Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти и нетрудоспособности. Одно из первых мест в ряду кардиоваскулярной патологии принадлежит артериальной гипертензии (АГ), которая в настоящее время обусловливает 5,8 % всех летальных исходов. Около 50 млн, или 20 %, взрослого населения США страдают артериальной гипертензией, критериями которой считаются среднее систолическое давление (САД) ≥ 140 мм рт. ст., среднее диастолическое давление (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. или необходимость постоянного приема антигипертензивных препаратов. Течение заболевания не контролируется у 40–70 % больных различного возраста [1].

АГ – основная причина поражений органов-мишеней: сердца, мозга и почек. Характерными атрибутами АГ являются такие заболевания, как сердечная и почечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт и расслаивающая аневризма аорты [4]. По данным Американской ассоциации сердца (AHA), АГ – один из основных факторов риска развития инсульта, частота которого за последние 3 года выросла в США приблизительно на 10 %. Чтобы предотвратить дальнейшее нарастание этой тенденции, AHA настаивает на усилении контроля за лечением гипертензии.

К сожалению, современная антигипертензивная терапия, несмотря на доказанное влияние на смертность от АГ, лишь у части больных обеспечивает эффективный контроль АД. Считается, что среди больных, получающих медикаментозное лечение, нормализация АД (САД < 140 мм рт. ст., ДАД < 90 мм рт. ст.) достигается лишь в 21 % случаев.

Точное выполнение больными врачебных предписаний и их приверженность лечению являются обязательными условиями достижения контроля АГ [2]. Кроме того, эти факторы влияют на стоимость лечения. Различный профиль побочных эффектов современных антигипертензивных средств, таких как диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, может ограничивать приверженность больных лечению и, следовательно, общую эффективность терапии. Было показано, что вероятность прекращения лечения больным обусловлена препаратом, назначаемым для начальной терапии, что отражает, вероятно, различную переносимость антигипертензивных средств. Анализ более 3 млн назначений гипотензивных препаратов продемонстрировал, что только 26 % больных, начавших лечение с ингибиторов АПФ, продолжали принимать их на 5 году лечения, а для блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и бета-адреноблокаторов указанный показатель был еще ниже (20, 19 и 16 % соответственно). Из этого следует, что чрезвычайно важной задачей терапии является достижение наиболее точного выполнения больными врачебных назначений за счет благоприятного соотношения эффективность/переносимость лечения, что, несомненно, влияет на контроль за течением заболевания в целом.

В последние годы органы здравоохранения многих стран озабочены широким распространением сахарного диабета (СД), особенно 2 типа, на долю которого приходится 97 % всех случаев СД. Если в 2000 г. во всем мире насчитывалось 115 млн больных СД 2 типа, то к 2025 г. их число, согласно прогнозам, достигнет 300 млн [3, 4]. Известно, что СД может приводить к развитию ИБС, поражениям периферических артерий, гангрене нижних конечностей, инсульту, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии с возможным развитием почечной недостаточности и т. д. В России СД страдают, по данным Российского эндокринологического центра, примерно 4,2 % населения.

Известно, что у 39 % больных АГ выявляется СД 2 типа, и, напротив, у 71 % пациентов с СД 2 типа имеет место АГ. Установлено также, что 30–75 % осложнений СД ассоциируются с АГ. СД 2 типа является одной из основных причин развития почечных нарушений, которые, по данным специалистов США, определяются у 43 % вновь выявленных больных. Примерно у 10–40 % пациентов с СД 2 типа в дальнейшем развивается хроническое почечное заболевание, часто требующее проведения гемодиализа.

Ирбесартан является блокатором рецепторов ангиотензина II (АII) и характеризуется высокой селективностью и необратимой блокадой рецепторов AТ1, а его профиль эффективности и переносимости способствует повышению приверженности больных лечению. Эффективность ирбесартана возрастает с увеличением дозы, в то время как переносимость для различных дозировок остается такой же, как и для плацебо. Ирбесартан (Апровель) был разработан в исследовательском центре компании Санофи. Этот препарат широко изучен в клинических исследованиях.

