Гипергомоцистеинемия является одной из причин атеротромботического поражения коронарных артерий с очевидными последствиями для миокарда, зависимыми от степени сужения внутреннего диаметра сосудов и количества таких участков. Выбор метода коррекции возникших сосудистых повреждений сердца варьирует от широкой лекарственной гаммы до люминальной ангиопластики, шунтирования сосудов и даже пересадки сердца. Но и успешно проведенная оперативная коррекция без соответствующей медикаментозной поддержки редко снижает, а чаще увеличивает концентрацию гомоцистеина (ГЦ) в крови, сохраняя биохимическую основу повторных тромботических осложнений. Поэтому результат обследования состояния метионинового обмена у таких больных должен быть одним из решающих критериев при выборе условий коррекции установленных нарушений.

Интенсивность биохимической подготовки морфологических изменений кровеносных сосудов, начинающейся с нарушения метионинового обмена, в значительной степени зависит от возраста и генетической предрасположенности к развитию гипергомоцистеинемии.

Помимо генетической предрасположенности, развитию этого состояния способствует обусловленный любыми причинами дефицит витаминов В₆, В₁₂ и других катализаторов ферментов, превращающих ГЦ в метионин.

Присутствие ГЦ в крови в концентрации выше 8-10 мкМ/л рассматривается как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни.

Учитывая общую тенденцию к "омоложению" сердечно-сосудистой патологии и рост числа тромботических осложнений после реконструктивных операций на сердце или транслюминальной ангиопластики, врачи стали чаще обращать внимание на возрастные особенности ГЦ профиля, полагая, что более интенсивные обменные процессы в клетках сосудов у молодых пациентов являются одной из причин "предпочтительности" для них тромбоваскулярных поражений.

При изучении больных в возрасте 46-55 лет, за 3-12 месяцев до исследования перенесших инфаркт миокарда, установлено, что средний уровень ГЦ в плазме составлял у них 23 мкМ/л [1]. В группе пациентов до 46 лет средний уровень ГЦ был 18,6 мкМ/л. Последние значения близки к установленным для больных с нестабильной стенокардией в той же возрастной группе [2]. Пробы с метиониновой нагрузкой (100 мг/кг) показали, что отношение возникающего повышения концентрации ГЦ к исходной ее величине колебалось в широких пределах и, чем ниже был уровень постнагрузочного ГЦ, тем меньше была вероятность повторных коронарных нарушений.

Значимость концентрации ГЦ в крови пациентов как прогностического признака послеоперационных осложнений и достаточности витаминного профиля после пересадки сердца была продемонстрирована A. Gupta и соавт. [3]. Исходная концентрация ГЦ у больных обследованной группы была выше, чем в группе сравнения (19,1 ± 13,0 против 11,0 ± 3,0 мкМ/л; р < 0,01), причем повышение уровня ГЦ наблюдалось у 68 % реципиентов еще до трансплантации. Концентрации фолата и витамина В6 у этих пациентов до и после операции были достоверно ниже, чем в группе сравнения.

Посттрансплантационные осложнения были отмечены у 79,2 % больных с выраженной гипергомоцистеинемией [3]. Авторы особо подчеркивают, что общим для большинства таких пациентов являлось повышение концентрации ГЦ и снижение уровней фолата и витамина В6 до операции и считают, что коррекция этих нарушений могла бы существенно снизить количество посттрансплантационных осложнений.

Определение концентрации ГЦ проводилось и у 102 пациентов с подтвержденной при последующей ангиопластике болезнью коронарных сосудов в сравнении с 120 испытуемыми без коронарной патологии [4]. В этом исследовании не удалось обнаружить взаимосвязь между уровнем ГЦ в крови и классическими проявлениями кардиоваскулярной болезни. Однако в другом исследовании концентрация ГЦ у коронарных больных была существенно выше, чем у лиц контрольной группы (11,27 ± 0,52 против 8,77 ± 0,31 мкМ/л; р < 0,0001), а гипергомоцистеинемия выше 15,67 мкМ/л встречалась у 15, % пациентов коронарной группы и только у 2,5 % - опытной [5]. Прослежена также очевидная связь между коронарной болезнью сердца и умеренной гипергомоцистеинемией.

Наиболее часто возникновение гипергомоцистеинемии является следствием врожденной недостаточности ферментов, трансформирующих гомоцистеин в метионин. Самым важный из них - метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), инициирующая реакцию реметилирования ГЦ, восстанавливающую его до метионина.

Характер поражения при тромбоваскулярной болезни зависит, по мнению J. Blacher и соавт. [4], от типа носительства патологического гена. Так, гомозиготность дефекта MTHFR более частый и в 3 раза более сильный фактор риска кардиоваскулярной болезни, чем гомозиготный дефект фермента цистатион-бета-синтазы (ЦБС). Обычно сочетание сниженной активности ЦБС и повышенного уровня ГЦ проявляется синдромом гипергомоцистеинурии [6-8].

Умеренная гипергомоцистеинемия становится более опасной как фактор риска возникновения коронарной болезни при сочетании генетической недостаточности MTHFR и низкого уровня фолата. Клинические наблюдения свидетельствуют, что умеренная гипергомоцистеинемия, провоцирующая тромбоз глубоких вен нижних конечностей, цереброваскулярные нарушения и болезнь коронарных артерий, зависит не столько от термолабильности MTHFR, сколько от концентрации витаминов, участвующих в метаболическом цикле ГЦ [9, 10].

