В настоящее время в фармацевтических компаниях мира разрабатывается 5370 новых лекарственных препаратов; из них 2384 проходят доклинические исследования, 920 – I фазу клинических испытаний, 965 – II фазу и

452 – III фазу. Кроме того, еще 186 новых препаратов находятся на предрегистрационной стадии. Наиболее частые показания к их применению представлены в табл. 1, наиболее распространенные механизмы действия – в табл. 2.

В данном обзоре, подготовленном на основании материалов доклада “Magic Molecules”*, приведена краткая характеристика находящихся в стадии разработки 25 лекарственных препаратов и вакцин, которые, по мнению экспертов, являются наиболее перспективными и могут внести существенный вклад в лечение и предотвращение различных заболеваний. Предположительные даты их выхода на фармацевтический рынок, вероятность успеха (по оценкам экспертов) и прогнозируемый объем продаж суммированы в табл. 3.

Римонабант (Акомплиа, Sanofi-Aventis) – антагонист каннабиоидных рецепторов CB1. В клинических исследованиях получены обнадеживающие результаты при применении препарата по двум показаниям – ожирение и курение. Участникам двухлетнего исследования удалось не только сбросить в среднем 8,7 кг массы тела, но и улучшить свой кардиоваскулярный профиль. По мнению экспертов, Акомплиа не предоставляет возможности для “чрезвычайного прорыва”, но открывает новый механизм действия, который пополнит арсенал врачей, позволяя им использовать многочисленные способы лечения ожирения. Однако возможности применения препарата в комбинации с другими лекарственными средствами должны быть подтверждены результатами будущих клинических исследований. От Акомплии ожидаются лучшие результаты, чем от других недавно поступивших на фармацевтический рынок препаратов, однако он не лишен и недостатков. В частности, в клинических исследованиях показано, что на первом году применения препарата увеличивалось количество инфекций, что, возможно, обусловлено вовлечением рецепторов CB2 и проявлением иммуномодулирующего действия. Кроме того, при одновременном применении Акомплии с анальгетиками можно ожидать снижения эффекта последних. Наконец, есть опасения, что Акомплиа усиливает ажитацию и депрессию.

Синтетический экзендин-4 (Экзенатид, Аmylin Pharmaceuticals/Eli Lilly) – новый препарат для лечения сахарного диабета 2 типа. Экзендин был обнаружен в белке слюны ящерицы Heloderma horridum. Он представляет собой первый препарат из класса миметиков инкретина. Являясь агонистом глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), Экзенатид стимулирует секрецию инсулина, но в отличие от последнего не повышает риск гипогликемии. Кроме того, Экзенатид способствует снижению массы тела. В клинических исследованиях препарат был эффективен у больных сахарным диабетом 2 типа, которые безуспешно лечились пероральными гипогликемическими средствами. Он предназначен для инъекционного введения 2 раза в сутки. Конкуренты Экзенатида разрабатываются другими фармацевтическими компаниями. Так, GLP-1 агонист Лираглутид (NN-2211) компании Novo Nordisk проходит II фазу клинических исследований. Над пероральными препаратами со сходным механизмом действия работают компании Merck и Novartis.

Индиплон (Neurocrine Biosciences/Pfizer) – небензодиазепиновое седативное и снотворное средство II поколения, агонист GABA_A-рецепторов. В отличие от золпидема и залеплона, он взаимодействует преимущественно с a₁-субъединицей рецептора, с чем связывают практически полное отсутствие эффекта последействия, симптомов отмены и феномена отдачи, проявляющегося бессонницей.

Лазофоксифен (Ligand/Pfizer) – мощный нестероидный тканеселективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM). Препарат был изучен в качестве средства для профилактики остеопороза в постменопаузе и при раке молочной железы. В отличие от эстрогена, который повышает риск рака матки, лазофоксифен обладает противораковым действием. В настоящее время проходят клинические испытания III фазы по оценке способности препарата снижать риск рака молочной железы, переломов позвоночника и сердечно-сосудистых заболеваний.

Аторвастатин/торцетрапиб (Pfizer) – комбинация двух гиполипидемических препаратов, позволяющая осуществлять двойной контроль липидного профиля. Первый компонент препарата снижает уровень ЛПНП, второй – повышает содержание ЛПВП. Компоненты препарата оказывают синергический эффект. В проходящем сейчас самом большом в истории клиническом исследовании комбинация повышала уровень ЛПВП на 60–100 %. Поскольку в настоящее время на рынке имеется небольшое число препаратов, способных значительно повышать концентрацию ЛПВП, комбинации аторвастатина и торцетрапиба прочат большое будущее. Считают, что после ее появления на фармацевтическом рынке продажи гиполипидемических препаратов компании Pfizer могут превысить 20 млрд. долларов.