Ирбесартан понижает АД, блокируя ренин-ангиотензиновую систему (РАС) на уровне рецепторов АII. РАС является ключевым регулятором АД и гомеостаза натрия. Эффекты РАС реализуются как на клеточном, так и на органном уровне через различные физиологические и патофизиологические механизмы.

Функция РАС определяется каскадом субстрат-ферментных взаимодействий, начинающихся с образования ангиотензина в печени. Ренин, секретирующийся клетками юкстагломерулярного аппарата почек, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I (АI) – неактивный декапептид. В последующем АПФ обеспечивает превращение АI в многофункциональный пептид АII. Физиологические эффекты АII включают повышение АД, вазоконстрикцию, стимуляцию реабсорбции натрия в почках, высвобождение альдостерона, отрицательную обратную связь для высвобождения ренина и вазопрессина, стимуляцию чувства жажды, выброс катехоламинов из надпочечников и нервных окончаний, высвобождение простагландинов. РАС также является медиатором метаболической, инотропной активности и процессов гипертрофии миокарда. АII играет важную роль в патофизиологии таких клинических состояний, как эссенциальная АГ, почечная АГ, застойная сердечная недостаточность, коронарная недостаточность и различные заболевания почек, протекающие с альбуминурией.

АII связывается с рецепторами подтипов AT₁ и AT₂. Через AT₁-рецепторы опосредуются все известные эффекты АII, способствующие развитию АГ. АТ₂-рецепторы обнаружены в тканях плода, незрелом мозге, ранах кожи и атрезированных фолликулах яичников, и предположительно они вовлечены в процессы роста и созревания. Однако физиологические функции этих рецепторов остаются неясными, в частности неизвестна их роль в регуляции АД. Недавние исследования, выполненные на культурах клеток, показали, что активация AT₂-рецепторов под воздействием АII ингибирует рост клеток эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой стенки [6, 7].

В связи с тем что РАС, вероятно, вовлечена в развитие АГ и ее осложнений, блокирование каскадных реакций этой системы было предметом многих фармакологических исследований. Как оказалось, адреноблокаторы могут косвенным образом обрывать каскад, ингибируя симпатическую стимуляцию образования и освобождения ренина [15]. Ингибиторы АПФ блокируют превращение АI в AII. Более полная блокада РАС может быть обеспечена либо ингибиторами ренина, либо блокаторами рецепторов AII. Хотя ингибиторы ренина предотвращают синтез AII, разработать лекарственные средства с таким механизмом действия для клинического использования пока не удалось вследствие их неадекватной биодоступности при приеме внутрь.

Ингибирование АПФ отличается от блокады AT₁-рецепторов рядом важных моментов. Хотя высокие дозы ингибиторов АПФ подавляют превращение АI в АII, могут существовать и альтернативные пути такой трансформации. В отличие от ингибирования АПФ, блокада AT₁-рецепторов полностью подавляет действие АII на рецепторном уровне. Еще одно важное различие определяется эффектами ингибиторов АПФ за пределами РАС. АПФ идентичен киназе II – ферменту, осуществляющему деградацию брадикинина, поэтому ингибиторы АПФ, блокируя киназу II, способствуют накоплению брадикинина.

Блокада киназы II, накопление брадикинина, нейротензина, мет-энкефалина и субстанции Р, наблюдаемые при применении ингибиторов АПФ [16], могут иметь большое значение в развитии таких побочных эффектов, как кашель и, возможно, ангионевротический отек. Эти побочные эффекты не встречаются при полной блокаде действия АII.

Изучение гипотензивного эффекта ирбесартана у здоровых добровольцев-мужчин показало, что однократный прием этого препарата в дозе 150–300 мг обеспечивает полную блокаду прессорного действия АII через 2–4 часа после приема; 24-часовое снижение ДАД после применения 25–300 мг ирбесартана наблюдали у 30–70 % добровольцев.

