислотой 57 % взрослых пациентов прибавили в весе более 4 кг [90]. В другом исследовании прибавка в весе наблюдалась у 50 % взрослых пациентов на фоне обычной диеты и физической нагрузки, составляя в среднем 7 кг [91]. В ретроспективном исследовании у детей достоверное увеличение массы тела наблюдалось у 44 из 100 больных [92]. Данный побочный эффект не является дозозависимым и поддается коррекции с помощью диеты и физических упражнений.

Изменения массы тела относительно часто наблюдаются у больных, получающих вигабатрин. В многоцентровом исследовании, проведенном в Канаде, средняя прибавка в весе у взрослых пациентов составила 3,7 кг [93]. Риск этого осложнения значительно возрастает при одновременном применении с вальпроевой кислотой [5]. Реже увеличение массы тела наблюдается при лечении габапентином и ламотриджином [22].

Потеря веса отмечается под влиянием этосуксимида, топирамата и фелбамата [10]. Она также развивается у небольшого числа больных при применении вальпроевой кислоты и вигабатрина, что связывают с их способностью вызывать анорексию [12, 22]. Анорексия относится к достаточно частым побочным эффектам зонисамида [14] и карбамазепина [5].

Все противосудорожные средства, за исключением вигабатрина и габапентина, способны вызывать обострение порфирии [94].

Эндокринные эффекты

У больных, получающих антиконвульсанты, иногда наблюдаются клинические признаки нарушения гормонального гомеостаза. У мужчин, страдающих эпилепсией, часто снижаются либидо и сексуальная потенция [95]. Женщины могут испытывать нарушения полового возбуждения [96]. Хотя эти нарушения бывают непосредственно связаны с заболеванием, известно, что противоэпилептические препараты изменяют уровень циркулирующих половых гормонов [97]. Препараты с индуцирующим действием на ферменты снижают концентрацию свободного тестостерона в крови путем стимуляции синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, и превращения тестостерона в эстрадиол под влиянием ароматазы [98]. Поскольку эстрадиол снижает либидо и половую потенцию, для лечения мужчин следует использовать не один тестостерон, а его комбинацию с ингибитором ароматазы тестолактоном [98].

В последние несколько лет привлекает внимание синдром поликистоза яичников, который развивается у некоторых женщин при длительной терапии вальпроевой кислотой [99, 100]. Его клинические проявления включают нерегулярные менструации, гирсутизм и ожирение, возникающие у 50 % пациентов. Часто наблюдается бесплодие. У 70 % больных отмечается дислипидемия, у 40 % - непереносимость глюкозы [99]. У больных с синдромом поликистоза яичников повышен риск рака эндометрия.

Диагноз ставится на основании: 1) повышенного уровня андрогенов и наличия ановуляторных циклов, определяемых по клинической симптоматике (нарушения менструального цикла), данных лабораторного и ультразвукового исследования; 2) исключения других возможных причин, таких как андрогеносекретирующая опухоль, гипрелактинемия или врожденная гипоплазия надпочечников. Предполагают, что синдром обусловлен инсулинорезистентностью, развивающейся у генетически предрасположенных женшин вследствие прибавки в весе на фоне лечения вальпроевой кислотой. Коррекцию инсулинорезистентности проводят с помощью диеты и физических упражнений. С целью профилактики синдрома поликистоза яичников в случаях, когда прибавка в весе не поддается коррекции диетой и физическими упражнениями, необходимо заменить вальпроевую кислоту на другой противосудорожный препарат.

Результаты ретроспективных исследований позволяют предположить, что длительное применение противосудорожных средств является фактором риска развития рака яичников [101].

Фенитоин и карбамазепин вызывают выраженное уменьшение (на 60-74 %) концентраций тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в крови. Одновременно эти препараты вытесняют Т3 и Т4 из связи с белками плазмы, поэтому уровень несвязанной биологически активной фракции гормонов обычно не изменяется [102]. Чаще у пациентов сохраняется эутиреоидное состояние и нормальный уровень тиреотропного гормона. Для подтверждения эутиреоидного статуса у больных с низкими концентрациями Т3 и Т4 следует определять уровень тиреотропного гормона [102].

