В 1997 г. Американская Диабетологическая Ассоциация опубликовала рекомендации по применению аспирина для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом (СД) [1, 2]. Рекомендации были основаны на мета-анализе 145 проспективных контролируемых исследований эффективности антикоагулянтов и антиагрегантов у 63 762 человек, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания [3, 4]. Прием аспирина достоверно снижал частоту сердечно-сосудистых осложнений, причем этот эффект был наиболее заметен среди 4643 больных СД [3, 4].

Среди антиагрегантных препаратов, применяющихся при ИБС и атеросклерозе мозговых и периферических сосудов, аспирин изучен лучше всего и применяется наиболее часто [5].

Механизмы действия и свойства аспирина

В основе антиагрегантного действия аспирина лежит его способность ингибировать циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах (рис. 1). Аспирин необратимо связывается с активными центрами, локализованными на стенке гидрофобного канала молекулы ЦОГ-1, ведущего от ее поверхности к глубинным структурам. Ацетилируя активные центры ЦОГ-1, аспирин блокирует транспорт арахидоновой кислоты – субстрата для синтеза простагландинов и тромбоксанов [6, 7]. Тромбоксан А₂ активирует агрегацию тромбоцитов и таким образом способствует тромбообразованию. Аспирин подавляет ЦОГ-1 необратимо, и этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов (около 10 дней). Поэтому длительность действия аспирина значительно превышает его относительно короткий период полувыведения.

Считается, что для поддержания нормального гемостаза достаточно 20 % интактных тромбоцитов. Так как ежедневно обновляется примерно 10 % тромбоцитов, однократная доза аспирина создает эффект, длящийся, по крайней мере, 48 часов.

Аспирин необратимо подавляет активность ЦОГ-1 не только в тромбоцитах, но и в эндотелии. В отличие от тромбоксана А₂, простациклин, секретируемый эндотелием, подавляет агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудорасширяющий эффект. Нарушение секреции простациклина в результате действия аспирина весьма нежелательно. Однако в отличие от безъядерных тромбоцитов эндотелиальные клетки способны синтезировать активную ЦОГ-1 и делают это постоянно даже на фоне действия аспирина. Для полного восстановления активности ЦОГ-1 в эндотелии требуется 3–6 часов [8, 9].

Аспирин ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах при их прохождении через печень. Здесь же аспирин почти полностью инактивируется, поэтому лишь следовые его количества попадают в системный кровоток. Аспирин применяется в качестве антиагреганта в небольших дозах, и его распределение по всему организму при этом очень ограничено. T_1/2 аспирина составляет всего 15–20 минут, что укорачивает длительность его контакта с организмом [10]. Риск снижения продукции простациклина в эндотелии под влиянием аспирина минимален, особенно при применении низких доз препарата.

Можно долго дискутировать, какой из описанных эффектов аспирина наиболее физиологически значим (рис. 2). Однако доказано, что при атеросклерозе именно подавление секреции тромбоксана А₂ оказывает терапевтический эффект [11]. С этой точки зрения аспирин представляется препаратом, как будто сделанным на заказ для антиагрегантной терапии [12].

Современные экспериментальные методы позволили воссоздать сложную картину действия аспирина. Многообразие эффектов отличает аспирин от других антиагрегантных средств и делает его уникальным препаратом.

Считается, что антитромботический эффект аспирина включает воздействие на формирование фибриногена и процесс фибринолиза. Аспирин ацетилирует остатки лизина в молекуле фибриногена и таким образом препятствует их окислению. Измененный фибриноген не может превратиться в фибрин и вызвать образование тромба [13]. Кроме того, ацетилирование остатков лизина, которые в норме стабилизируют сеть из элементов фибрина, способствует растворению тромба [14, 15]. Более того, аспирин вызывает образование более толстых нитей фибрина и сетей с более крупными порами. Это дает положительный эффект у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, для которых характерно наличие плотных фибриновым сгустков. Кроме того, увеличение пор облегчает доступ к фибриновым нитям активаторов плазминогена, вызывающих их растворение [14, 15]. Аспирин подавляет образование тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин [16]. Показано, что высокие дозы аспирина могут оказывать как угнетающий, так и стимулирующий эффект на фибринолиз, причем фибринолитический эффект доминирует [17–19].