В рандомизированных фармакодинамических перекрестных исследованиях у здоровых добровольцев изучали блокирующий эффект эквивалентных доз ирбесартана, валсартана и лозартана на ДАД в условиях введения экзогенного ангиотензина II. Действие ирбесартана и валсартана было максимальным через 4 часа, лозартана – через 10 часов. Действие ирберсартана на ДАД в течение 24 часов было достоверно более выраженным, чем валсартана и лозартана. С кандесартаном ирбесартан оказывал примерно одинаковый эффект.

Изменения времени, необходимого для достижения стойкого снижения АД у больных АГ при приеме ирбесартана, демонстрирует прогрессирование антигипертензивного эффекта препарата после начала ежедневного приема. Гипотензивный эффект наблюдался уже через несколько часов после приема первой дозы ирбесартана, стабилизировался в течение 1–2 недель и достигал максимума к 4–6 неделе лечения. При приеме препарата в дозах 150 и 300 мг один раз в сутки коэффициент Т/Р (отношение остаточного гипотензивного эффекта к пиковому) для ДАД был выше 60 %, что соответствует плавному 24-часовому эффекту.

В дозе 150 мг при приеме один раз в сутки ирбесартан обеспечивал оптимальное действие на величину АД в течение 24 часов в амбулаторных условиях.

В 8-недельном двойном слепом исследовании эффективность и безопасность ирбесартана при приеме внутрь в дозах 75 мг раз в день, 150 мг раз в день и 75 мг 2 раза в день оценивались по данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД в сравнении с плацебо у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст., при 24-часовом мониторировании > 85 мм рт. ст.). Снижение среднего суточного АД было клинически и статистически значимым во всех трех группах больных. Одинаковый гипотензивный эффект отмечался при назначении ирбесартана в дозах 75 мг 2 раза в сутки и 150 мг раз в сутки, что указывает на отсутствие преимуществ при двукратном приеме препарата на протяжении суток. Все три режима назначения ирбесартана хорошо переносились больными. В дозе 150 мг раз в сутки препарат обеспечивал клинически значимое постоянное снижение АД на протяжении 24 часов с наиболее высоким отношением Т/Р.

Мета-анализ результатов 7 плацебо-контролируемых исследований эффективности ирбесартана показал одинаковую степень снижения САД и ДАД от исходного уровня у мужчин и у женщин. Анализ эффективности препарата в зависимости от возраста продемонстрировал идентичные значения пикового и остаточного эффектов препарата у пожилых и более молодых пациентов, что было подтверждено в долгосрочных открытых исследованиях. Гипотензивный эффект ирбесартана проявлялся независимо от расовой принадлежности больных, хотя у чернокожих пациентов (низкорениновая популяция) он был несколько менее выраженным.

Ирбесартан оказывает гипотензивное действие у пациентов с любой степенью АГ. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований больные АГ были разделены на 2 группы: с мягкой или умеренной или тяжелой АГ в зависимости от исходного ДАД (< 100 и ≥ 100 мм рт. ст. соответственно). В обеих группах абсолютное снижение АД от исходного уровня в конце междозового интервала и снижение АД за вычетом эффекта плацебо были идентичными.

Показано, что ирбесартан обеспечивает эффективный контроль уровня АД у больных АГ и при наличии у них почечной недостаточности. В открытом неконтролируемом исследовании больные АГ с нарушением функции почек были разделены на группы в зависимости от степени почечной недостаточности: умеренная, тяжелая (клиренс креатинина 30–60 мл/мин и < 30 мл/мин соответственно), с потребностью в проведении гемодиализа. Ирбесартан назначался всем больным по 75 мг/сут с последующим увеличением дозы до 150 и 300 мг/сут при среднесуточном ДАД ≥ 90 мм рт. ст. во время очередного осмотра. В группах с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью среднее снижение ДАД составило около 9,5 мм рт. ст., причем у 64 и 56 % пациентов соответственно была достигнута нормализация АД (ДАД < 90 мм рт. ст.) на 12 неделе лечения. В группе больных, находившихся на гемодиализе, снижение ДАД было наиболее выраженным (на 17,1 мм рт. ст.), АД нормализовалось в 88 % случаев, причем большинству пациентов не потребовалось назначать максимальную дозу препарата (300 мг/сут).