Другие побочные эффекты

Лечение карбамазепином сопряжено с риском нарушений сердечной проводимости. Возможны атриовентрикулярные блокады и угнетение синусного узла. Кардиотоксический эффект препарата проявляется преимущественно у больных с исходными заболеваниями сердца [103]. Перед назначением карбамазепина следует проводить исследование сердечной функции, особенно у пожилых больных [14].

Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов

Риск клинически значимых лекарственных взаимодействий следует учитывать как при комбинированной терапии эпилепсии, так и при сопутствующем применении лекарственных средств из других фармакологических групп. Он наиболее высок для препаратов, являющихся мощными индукторами ферментов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, фенитоион, карбамазепин и этосуксимид).

Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов между собой имеют сложный механизм развития и трудно предсказуемы. Комбинированная терапия всегда сопряжена с повышенным риском побочных реакций. Во многих случаях возникает усиление токсичности, не сопровождающееся возрастанием терапевтического эффекта. С целью профилактики серьезных побочных реакций при применении комбинированной терапии рекомендуется мониторинг концентраций препаратов в крови [81, 82].

Среди лекарственных взаимодействий с другими средствами следует отметить риск значительного снижения эффективности пероральных комбинированных или прогестерон-содержащих контрацептивов под влиянием карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона и топирамата [81, 104, 105]. Фелбрамат, габапентин, ламотриджин, тиагабин не влияют на эффективность гормональных контрацептивов [106, 107], поэтому более предпочтительны для назначения женщинам детородного возраста, эти препараты использующим.

Противоэпилептические препараты способны вступать во взаимодействия, в т. ч. клинически значимые, со многими лекарствами из других фармакологических групп. При их назначении всегда следует собирать лекарственный анамнез. Подробная таблица лекарственных взаимодействий противосудорожных средств приведена в приложении 3 “Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств” [108].

Заключение

Выбор лекарственного препарата для лечения эпилепсии определяется, прежде всего, его эффективностью в отношении специфического типа судорог. Однако при назначении противосудорожного средства всегда необходимо взвешивать соотношение польза/риск и осуществлять подбор препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента и профиля побочных реакций препарата. За последнее деcятилетие появилось достаточно много новых противоэпилептических средств. Опыт применения в широкой медицинской практике позволил выявить у некоторых из них серьезные побочные эффекты. В частности, применение фелбамата ограничено тяжелой рефрактерной эпилепсией из-за редких, но тяжелых поражений крови и печени. По частоте отмены в связи с побочными реакциями фелбамат, наряду с фенитоином, лидирует среди всех антиконвульсантов [5]. Широкое применение вигабатрина сдерживают серьезные поражения зрения. Ламотриджин рекомендуют назначать с осторожностью из-за риска серьезных кожных поражений. Наиболее безопасным препаратом среди новых противосудорожных средств является габапентин, однако он характеризуется не очень высокой терапевтической эффективностью [109].