Особый интерес представляет способность аспирина стабилизировать атеросклеротические бляшки. Имеются данные о его воздействии на функциональную активность клеточных компонентов сосудистой стенки. Например, в эндотелии помимо воздействия на активность ЦОГ-1 аспирин регулирует по принципу обратной связи экспрессию и активность NO-синтазы и может как усиливать, так и подавлять продукцию NO [21–24]. Длительное использование низких доз аспирина снижает повышенный уровень тканевого активатора плазминогена [25, 26].

Аспирин подавляет экспрессию генов, вовлеченных в активацию воспалительных процессов [27, 28], и нормализует уровень С-реактивного белка [29, 30]. Это имеет большое значение, так как воспалительные процессы повышают риск разрыва атеросклеротических бляшек и тромбообразования [31–33]. Стабильность атеросклеротических бляшек увеличивается и вследствие антиоксидантного действия аспирина [23, 34]. Аспирин и его метаболиты способствуют защите эндотелия от продуктов перекисного окисления, в частности от ОН-радикалов [34]. Оказалось, что аспирин стимулирует продукцию ферритина, который связывает свободные ионы железа в крови и тем самым защищает эндотелий от свободных радикалов, возникающих под влиянием свободных ионов железа. В терапевтических концентрациях аспирин повышает продукцию ферритина в 5 раз. Эти наблюдения позволяют понять, почему аспирин повышает устойчивость эндотелия к свободнорадикальному окислению [35]. Кроме того, аспирин влияет на синтез витамина К в печени, разобщает окислительное фосфорилирование, истощает запасы АТФ, блокирует продукцию внеклеточного аденозина [36]. Многие исследователи считают, что эти свойства аспирина не менее значимы, чем его влияние на агрегацию тромбоцитов [37].

Аспирин быстро всасывается в желудке и в верхнем отделе тонкой кишки. Его максимальная концентрация в плазме достигается уже через 15–20 минут [38]. К этому моменту аспирин в дозе 80–160 мг полностью подавляет агрегацию тромбоцитов [39]. Обычно аспирин принимают на ночь. Это связано с тем, что пик суточного ритма агрегации тромбоцитов отмечается в 22 часа.

При длительном применении рекомендуется использовать кишечнорастворимые формы аспирина. При назначении таких форм риск повреждений слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечных кровотечений такой же, как при назначении плацебо [40, 41]. Переход с обычного аспирина на кишечнорастворимые формы уменьшает количество дней нетрудоспособности на 78 %, а число госпитализаций в течение года – на 64 %.

Кишечнорастворимая оболочка делает аспирин более безопасным для желудка, но отсрочивает начало действия препарата в среднем на 2 часа. В неотложных ситуациях рекомендуются быстрорастворимые формы аспирина, а таблетки обычного или кишечнорастворимого аспирина следует разжевывать или высасывать [42–44]. Если таблетки кишечнорастворимого аспирина разжевываются, то максимальное антиагрегантное действие наступает через 30 минут [44]. При длительном приеме препарата время развития эффекта не имеет значения [45].

Аспирин допускается принимать с большими интервалами, но обычно рекомендуется, чтобы эти интервалы не превышали 2 дней. Частый прием малых доз препарата лучше переносится, и при этом меньше подавляется секреция простациклина.

При приеме в вечерние часы аспирин снижает артериальное давление у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как при приеме в утренние часы этот эффект отсутствует [46–49]. Антиагрегантный эффект также зависит от времени приема, поскольку количество тромбоцитов в крови подчиняется суточному ритму и днем выше, чем в утренние часы [50]. Аспирин, принятый утром, выводится быстрее, чем при приеме вечером [47]. К тому же доля аспирина, попадающая в системный кровоток, уменьшается при снижении дозы.