В ряде рандомизированных исследований антигипертензивный эффект ирбесартана у больных мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст.) сравнивался с действием атенолола, эналаприла и амлодипина. Исследования не различались по числу пациентов (около 100 в каждой группе лечения), распределению больных по полу, возрасту, расовой принадлежности и тяжести АГ. Снижение АД по сравнению с исходным уровнем и доли пациентов с нормализацией АД в процессе лечения ирбесартаном (ДАД < 90 мм рт. ст.) в каждой из этих работ соответствовали результатам, полученным в плацебо-контролируемых исследованиях.

В 24-недельном двойном слепом исследовании лечение ирбесартаном (75 мг/сут с титрованием дозы до 150 мг/сут) обеспечивало гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым атенолола (50 мг/сут с титрованием дозы до 100 мг/сут), однако число больных, ответивших на терапию ирбесартаном к 12 неделе лечения, было выше (72 и 63 % соответственно). Частота сердечных сокращений в группе больных, получавших ирбесартан, не менялась, но, как и ожидалось, снизилась в группе атенолола. В исследовании было показано, что ирбесартан, по крайней мере, не уступая атенололу по гипотензивному эффекту, превосходил его с точки зрения переносимости.

В другом исследовании ирбесартан (75 мг/сут с возможным титрованием дозы до 150–300 мг/сут) сравнивался с ингибитором АПФ эналаприлом, применявшимся в полном диапазоне терапевтических доз (10 мг/сут с титрованием дозы до 20–40 мг/сут). Оба препарата существенно снижали АД при отсутствии достоверных различий в эффективности. Доли больных, у которых удалось добиться нормализации АД (ДАД < 90 мм рт. ст.) к концу 12 недели лечения, при терапии ирбесартаном и эналаприлом также были идентичными, превышая 60 % в каждой группе. Кашель, как побочный эффект лечения, реже отмечался при назначении ирбесартана.

Еще в одном исследовании ирбесартан сравнивался с эналаприлом у больных с тяжелой АГ (исходное ДАД – 115–130 мм рт. ст.). Результаты измерения АД на 12 неделе лечения показали, что назначение ирбесартана (150 мг/сут с возможным титрованием дозы до 300 мг/сут) с последующим добавлением к терапии гидрохлоротиазида и затем атенолола и/или нифедипина было сопоставимо по эффективности с эналаприлом (20–40 мг/сут) в сочетании с теми же дополнительными препаратами. В обеих группах АД снижалось на 40/30 мм рт. ст. в конце междозового интервала и на 45/36 мм рт. ст. на пике действия (через 3 часа после приема). На 12 неделе АД нормализовалось у 59 % больных, получавших ирбесартан, и у 57 % – в группе эналаприла. У пациентов, завершивших 12 неделю исследования, АД нормализовалось быстрее при лечении ирбесартаном. С другой стороны, больным, получавшим эналаприл, чаще требовалось назначение 3 и более препаратов. Частота кашля как побочного эффекта терапии была достоверно выше в группе эналаприла (13 против 2 %; р < 0,05).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ирбесартан в дозе 300 мг превосходил по гипотензивной эффективности лозартан в дозе 100 мг. Через 8 недель терапии ирбесартан 300 мг, ирбесартан 150 мг и лозартан 100 мг снижали ДАД на 11,6; 9,7 и 8 мм рт. ст. от исходного уровня соответственно. Различия между гипотензивными эффектами ирбесартана 300 мг и лозартана 100 мг были достоверными начиная с 1 недели лечения. Снижение САД к 8 неделе терапии при использовании ирбесартана 300 мг также было более выраженным. К этому сроку на лечение ирбесартаном в дозах 300 и 150 мг и лозартаном в дозе 100 мг ответили соответственно 63, 60 и 56 % больных [10]. Оба препарата хорошо переносились. Частота побочных эффектов и отмены препарата вследствие побочных эффектов была сопоставимой при применении лозартана (57 и 3,6 %) и плацебо (53 и 3,4 %). Реже эти явления встречались при лечении ирбесартаном: частота побочных эффектов при применении этого препарата в дозе 300 мг и его отмены составляла 44 и 1,4 % соответственно.