Литература






  1. World Health Organization. Epilepsy: etiology, epidemiology and prognosis. Geneva, Switzerland, June 1997; health communications and public relations fact sheet no. 165. Available from http://www.who.int/inf-fs/en/fact165.html.
  2. Dooley M, Plosker GL. Levetiracetam: a review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures. Drugs 2000;60:871-93.
  3. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985;313:145-51.
  4. Emilien G, Maloteaux JM. Pharmacological management of epilepsy. Mechanism of action, pharmacokinetic drug interactions, and new drug discovery possibilities. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:181-94.
  5. Wallace SJ. A comparative review of the adverse effects of anticonvulsants in children with epilepsy. Drug Saf 1996;15:378-93.
  6. Sabers A, Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs 2000;60:23-33.
  7. Chadwick D. Safety and efficacy of vigabatrin and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy: a multicentre randomised double-blind study. Vigabatrin European Monotherapy Study Group. Lancet 1999;354:13-9.
  8. Guberman A. Vigabatrin. Can J Neurol Sci 1996;23:S13-S17.
  9. Levinson DF, Devinsky O. Psychiatric adverse events during vigabatrin therapy. Neurology 1999;53:1503-11.
  10. Wong IC, Lhatoo SD. Adverse reactions to new anticonvulsant drugs. Drug Saf 2000;23:35-56.
  11. Baulac M, Arzimanoglou A, Semah F, Cavalcanti D. [Therapeutic options provided by new antiepileptic drugs]. Rev Neurol (Paris) 1997;155:21-33.
  12. Engel J Jr, Pedley TA, eds. Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Philadelphia, Lippincott-Raven; 1997:1544.
  13. Yanai S, Hanai T, Narazaki O. Treatment of infantile spasms with zonisamide. Brain Dev 1999;21:157-61.
  14. Bourdet SV, Gidal BE, Alldredge BK. Pharmacologic management of epilepsy in the elderly. J Am Pharm Assoc 2001;41:421-36.
  15. Cramer JA, Mattson RH. Phenobarbital: toxicity. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic Drugs. 4th ed. New York, NY: Raven Press; 1995:409-20.
  16. Guerrini R, Belmonte A, Genton P. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children. Epilepsia 1998;39:S2-S10.
  17. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998;39:5-17.
  18. Scahpel G, Chadwick D. Tiagabine and nonconvulsive status epilepticus. Seizure 1996;5:153-6.
  19. Dreifuss FE. Valproate: toxicity. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic Drugs. 4th ed. New York, NY: Raven Press; 1995:641-8.
  20. Armon C, Shin C, Miller P, et al. Reversible parkinsonism and cognitive impairment with chronic valproate use. Neurology 1996;47:626-35.
  21. Taylor JW, Murphy MJ, Rivey MP. Clinical and electrophysiologic evaluation of peripheral nerve function in chronic phenytoin therapy. Epilepsia 1985;26:416-20.
  22. Krauss G, Crone N. Non-CNS side effects of antiepileptic drugs. http://www.medscape.com/Medscape/Neurology/TreatmentUpdate/2000/tu02/public/toc-tu02.html.
  23. Castillo S, Schmidt DB, White S. Oxcarbazepine add-on for drug-resistant partial epilepsy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1,2001. Oxford: Update Software. Ramaratnam S, Marson AG, Baker GA.
  24. Lamotrigine add-on fordrug-resistant partial epilepsy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1,2001. Oxford: Update Software.
  25. Glauser TA. Topiramate. Epilepsia 1999;40(suppl. 5):S71-S80.
  26. Wild JM, Martinez C, Reinshagen G, Harding GF. Characteristics of a unique visual field defect attributed to vigabatrin. Epilepsia 1999;40:1784-94.
  27. Miller NR, Johnson MA, Paul SR, et al. Visual dysfunction in patients receiving vigabatrin: clinical and electrophysiologic findings. Neurology 1999;53:2082-7.
  28. Nousiainen I, Mantyjarvi M. Visual function in patients treated with the GABAergic anticonvulsant drug tiagabine. Clin Drug Invest 2000;6(6).