Ваталаниб (РТК 787, Schering AG/Novartis) – ингибитор рецептора тирозинкиназы, оказывающий антиангиогенное действие. Блокируя сигнальный путь, он нарушает синтез раковыми клетками новых кровеносных сосудов из существующих. В частности, препарат блокирует рецепторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и таким образом лишает опухоли обеспечения, необходимого для их роста. В отличие от бевасизумаба, который вводится внутривенно, РТК 787 предназначен для приема внутрь. В настоящее время препарат проходит исследования III фазы.

Рубоксистаурин (Eli Lilly) – ингибитор протеинкиназы С бета (PKC бета) – первый препарат, специально предназначенный для лечения микроваскулярных осложнений сахарного диабета со стороны нервной системы, глаз и почек. В настоящее время эффективность и безопасность препарата по данным показаниям изучается в 6 клинических исследованиях III фазы. Предварительные клинические испытания продемонстрировали его эффективность при ряде осложнений диабета, включая периферическую нейропатию и ретинопатию.

Натализумаб (Тизарби, Biogen Idec/Elan) – человеческое моноклональное антитело, первый антагонист бета4-интегрина, представитель нового класса лекарственных средств, получившего название “селективные ингибиторы молекул адгезии”. Препарат блокирует стимулируемую альфа4 бета1-интегрином миграцию лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер и в воспаленные ткани. В клинических исследованиях III фазы монотерапия натализумабом по сравнению с плацебо снижала частоту рецидивов на 66 %. При сравнении с результатами исследований других препаратов, применяющихся с этой целью, эффективность натализумаба оказалась примерно в 2 раза выше. В ноябре 2004 г. натализумаб был одобрен FDA для предотвращения рецидивов множественного склероза. Основанием для регистрации послужили благоприятные результаты, полученные в первый год в двух двухлетних исследованиях III фазы, продолжающихся в настоящее время. Ранее натализумаб был известен под торговым названием Антегрен, однако при регистрации был переименован по просьбе FDA. Преимуществом натализумаба перед другими средствами для профилактики рецидивов множественного склероза является однократное введение в месяц, недостатком – инфузионный способ введения.

Перед производителем препарата стоит сложная коммерческая задача: выпуская на рынок Тизарби, он должен удержать на достойном уровне и продажи другого своего продукта – Авонекса (интерферон бета-1альфа), который применяется по тому же показанию и объем продаж которого достиг в прошлом году 1,2 млрд. долл. США. Авонекс приносит компании Biogen две трети общего дохода. Возможно, решением проблемы может быть применение комбинации обоих препаратов, что является в настоящее время предметом изучения.

Натализумаб также рассматривается как потенциальное средство лечения ревматоидного артрита и болезни Крона.

Цертолизумаб пегол (CDP-870, UCB Pharma) – фрагмент (FAb) антитела против фактора некроза опухоли альфа (TNF-альфа). В основе создания препарата лежала идея “поразить” мессенджер, блокирующий действие TNF-альфа – цитокина, в норме выполняющего в иммунной системе роль сигнала, приводящего к развитию воспаления. Однако при гиперпродукции этого цитокина может возникнуть воспалительное заболевание. В исследованиях III фазы CDP-870 значительно улучшал качество жизни больных ревматоидным артритом. Достоинствами препарата являются высокая селективность к TNF-альфа, отсутствие иммуногенности (отсутствие риска аутоиммунной атаки) и дешевый процесс производства. Кроме того, FAb модифицирован с помощью пегилирования. Присоединение молекул полиэтиленгликоля улучшает фармакокинетические свойства препарата, пролонгируя его период полувыведения до 12–15 дней и сокращая таким образом кратность приема до 1 раза в месяц.

Алвимопан (Энтерег, Adolor/GlaxoSmithKline) – антагонист опиоидных m-рецепторов, не всасывающийся из желудочно-кишечного тракта и в связи с этим отличающийся высокой безопасностью. В настоящее время он находится на рассмотрении в FDA в качестве препарата для устранения рвоты, вызванной анестезией. По мнению экспертов, применение препарата по данному показанию может принести и экономическую пользу, поскольку пациентов можно кормить, а также выписывать из больницы на день раньше. Алвимопан может применяться и по другим показаниям, в т. ч. при запорах, вызванных опиоидами. На анальгезирующий и психомиметические эффекты последних он не влияет. Показанием к применению алвимопана могут также быть синдром раздраженной кишки и идиопатический запор.