Дозу аспирина подбирают в зависимости от показаний и индивидуальных особенностей больного [51]. Одним из удивительных свойств аспирина является его способность вызывать разные эффекты при разных дозах. Антиагрегантный эффект снижается при увеличении дозы, возможно, из-за подавления секреции простациклина. При снижении дозы уменьшается частота побочных эффектов. Показано, что устойчивого антиагрегантного эффекта можно достигнуть в интервале доз от 30 до 1500 мг. Как правило, желаемый уровень подавления агрегации тромбоцитов может быть обеспечен при применении 100 мг аспирина [51].

Американская Кардиологическая Ассоциация для проведения профилактической антиагрегантной терапии рекомендует суточную дозу 75–325 мг [5]. Американская Диабетическая Ассоциация советует применять у больных СД аспирин в дозе 81–325 мг/сут [40]. Для достижения быстрого антиагрегантного эффекта лечение аспирином всегда начинают с дозы не менее 2 мг/кг. Это особенно важно в неотложных ситуациях у больных с острыми сердечно-сосудистыми осложнениями [51]. Применение низких доз аспирина резко снижает частоту носовых кровотечений и массивных посттравматических гематом.

Эффект аспирина наиболее выражен, когда тромбоциты находятся в состоянии гиперактивности, т. е. имеют повышенную склонность к агрегации. Инфаркт миокарда или разрыв атеросклеротической бляшки – типичные состояния, при которых тромбоциты активируются. Уровень тромбоксана А₂ в плазме после этих событий может оставаться повышенным в течение двух лет [52, 53]. Значительно усиливает агрегацию тромбоцитов курение [54, 55].

Чрезвычайно высокий уровень тромбоксана А₂ отмечается у больных СД. Это заболевание сопровождается гиперактивацией тромбоцитов, значительным ускорением их обновления, усилением метаболизма арахидоновой кислоты, снижением продукции простациклина и NO, усилением свободнорадикального окисления, повышенной экспрессией молекул адгезии; ускорением развития атеросклероза и повышением частоты тромбоэмболий [56, 57]. Этим объясняется эффективность профилактического применения аспирина у больных с сочетанием СД и ИБС [1, 58], особенно при наличии СД типа 2 [59].

Данные клинических испытаний

Эффективность применения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД доказана результатами нескольких исследований.

В многоцентровое рандомизированное испытание Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study было вовлечено 3711 больных в возрасте от 18 до 70 лет из 22 клинических центров в США [60]. Эффективность аспирина оценивали по общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Доза аспирина (Bayer) составляла 650 мг/сут. Через 5 лет общая смертность среди больных, получавших аспирин, составила 12,1 против 14,9 % у пациентов, его не получавших. Достоверно различалась и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний – 9,3 и 11,2 % соответственно. Снижение смертности у больных, получавших аспирин, было в значительной мере обусловлено снижением частоты инфаркта миокарда.

Не менее важное подтверждение протективного действия при сердечно-сосудистых заболеваниях у больных СД получено в исследовании Hypertension Optimal Treatment [61]. В этом двойном слепом контролируемом исследовании участвовали 18 790 пациентов с артериальной гипертензией, у 1501 из которых был СД. Почти у 10 % больных к началу исследования имелись симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Добавление к антигипертензивной терапии аспирина в дозе 75 мг/сут привело к достоверному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений на 15 % и снижению частоты инфаркта миокарда на 36 %.