Ожидалось, что гипергомоцистеинемия у коронарных больных будет сочетаться с традиционной картиной липидного дисбаланса, рассматриваемого в качестве основы формирования атеросклероза со всеми последующими изменениями в коронарных сосудах и миокарде. Оказалось, однако, что повышение уровня ГЦ у этих больных не коррелирует с нарушениями липидного обмена, считающимися безусловным фактором риска коронарной болезни [11, 12].

Среди опубликованных результатов исследований взаимосвязи между накоплением ГЦ в крови и тромбоваскулярными проявлениями отсутствует информация о зависимости органной локализации пораженных сосудов от степени гипергомоцистеинемии и/или продолжительности ее основных воздействий на кровеносные сосуды и свертываемость крови. Вне зависимости от происхождения гипергомоцистеинемии ее механизм, в первую очередь, состоит в ослаблении реакций реметилирования, которые восстанавливают ГЦ до метионина, ограничивая способность последнего выступать в качестве донора метильной группы для многочисленных реакций, включая синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот, реконструкцию белков клеточной мембраны, в т. ч. ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза), подавляющих перекисное окисление липидов, что препятствует процессу атерогенеза. В условиях функциональной недостаточности ферментной системы, обеспечивающей реметилирование ГЦ, и дефицита витамина В₁₂ ГЦ под воздействием ЦБС при каталитическом участии витамина В6 через стадию образования промежуточного продукта цистатионина необратимо трансформируется в цистеин. Когда этот процесс происходит вне клеток, ГЦ элиминируется в межклеточное пространство и кровоток.

Таким образом, состояние гипергомоцистеинемии возникает при невозможности полноценного реметилирования ГЦ или его превращения в цистеин. Повышение уровня ГЦ создает опасность его нежелательного взаимодействия с клетками крови и сосудистой стенкой, особенно в сочетании с дополнительными факторами риска, такими как артериальная гипертензия, курение, ожирение и др.

При воздействии на эндотелиальные клетки гипергомоцистеинемия не только повышает в них концентрацию липопротеидов низкой и очень низкой плотности и стимулирует образование свободных радикалов, но и уменьшает продукцию релаксирующего фактора и сульфатированных глюкозаминогликанов, снижает эластичность внутрисосудистой выстилки и синтез в ее клетках простациклина, а также усиливает рост артериальных клеток. Таким образом, формируется сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни, который полностью совпадает с зарождением атеросклеротического процесса [13].

Коагуляционный (тромботический) компонент тромбоваскулярной болезни также во многом связан с нарушением функции эндотелия и тучных клеток, располагающихся в субинтимальных слоях кровеносных сосудов и обеспечивающих синтез и секрецию гепарина - важнейшего регулятора гемостаза.

Повышение концентрации ГЦ приводит к угнетению синтеза тромбомодулина, без которого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые антикоагулянты протеины С и S. Те, в свою очередь, не оказывают ингибирующего воздействия на активность факторов Va и VIIIa. Активации свертывания крови способствует также снижение концентрации антитромбина III и эндогенного гепарина, что ведет к повышению активности тромбина.

Усиление агрегационной способности тромбоцитов при гипергомоцистеинемии связывают с активацией реакций арахидонового каскада в результате повышения чувствительности тромбоцитов к АДФ и тромбину и повышенной адгезивностью (увеличение числа молекул vWF на эндотелии). Существуют сведения о том, что при гипергомоцистеинемии возрастает антигенность к активатору ингибитора плазмина-1.

Сложный цикл метаболизма метионина и последующего восстановления ГЦ до метионина путем реметилирования происходит при активном участии S-аденозинметионина (SAMe), являющегося донором метильных групп, не все из которых, однако, предназначены для реструктуризации ГЦ в метионин. Метильные группы SAMe используются также в реакциях превращения норадреналина в адреналин и адреналина в метадреналин, в метаболизме креатина и др. Поэтому роль другого источника реметилирования ГЦ - 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF) - также заслуживает пристального внимания.

B. Christensen и соавт. [14] установили, что ведущее значение при умеренном повышении концентрации ГЦ в крови принадлежит именно 5-MTHF, участвующему в прямом цикле его трансформирования. В исследовании, в котором участвовали 70 пациентов с коронарной болезнью и группа контрольных лиц, продемонстрировано, что повышение уровня ГЦ (> 12,4 мкМ/л у женщин и > 13,3 мкМ/л у мужчин) во всех случаях сопровождалось существенным снижением концентрации 5-MTHF (в среднем в 2 раза по сравнению с контрольной группой). Содержание SAMe в крови у этих больных также несколько снижалось, но не коррелировало с уровнями ГЦ и 5-MTHF.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что умеренная гипергомоцистеинемия, обусловленная чаще всего врожденной гетерозиготной недостаточностью ферментов, трансформирующих ГЦ в метионин, существенно усугубляется дефицитом витаминных кофакторов, таких как В6, В12 и др. Это свидетельствует о реальной возможности использования витаминных комплексов для снижения повышенного уровня ГЦ и предупреждения нежелательных последствий гипергомоцистеинемии [15, 16].

Таким образом, рассмотрение основных проблем тромбоваскулярной болезни через призму метионинового обмена открывает новые перспективы для ранней диагностики и доступной, безопасной профилактической и лечебной терапии, а также дает возможность снизить объем применения антикоагулянтов и антиагренантов при решении проблем атеротромбоза, в значительном проценте случаев реализуемого в коронарных артериях. В настоящее время такой подход стал значительно более доступным, благодаря использованию для определения уровня ГЦ метода ВЭЖХ с электрохимической детекцией, который может применяться не только в стационарах, но и в поликлинических условиях [17].