  29. Faught E, Morris G, Jacobson M, et al. Adding lamotrigine to valproate: incidence of rash and other adverse effects. Postmarketing Antiepileptic Drug Survey (PADS) Group. Epilepsia 1999;40:1135-40.
  30. Chadwick D, Shaw MD, Foy P, et al. Serum anticonvulsant concentrations and the risk of drug induced skin eruptions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:642-4.
  31. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacol 1994;14:408-13.
  32. Guberman AH, Besag FM, Brodie MJ, et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adsults and children. Epilepsia 1999;40:985-91.
  33. Pellock JM. Overview of lamotrigine and the new antiepileptic drugs: the challenge. J Child Neurol 1997;12(suppl. 1):S48-S52.
  34. Tavenor SJ, Wong ICK, Newton R, et al. Rechallenge with lamotrigine after initial rash. Seizure 1995;4:67-71.
  35. Schumberger E, Chavez F, Palacios L, et al. Lamotrigine in treatment of 120 children with epilepsy. Epilepsia 1994;35:359-67.
  36. Dam M, Ekberg R, L_yning, et al. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;3:70-6.
  37. Bill PA, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1997;27:195-204.
  38. Christe W, Kramer G, Vigonius U, et al. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997;26:451-60.
  39. Champion RH, Burton JL, Ebling FGJ. Textbook of Dermatology. Fifth edition. London: Blackwell Science Publications, 1992:2986-7.
  40. Fritsch PE, Ruiz-Maldanado R. Stevens-Johnson syndrome-toxic epidermal necrolysis. In: Freedberg IM, Fitzpatrick TB, eds. Dermatology in General Medicine. New York: McGraw Hill; 1999:644-653.
  41. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994;331:1272-85.
  42. Medsafe Editorial Team. Potentially Serious Adverse Effects of Carbamazepine: Blood Dyscrasias and Skin Rash. Prescriber Update No. 18, June 1999.
  43. Rzany B, Correia O, Kelly JP, et al. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks of antiepileptic therapy: a case-control study. Study Group of the International Case Control Study on Severe Cutaneous Adverse Reactions. Lancet 1999;353:2190-4.
  44. Schlienger RG, Shapiro LE, Shear NH. Lamotrigine-induced severe cutaneous adverse reactions. Epilepsia 1998;39:S22-S26.
  45. Wong IC, Mawer GE, Sander JW. Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.
  46. Schmidt D, Kramer G. The new anticonvulsant drugs. Implications for avoidance of adverse effects. Drug Saf 1994;11:422-31.
  47. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994;331:1272-85.
  48. Patterson R, Miller M, Kaplan M, et al. Effectiveness of early therapy with coritcosteroids in Stevens-Johnson syndrome: experience with 41 cases and a hypothesis regarding pathogenesis. Ann Allergy 1994;73:27-34.
  49. Kelemen JJ, Cioffi WG, McManus WF, et al. Burn center care for patients with toxic epidermal necrolysis. J Am Coll Surg 1995;180:273-8.
  50. Schachter SC. The next wave of anticonvulsants: focus on levetiracetam, oxcarbazepine and zonisamide. CNS Drugs 2000;14:229-49.
  51. Drory VE, Korczyn AD. Hypersensitivity vasculitis and systemic lupus erythematosus induced by anticonvulsants. Clin Neuropharmacol 1993;16:19-29.
  52. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Safety 1999;21:489-501.
  53. Havill S. Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome. Prescriber Update No. 16, April 1998
  54. Ragucci MV, Cohen JM. Gabapentin-induced hypersensitivity syndrome. Clin Neuropharmacol 2001;24:103-5.
  55. Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Int Med 1995;155:2285-93.
  56. Ray-Chaudhuri K, Pye IF, Boggild M. Hypersensitivity to carbamazepine presenting with a leukemoid reaction, eosinophilia, erythroderma and renal failure. Neurology 1989;39:436-8.