Пять лет продолжалось двойное слепое контролируемое исследование влияния аспирина на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний Physicians’ Health Study [62]. В исследовании участвовал 22 071 пациент без сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. 533 больных СД. Аспирин назначался по 325 мг через день. Кумулятивный пятилетний риск инфаркта миокарда у больных СД, получавших аспирин, составил 4 %, а у пациентов, получавших плацебо, – 10,1 %. Аспирин достоверно снижал риск инфаркта миокарда в возрастной группе старше 50 лет; этот эффект был сильнее всего выражен у мужчин с низким уровнем общего холестерина. У участников старше 59 лет риск инфаркта миокарда под влиянием аспирина снижался на 39 %.

В недавних исследованиях Thrombosis Prevention Trial и Primary Prevention Project оценивали эффективность первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с помощью низких доз аспирина (75–100 мг/сут). В общей сложности в эти исследования было вовлечено около 6000 пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. больные СД [61, 63, 64]. Аспирин достоверно снижал частоту инфаркта миокарда и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Американская Диабетическая Ассоциация на основании результатов мета-анализа исследований пришла к заключению, что взрослые больные сахарным диабетом типа 1 и 2 с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений должны для первичной профилактики последних ежедневно принимать от 81 до 325 мг аспирина в кишечнорастворимой оболочке [1, 2, 40, 65]. К факторам риска относятся: ИБС в семейном анамнезе, курение, артериальная гипертензия, избыточный вес (относительный вес > 120 %, ИМТ у мужчин > 27,3 кг/м², ИМТ у женщин > 27,8 кг/м²). Кроме того, в группу высокого риска сосудистых осложнений СД входят больные с микро- и макроальбуминурией и лица с дислипидемией (общий холестерин > 200 мг %, холестерин ЛПНП > 100 мг %, холестерин ЛПВП < 45 мг % для мужчин и < 55 мг % для женщин, триглицериды > 200 мг %). Некоторые авторы указывают еще и такие факторы риска, как повышенный уровень фибриногена, гликозилированного гемоглобина, ингибитора активатора тканевого плазминогена и выраженная инсулинорезистентность [1]. Аспирин может уменьшать микроальбуминурию при СД типа 1 [66]. Наиболее эффективен он у лиц с повышенным уровнем С-реактивного белка [67]. Эти нарушения, вероятно, также могут служить показаниями к применению аспирина у больных СД.

Поскольку опыт применения аспирина у молодых больных СД недостаточен, и у лиц моложе 21 года он может провоцировать синдром Рейе, рекомендации Американской Диабетической Ассоциации относятся только к лицам старше 30 лет [40].

К настоящему времени убедительно доказано, что аспирин предотвращает повторные инфаркты миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения, т. е. эффективен как средство вторичной профилактики.

Американская Диабетическая Ассоциация предлагает использовать аспирин для вторичной профилактики осложнений у больных СД с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в первую очередь у пациентов с СД и ИБС, стенокардией, перенесших инфаркт миокарда, аорто-коронарное шунтирование.

По мнению Американской Диабетической Ассоциации, ИБС у больных СД – абсолютное показание к назначению аспирина [2]. Кроме того, в группу вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений входят больные, перенесшие нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, с поражением периферических артерий, перемежающейся хромотой.

Такие рекомендации основываются на мета-анализе 145 проспективных контролируемых испытаний эффективности антиагрегантной терапии у лиц, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или транзиторные нарушения мозгового кровообращения, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания. Мета-анализ был проведен Группой по исследованиям в области антитромботической терапии [3, 4, 68]. Среди 63 762 больных, вовлеченных в указанные исследования, 4643 страдали СД. Прием аспирина достоверно снижал частоту повторных сердечно-сосудистых нарушений; этот эффект был более заметен у больных СД [3, 4]. Частота сердечно-сосудистых осложнений у больных СД, принимавших аспирин, снизилась до 19,3 %, тогда как у пациентов, не принимавших этот препарат, она составила 23,5 % (p < 0,01).

Повторный мета-анализ, проведенный этой же группой примерно через 10 лет и включавший уже 212 тыс. больных, участвовавших в 287 испытаниях, подтвердил, что у больных из группы высокого риска, в т. ч. у больных СД, антиагрегантная терапия снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений на 23 % [69].