Ранибизумаб (Луцентис AMD, Genentech/Novartis) – препарат для лечения возрастной дегенерации макулы, одно из многих средств, мишенью которых является VEGF-опосредованный ангиогенез. Однако для монотерапии всех подтипов влажной возрастной дегенерации макулы предназначены только 2 препарата – ранибизумаб и пегаптаниб (см. ниже). Ранибизумаб вводится непосредственно в анестезированное глазное яблоко. Являясь фрагментом большего по размерам антитела к VEGF, он способен глубоко проникать и лучше блокировать рост новых кровеносных сосудов, задерживая просачивание жидкости из существующих. В настоящее время препарат изучается в 2 клинических исследованиях III фазы.

Пегаптаниб (Макуген, Pfizer/Eyetech) – препарат для лечения возрастной дегенерации макулы. Механизм действия связан с угнетением VEGF-опосредованной васкуляризации в сетчатке, приводящей к просачиванию жидкости из сосудов. Пегаптаниб может применяться по более широкому кругу показаний, чем стандартное лечение вертепорфином. Он безопасен и хорошо переносится больными. Однако неясно, превосходит ли пегаптаниб по эффективности Визудин. Также предстоит определить сравнительное удобство применения этих препаратов. Подобно Луцентису, Макуген вводится инъекционно в глазное яблоко, в то время как Визудин – подкожно с последующей стимуляцией холодным лазером.

Макуген получил статус приоритетного рассмотрения регуляторными органами США и Канады.

Золендроновая кислота (Зомета, Novartis) – бифосфонат нового поколения, ставший стандартом лечения злокачественной гиперкальциемии. В настоящее время изучается лекарственная форма для внутривенного введения. Золендроновая кислота может устранять не только симптомы, но в отличие от других лекарственных средств и структурные повреждения, вызванные ревматоидным артритом. В исследованиях было показано, что она способна уменьшать костную эрозию при артритах.

Абатацепт (CTLA41g, Bristol-Myers Squibb) – протеин, созданный с помощью генной инженерии и являющийся первым представителем нового фармакологического класса – селективных модуляторов ко-стимуляции Т-клеток. Показанием для применения препарата является ревматоидный артрит. Препятствуя пролиферации Т-клеток, абатацепт может оказывать эффект в случаях неэффективности метотрексата или антагонистов TNF. Препарат будет применяться для лечения пациентов, которым не помогли современные инъекционные лекарственные средства или вместо них. Сейчас проходят несколько клинических исследований III фазы, включая исследование, в котором препарат оценивается у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Абатацепт получил в FDA статус быстрого рассмотрения.

Мураглитазар (Bristol-Myers Squibb/ Merck) – первый двойной альфа/гамма-агонист рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (PPAR). Ни одно другое вещество не стимулирует одновременно альфа- и гамма-PPAR. Это означает, что мураглитазар может одновременно влиять на липидный и углеводный обмен. Предполагают, что он может стать основным средством лечения метаболического синдрома – ведущего фактора риска кардиоваскулярных осложнений, частота которого приобрела масштабы эпидемии. В исследовании, включавшем 4500 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, мураглитазар оказывал выраженный положительный эффект на уровни глюкозы, триглицеридов и ЛПВП в крови. Однако, по мнению экспертов, способность препарата улучшать клинические исходы нуждается в доказательствах. Производители планируют опубликовать все данные III фазы клинических исследований мураглитазара в следующем году.

Неларабин (GlaxoSmithKline) – нуклеозидный аналог, накапливающийся в Т-клетках и приводящий к гибели раковых клеток. Предназначен для лечения острой лимфобластной лейкемии и лимфобластной лимфомы у пациентов, не ответивших на лечение, по крайней мере, двумя химиотерапевтическими режимами. По этим показаниям препарат получил в FDA статус быстрого рассмотрения. Исследователи считают, что неларабин найдет применение и при других формах рака, а также при иных злокачественных заболеваниях, связанных с Т-клетками, например таких, как синдром Сезари.

Ритуксимаб (Ритуксан, Genentech/Biogen, Idec/Roche) – препарат для лечения неходжкинской лимфомы и других карцином. Препарат связывается с рецептором на В-клетках, эффективно элиминируя их. Этому эффекту сейчас придается большое значение, поскольку показано, что в патогенез многих аутоиммунных заболеваний, которые ранее считались заболеваниями Т-клеток, вовлечены В-клетки. В настоящее время началась III фаза клинических исследований ритуксимаба.