  57. Spielberg SP, Gordon GB, Blake DA, et al. Predisposition to phenytoin hepatotoxicity assessed in vitro. N Engl J Med 1981;305:722-7.
  58. Gennis MA, Vemuri R, Burns EA, et al. Familial occurrence of hypersensitivity to phenytoin. Am J Med 1991;91:631-4.
  59. Silverman AK, Fairley J, Wong RC. Cutaneous and immunologic reactions to phenytoin. J Am Acad Dermatol 1988;18:721-41.
  60. Pellock JM. Felbamate. Epilepsia 1999;40(suppl. 5):S57-S62.
  61. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, et al. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  62. Beydoun A, Sackellares JC, Shu V. Safety and efficacy of divalproex sodium monotherapy in partial epilepsy: a double-blind, concentration-response design clinical trial. Depakote Monotherapy for Partial Seizures Study Group.Neurology. 1997;48:182-8.
  63. Temkin NR, Dikmen SS, Anderson GD, et al. Valproate therapy for prevention of posttraumatic seizures: a randomized trial. J Neurosurg 1999;91:593-600.
  64. Wong IC, Mawer GE, Sander JW. Adverse event monitoring in lamotrigine patients: a pharmacoepidemiologic study in the United Kingdom. Epilepsia 2001;42:237-44.
  65. Camfield C, Camfield P, Smith E, Tibbles JA. Asymptomatic children with epilepsy: little benefit from screening for anticonvulsant-induced liver, blood, or renal damage. Neurology 1986;36:838-841.
  66. Haidukewych D, John G. Chronic valproic acid and coantiepileptic drug therapy and incidence of increases in serum liver enzymes. Ther Drug Monit. 1986;8:407-10.
  67. Sano J, Kawada H, Yamaguchi N, et al. Effects of phenytoin on serum gamma-glutamyl transpeptidase activity. Epilepsia 1981;22:331-38.
  68. Dreifuss FE, Langer DH. Hepatic considerations in the use of antiepileptic drugs. Epilepsia 1987;28:S23-S29.
  69. Kugoh T, Yamamoto M, Hosokawa K. Blood ammonia level during valproic acid therapy. Jpn J Psychiatry Neurol 1986;40:663-8.
  70. Zaccara G, Paganini M, Campostrini R, et al. Effect of associated antiepileptic treatment on valproate-induced hyperammonemia. Ther Drug Monit 1985;7:185-90.
  71. Asconape JJ, Penry JK, Dreifuss FE, et al. Valproate-associated pancreatitis. Epilepsia 1993;34:177-183.
  72. Binek J, Hany A, Heer M. Valproic-acid-induced pancreatitis. Case report and review of the literature. J Clin Gastroenterol 1991;13:690-3.
  73. Otusbo S, Huruzono T, Kobae H, et al. Pancreatitis with normal serum amylase associated with sodium valproate: a case report. Brain Dev 1995;17:219-21.
  74. Van Amelsvoort T, Bakshi R, Devaux CB, Schwabe S. Hyponatremia associated with carbamazepine and oxcarbazepine therapy: a review. Epilepsia 1994;35:181-8.
  75. Brewerton TD, Jackson CW. Prophylaxis of carbamazepine-induced hyponatremia by demeclocycline in six patients. J Clin Psychiatry 1994;55:249-51.
  76. Nielsen OA, Johannessen AC, Bardrum B. Oxcarbazepine-induced hyponatremia: a cross-sectional study. Epilepsy Res 1988;2:269-71.
  77. Shorvon SD. Safety of topiramate: adverse events and relationships to dosing. Epilepsia 1996;37:S18-S22.
  78. Leppik IE. Zonisamide. Epilepsia 1999;40(suppl. 5):S23-S29.
  79. Yagi K, Seino M. Methodological requirements for clinical trials in refractory epilepsies - our experience with zonisamide. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992;16:79-85.
  80. Leppik IE, Willmore LJ, Homan RW, et al. Efficacy and safety of zonisamide: results of a multicenter study. Epilepsy Res 1993;14:165-73.
  81. Tanaka E. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions between antiepileptic drugs. J Clin Pharm Ther 1999;24:87-92.
  82. Benedetti MS.Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000;14:301-11.
  83. Pack AM, Morrell MJ. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology, mechanisms and therapeutic implications.