Аспирин и другие антиагрегантные средства

Существует ли альтернатива профилактике с помощью аспирина? В настоящее время для подавления агрегации тромбоцитов помимо аспирина используются тиклопидин, клопидогрель, дипиридамол и ингибиторы гликопротеидных рецепторов IIb/IIIa.

Тиклопидин и клопидогрель – антитромботические препараты, необратимо блокирующие связывание АДФ с пуринергическими рецепторами типа 2 на тромбоцитах. Блокируя данный тип рецепторов, они предупреждают активацию тромбоцитарных гликопротеидных рецепторов IIb/IIIa, их связывание с фибриногеном и образование тромбоцитарного тромба. Таким образом, механизм действия этиклопидина и клопидогреля отличается от такового аспирина [68]. При этом они не обладают таким широким спектром действия, как аспирин.

В настоящее время как альтернатива аспирину наиболее часто рассматривается клопидогрель. Использование тиклопидина повышает риск агранулоцитоза и нейтропении и поэтому менее приемлемо. В исследовании CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) сравнили эффективность применения аспирина в дозе 325 мг/сут и клопидогреля в дозе 75 мг/сут для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или имевших выраженные поражения периферических артерий. У пациентов, принимавших клопидогрель (1914 больных СД), ишемические осложнения возникали достоверно реже (рис. 3), чем у больных, принимавших аспирин (1952 больных СД), – в 15,6 и 17,7 % случаев соответственно; p < 0,042. Таким образом, прием клопидогреля снижал риск осложнений на 13,1 % эффективнее, чем аспирин (p < 0,032). При сравнении эффекта препаратов в группе больных СД, получавших инсулинотерапию, различий в эффективности аспирина и клопидогреля обнаружено не было [70]. Таким образом, преимущество клопидогреля перед аспирином у больных СД пока не доказано, и этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Американский Кардиологический Колледж и Американская Кардиологическая Ассоциация рекомендуют для кратковременной антиагрегантной терапии при остром коронарном синдроме у больных СД применять комбинацию аспирина с клопидогрелем [71]. По данным исследования CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Reccurent Events), комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем в течение 9 месяцев оказалась на 20 % эффективнее, чем лечение одним аспирином (оценивали частоту инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения и смертность от сердечно-сосудистых осложнений) [72]. Частота массивных кровотечений у больных, получавших комбинацию препаратов, была достоверно выше, чем у пациентов, получавших один аспирин (соответственно 3,7 и 2,7 %), однако частота угрожающих жизни кровотечений достоверно не возросла.

При остром коронарном синдроме у больных СД отмечен благоприятный эффект ингибиторов гликопротеидных рецепторов IIb/IIIa. Использование этих лекарственных средств существенно снижает смертность на протяжении 30 дней. Однако их можно применять только кратковременно, и потому такое лечение не может рассматриваться в качестве альтернативы длительному использованию аспирина [73].

Комбинирование аспирина с другими антиагрегантами полезно не только при остром коронарном синдроме. Так, его сочетание с дипиридамолом у больных разного возраста с инсультом более эффективно защищает от повторного инсульта и смерти, чем монотерапия аспирином. Риск инсульта снижается при приеме аспирина на 18 %, при приеме дипиридамола – на 16 %, а при приеме их комбинации – на 37 % [74, 75]. У больных с внутрикоронарными стентами комбинация 325 мг/сут аспирина и 250 мг/сут тиклопидина эффективнее, чем монотерапия аспирином по 325 мг/сут или комбинация аспирина в указанной дозе с индивидуально подобранной дозой гепарина или варфарина [76]. К сожалению, все эти комбинации удлиняют время кровотечения и повышают риск побочных эффектов.