Сопоставимую с амлодипином эффективность ирбесартан продемонстрировал в пилотном исследовании у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией и АГ (САД ≥ 135 мм рт. ст., ДАД ≥ 85 мм рт. ст.). В этом 12-недельном рандомизированном исследовании ирбесартан назначался в суточной дозе 75–300 мг 1 раз в день 24 больным, амлодипин в суточной дозе 2,5–10 мг 1 раз в день – 23 пациентам (первоначальные дозы могли удваиваться на 4 и 8 неделях). Клинические характеристики больных обеих групп, включая длительность СД, были идентичными.

Оба варианта лечения приводили к сопоставимому снижению ДАД в соответствующие сроки, хотя среднее снижение САД было несколько более выраженным при использовании амлодипина. Ирбесартан снижал выделение белка с мочой на 8,5 % от исходных значений, в то время как амлодипин увеличивал этот показатель на 19,7 %. Несмотря на сходное гипотензивное действие препаратов, при использовании ирбесартана клиренс креатинина увеличивался, а при применении амлодипина – снижался. Различие в изменении клиренса креатинина при лечении ирбесартаном и амлодипином было статистически значимым (р < 0,01). Частота побочных эффектов в группе ирбесартана была ниже, чем в группе амлодипина (46 и 61 % соответственно). Серьезные побочные эффекты, требовавшие госпитализации или ее продления, также чаще наблюдались при использовании амлодипина (22 против 4 %). Таким образом, у больных АГ в сочетании с СД 2 типа и диабетической нефропатией ирбесартан оказывал сходный с амлодипином гипотензивный эффект, но дополнительно обладал ренопротективным действием и превосходил препарат сравнения с точки зрения безопасности.

Установлено, что у половины больных СД 2 типа через 5–10 лет от начала заболевания выявляется протеинурия. Кроме того, известно, что в развитых странах пациентам с тяжелой почечной недостаточностью в 2/3 случаев проводится регулярный гемодиализ, а каждому третьему больному производится трансплантация почки. Таким образом, для государства бремя расходов, обусловленных почечной недостаточностью, огромно. Так, в США на лечение тяжелой почечной недостаточности ежегодно затрачивается 15 млрд долларов, в т. ч. на одного пациента с СД 2 типа – 59 тыс. Смертность от почечной недостаточности, обусловленной диабетической нефропатией, в 1,5–2 раза выше, чем среди больных без СД, только 20 % пациентов с СД и тяжелой почечной недостаточностью живут более 5 лет от начала проведения гемодиализа [10]. Все это делает чрезвычайно актуальной проблему предупреждения развития новых случаев СД 2 типа и диабетической нефропатии. В последние годы активно изучается возможность использования с этой целью блокаторов РАС – ингибиторов АПФ и антагонистов АII, в т. ч. у больных АГ.

В исследовании LIFE [11] через год после начала применения лозартана и атенолола у больных АГ не отмечалось различий в частоте выявления новых случаев СД 2 типа, однако к концу исследования (в среднем через 4,8 года) риск возникновения СД в группе лозартана был на 25 % ниже, чем в группе атенолола (р < 0,001). В исследовании SCOPE [12], в котором оценивалось влияние кандесартана на когнитивную функцию у 4964 пожилых больных, новые случаи СД в группе антагониста АII отмечались на 25 % реже, чем в группе плацебо (4,3 против 5,3 %; р < 0,09).

В завершившемся недавно более крупном исследовании VALUE [13], включавшем 15 245 больных АГ, получавших валсартан или амлодипин, риск развития СД при терапии антагонистом АII был на 23 % ниже, чем при лечении антагонистом кальция (р < 0,0001).

В небольшом исследовании ALPINE больные АГ в течение года получали кандесартан в дополнение к фелодипину или гидрохлоротиазид в сочетании с атенололом. Число случаев СД 2 типа в группе кандесартана к концу исследования оказалось меньше, чем в группе гидрохлоротиазиды. При применении кандесартана были обнаружены благоприятные изменения в уровнях глюкозы и инсулина.