  84. Pluskiewicz W, Nowakowska J. Bone status after long-term anticonvulsant therapy in epileptic patients:evaluation using quantitative ultrasound of calcaneus and phalanges. Ultrasound Med Biol 1997;23:553-8.
  85. Arch Neurol 2001;58:1352-1353,1369-1374.
  86. Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kollee L, et al. Increased incidence of neonatal vitamin K deficiency resulting from maternal anticonvulsant exposure. Am J Obstet Gynecol 1993;168:923-7.
  87. Howe AM, Oakes DJ, Woodman PD, Webster WS. Prothrombin and PIVKA-II levels in cord blood from newborn exposed to anticonvulsants during pregnancy. Epilepsia 1999;40:980-984.
  88. Hey E. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal blood coagulation Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F208-F210.
  89. Kishi T, Fujita N, Eguchi T, Ueda K. Mechanism for reduction of serum folate by antiepileptic drugs during prolonged therapy. J Neurol Sci 1997;145:109-12.
  90. Dinesen H, Gram L, Andersen T, Dam M. Weight gain during treatment with valproate. Acta Neurol Scand 1984;70:65-9.
  91. Dean JC, Penry JK. Weight gain patterns in patients with epilepsy: comparison of antiepileptic drugs. Epilepsia 1995;36:72.
  92. Egger J, Brett EM. Effects of sodium valproate in 100 children with special reference to weight. BMJ 1981;283:577-81.
  93. Guberman A, Bruni J. Long-term open multicentre, add-on trial of vigabatrin in adult resistant partial epilepsy. The Canadian Vigabatrin Study Group. Seizure 2000;9:112-8.
  94. Krauss GL, Simmons-O'Brien E, Campbell M. Successful treatment of seizures and porphyria with gabapentin. Neurology 1995;45:594-5.
  95. Herzog AG. Reproductive endocrine considerations and hormonal therapy for men with epilepsy. Epilepsia 1991;32:S34-S37.
  96. Morrell MJ, Guldner GT. Self-reported sexual function and sexual arousability in women with epilepsy. Epilepsia 1996;37:1204-10.
  97. Stoffel-Wagner B, Bauer J, Flugel D, et al. Serum sex hormones are altered in patients with chronic temporal epilepsy receiving anticonvulsant medication. Epilepsia 1998;39:1164-73.
  98. Herzog AG, Klein P, Jacobs AR. Testosterone versus testosterone and testolactone in treating reproductive and sexual dysfunction in men with epilepsy and hypogonadism. Neurology 1998;50:782-4.
  99. Legro RS. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol 1998;179:S101-S108.
  100. Chappell KA, Markowitz JS, Jackson CW. Is valproate pharmacotherapy associated with polycystic ovaries? Ann Pharmacother 1999;33:1211-6.
  101. Harlow BL, Cramer DW, Baron JA, et al. Psychotropic medication use and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:697-702.
  102. Surks MI, DeFesi CR. Normal serum free thyroid hormone concentrations in patients treated with phenytoin or carbamazepine. A paradox resolved. JAMA 1996;275:1495-8.
  103. Kenneback G, Bergfeldt L, Vallin H, et al. Electrophysiologic effects and clinical hazards of carbamazepine treatment for neurologic disorders in patients with abnormalities of the cardiac conduction system. Am Heart J 1991;121:1421-8.
  104. Shane-McWhorter L, Cerveny JD, MacFarlane LL, Osborn C. Enhanced metabolism of levonorgestrel during phenobarbital treatmentand resultant pregnancy. Pharmacotherapy 1998;18:1360-4.
  105. Sabers A, Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs 2000;60:23-33.
  106. Morrell MJ. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome. Epilepsia 1996;37(suppl. 6):S34-44.
  107. Eldon MA, Underwood BA, Randinitis EJ, Sedman AJ. Gabapentin does not interact with a contraceptive regimen of norethindrone acetate and ethinyl estradiol. Neurology 1998;50:1146-8.
  108. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск II. Москва, 2001, с. 803-843.
  109. Wallace SJ. Newer antiepileptic drugs: advantages and disadvantages. Brain Dev 200;23:277-83.





Бионика Медиа