Представляется обоснованным вывод о том, что в настоящее время аспирин является средством выбора при длительной антиагрегантной терапии у больных СД [77, 78]. Важно подчеркнуть, что годовая стоимость лечения аспирином в 230 и 600 раз меньше, чем стоимость лечения клопидогрелем и тиклопидином соответственно [79].

У некоторых больных антиагрегантный эффект аспирина не проявляется. Подобная резистентность к аспирину обусловлена генетическими факторами [80]. Тромбоциты содержат главным образом ЦОГ-1, но в них может содержаться и циклооксигеназа-2, активность которой значительно меньше подвержена влиянию аспирина. Это отчасти объясняет, почему у ряда больных тромбоциты менее чувствительны к действию аспирина [81].

В таких ситуациях можно попытаться оптимизировать терапию путем мониторирования уровня метаболитов тромбоксана в моче [51] и подбора дозы аспирина. При отсутствии эффекта рекомендуется перейти на клопидогрель.

Побочные эффекты аспирина

Побочные эффекты аспирина наблюдаются у 5–8 % больных и чаще всего затрагивают желудочно-кишечный тракт. Переносимость улучшается при приеме более низких дозировок кишечнорастворимого аспирина. Повышенного внимания требуют больные, у которых имеется склонность к кровотечениям или сопутствующие желудочно-кишечные заболевания. Снижение дозы аспирина не всегда снижает риск, но всегда уменьшает тяжесть кровотечений [74]. Риск побочных эффектов выше у больных старше 60 лет, с язвенной болезнью в анамнезе, курильщиков, пациентов, принимающих другие препараты “высокого риска” (например, глюкокортикоиды) [82]. Не назначают аспирин больным с аллергией к этому препарату, с активными формами болезней печени, со склонностью к кровотечениям, с недавним желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, на фоне антикоагулянтной терапии [40].

Регулярное применение нестероидных противовоспалительных средств, к числу которых относится и аспирин, повышает риск хронической почечной недостаточности и ухудшает контроль артериального давления у лиц с артериальной гипертензией [40]. По данным Отдела медицинской эпидемиологии Стокгольмского кардиологического университета, у лиц с почечной недостаточностью аспирин в 2,5 раза повышает риск терминальной почечной недостаточности вне зависимости от причин ее возникновения. Однако другие данные о применении аспирина у больных СД свидетельствуют о том, что риск терминальной почечной недостаточности при приеме аспирина не отличается от риска при приеме плацебо [60]. В рекомендациях Американской Диабетической Ассоциации 2002 г. заболевания почек не включены в число противопоказаний для регулярного приема аспирина больными СД [40]. Считается, что низкие дозы аспирина слабо подавляют синтез простагландинов в почках и потому практически не влияют на их функцию и артериальное давление.

Реальная ситуация с применением аспирина

К сожалению, данные о снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД под действием аспирина не учитываются в повседневной клинической практике. Даже в специализированных диабетологических центрах лишь немногим пациентам назначают антиагрегантную терапию [83].

По данным исследования NHANES III, проводившегося в США с 1988 по 1994 г., у 21 % больных СД старше 18 лет имелась ИБС в анамнезе, а еще у 71 % пациентов обнаруживался хотя бы один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, если исходить из рекомендаций Американской Диабетической Ассоциации, 92 % взрослых, больных СД, нуждались в лечении аспирином. В действительности же регулярно получали аспирин только 20 % пациентов. Среди больных СД с ИБС доля регулярно принимающих аспирин достигала 37 %. В то же время среди больных без ИБС, с одним и более факторами риска доля регулярно принимавших аспирин не превышала 13 %. Очевидно, что широкое и систематическое внедрение эффективного и дешевого способа профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД весьма перспективно. В группу высокого риска сердечно-сосудистых осложнений попадает от 80 до 90 % больных СД типа 2, которые в первую очередь рассматриваются как кандидаты на постоянное лечение аспирином. При этом больным СД моложе 30 лет лечение аспирином не рекомендуется [40].

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что в России регулярный прием аспирина показан почти 6 млн больных СД.