SB 480848 (GlaxoSmithKline) – липопротеин-ассоциированный ингибитор фосфолипазы А2 (LpPLA2), являющейся маркером воспаления. Возрастание уровня данного фермента ассоциируется с повышенным риском коронарной болезни сердца. Он позволяет лучше предсказать инсульт, чем холестерин. В настоящее время LpPLA2 придается критическое значение в формировании атеросклеротической бляшки и запуске воспаления, приводящего к образованию тромбов. Воздействие на этот энзим может предотвращать развитие атеросклероза. Препарат SB 480848 еще не вступил в III фазу клинических исследований, поэтому до момента его регистрации пройдет не менее 4 лет.

Сутент (SU 11248, Pfizer) – пероральный противоопухолевый препарат с двойным механизмом действия. Во-первых, он является ингибитором ангиогенеза, во-вторых, ингибитором многомишеневой тирозинкиназы для солидных опухолей. Таким образом, он не только препятствует кровоснабжению опухолей, но и вмешивается в несколько метаболических путей с участием киназ, необходимых для выживания новообразований. В этом году получены данные о повышении под влиянием SU 11248 частоты объективного ответа и увеличении времени до прогрессирования заболевания у пациентов с карциномой почечных клеток или гастроинтестинальными стромальными опухолями. Более того, была показана эффективность препарата в случаях неудачного лечения иматинибом.

Нолатрексед (Тимитак, Eximias Pharmaceutical) – новый ингибитор тимидилатсинтетазы, который не требует облегченного захвата клеткой. Механизм действия препарата (угнетение синтеза ДНК) позволяет использовать его для лечения широкого круга опухолей, а его уникальная молекулярная структура способствует снижению резистентности, которая развивается ко многим химиотерапевтическим средствам. Нолатрексед является одним из двух препаратов, изучаемых в настоящее время в III фазе клинических исследований для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. В исследованиях он увеличивал время выживания у пациентов с неоперабельной опухолью на 144 %.

UK 427857 (Pfizer) – блокатор CCR-5 рецепторов, играющих роль в развитии СПИДа у ВИЧ-инфицированных больных. Под влиянием препарата ВИЧ не может связываться с этими рецепторами и, в результате, не может поражать Т-клетки, что ведет к прекращению или замедлению прогрессирования инфекции. В начале 2005 г. начнется III фаза клинических испытаний препарата. Разработка лекарственных средств с аналогичным механизмом действия ведется и другими фармацевтическими компаниями, однако они находятся на более ранних стадиях исследования.

Бортезомиб (Велкаде, Millenium/Johnson& Johnson, Ortho Biotech) – блокатор протеаз, вызывающий апоптоз. Недавно препарат был одобрен FDA для лечения множественной миеломы. Механизм действия предполагает эффективность бортезомиба и при других видах рака. Ограничить применение препарата может опасность передозировки, в т. ч. с летальными исходами. Бороться с передозировкой препарата практически невозможно, так как для неспецифических ингибиторов протеаз антидотов не существует. По мнению экспертов, успех бортезомиба в качестве противоракового средства будет зависеть от его терапевтического индекса. В настоящее время препарат изучается при раке легких, предстательной железы, почки и колоректальном раке.

НРМ (human papillomavirus) вакцина (Merck) – вакцина против папилломавирусов, направленная на профилактику рака шейки матки. Показано, что она может предотвращать и развитие генитальных кандилом у мужчин и женщин. Подача заявки на регистрацию ожидается во второй половине 2005 г.

Ротавирусная вакцина (РотаТек, Merck) предназначена для профилактики диареи у детей младшего возраста. В отличие от ротавирусной вакцины компании Wyeth, отозванной с рынка 5 лет назад в связи с серьезными побочными эффектами (инвагинация кишечника), вакцина компании Merck, находящаяся сейчас в III фазе клинических испытаний, в которых участвуют более 30 тыс. детей, не вызывала пока серьезных побочных эффектов.

Вакцина против вируса Varicella zoster (Варивакс, Merck) – более мощная лекарственная форма вакцины против ветряной оспы, выпускаемой компанией Merck. Ожидается, что она станет первым средством для профилактики опоясывающего лишая у взрослых. В настоящее время в III фазе клинических исследований вакцины принимают участие более 35 тыс. добровольцев старше 60 лет. На сегодняшний день получены воодушевляющие результаты. Эффективность вакцины также изучается при постгерпетической невралгии.