Учитывая наличие у ирбесартана ренопротективных свойств, Pohler и соавт. провели пилотное исследование, в котором этот препарат назначался больным АГ в сочетании с СД 2 типа и диабетической нефропатией в течение 12 месяцев. Было показано, что ирбесартан на 9 % снижает уровень протеинурии. Более крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по близкому протоколу было выполнено в рамках программы PRIME [13].

В исследование IRMA-2 (Irbesartan Microаlbuminuria Type 2 Diabetic Study) было включено 590 больных, страдавших АГ и СД 2 типа с начальной стадией почечного поражения (микроальбуминурия 20–200 мг/мин) и нормальным уровнем креатинина крови. Около 400 пациентов получали ирбесартан по 150 или 300 мг/сут, 201 – плацебо [14].

Ирбесартан в обеих дозах снижал САД и ДАД, причем при его применении в дозе 150 мг/сут дополнительные антигипертензивные средства назначались 45 % пациентов, а в дозе 300 мг/сут – 43 % больных. В группе плацебо назначение других антигипертензивных средств (диуретиков, бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция) требовалось в 56 % случаев. Нормализацию скорости мочевой экскреции альбумина наблюдали у 21 % больных контрольной группы и 34 % пациентов, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сут. Следует отметить, что в одном из небольших исследований ирбесартан сходным образом снижал уровень протеинурии у больных АГ или с нормальным АД.

Продолжением исследования IRMA-2 стало более масштабное исследование IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), в которое были включены 1714 пациентов с АГ и СД 2 типа, у которых имели место протеинурия более 900 мг/сут и повышение уровня креатинина. Больные были рандомизированы к приему ирбесартана 300 мг/сут, амлодипина 10 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла 2,6 лет.

Первичными конечными точками в исследовании IDNT были: удвоение уровня креатинина в крови, развитие терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа или трансплантации почек, все случаи смерти. Кроме того, оценивался комбинированный риск фатальных и нефатальных сосудистых катастроф, включая требующую госпитализации сердечную недостаточность, инсульт, ампутации нижних конечностей.

Удвоение уровня креатинина при приеме ирбесартана наблюдали у 17 % больных, а в группах амлодипина и плацебо – у 25 и 24 % пациентов соответственно. Таким образом, относительный риск достижения этой конечной точки в группе ирбесартана был на 33 % (р = 0,003) и 37 % (р < 0,001) ниже, чем в группах плацебо и амлодипина.

Риск развития терминальной почечной недостаточности в группе больных, получавших ирбесартан, был на 23 % ниже, чем при приеме амлодипина и плацебо. Среднегодовая скорость изменения клубочковой фильтрации при применении ирбесартана была наименьшей. Снижение уровня протеинурии было отмечено у 33 % больных, получавших ирбесартан, против 6 и 10 % в группах амлодипина и плацебо соответственно.

Комбинированная частота кардиоваскулярных осложнений в группе ирбесартана была несколько ниже, чем в группах амлодипина и плацебо.

Сопоставление данных, полученных в исследовании IDNT, с результатами близкого по дизайну исследования RENAAL [17], в котором использовался лозартан, позволяют сравнить эффективность двух ингибиторов рецепторов АII. В частности, было показано, что в сравнении с группой плацебо относительный риск удвоения уровня креатинина, развития терминальной почечной недостаточности или смерти снижался при применении лозартана на 16 % (р = 0,02), а при использовании ирбесартана – на 20 % (р = 0,02). Раздельный анализ исходов показал, что риск удвоения уровня креатинина при лечении лозартаном снижался на 25 % (р = 0,005), а при терапии ирбесартаном – на 33 % (р = 0,003). В настоящее время продолжаются или только что завершились крупные исследования с использованием ирбесартана (Апровеля) по предупреждению поражений почек при АГ и АГ в сочетании с СД 2 типа, данные о которых представлены в таблице. Можно надеяться, что результаты этих многоцентровых исследований, публикация которых ожидается в ближайшее время, пополнят доказательную базу использования антагонистов рецепторов АII c целью предупреждения поражений почек как у больных с изолированной АГ, так и при сочетании АГ с СД 2 типа.