Алкоголизм – важная медицинская и социальная проблема. Потребление алкоголя растет во всем мире, особенно в США и Европе, в т. ч. и в России. В нашей стране, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом. В Германии выявлено 3 млн алкоголиков. Соответственно увеличивается число больных алкогольными заболеваниями печени и затраты на их лечение.

В США от 5 до 10 % населения – хронические алкоголики, требующие медицинского наблюдения. Приблизительно у 15 % из них в течение 10–20 лет развивается цирроз. Каждый год от терминальной стадии алкогольной болезни печени умирают до 20 тыс. человек.

Злоупотребление алкоголем отрицательно влияет на все органы, однако печень наиболее подвержена его воздействию, поскольку именно здесь окисляется этанол. Алкоголь, наряду с вирусной инфекцией, – основной этиологический фактор хронических заболеваний печени.

Определение

Алкогольная болезнь печени (АБП) объединяет различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные длительным и систематическим употреблением алкогольных напитков. Основные формы АБП – стеатоз, гепатит и цирроз, которые являются, по существу, фазами заболевания.

Метаболизм алкоголя и механизмы алкогольного повреждения печени

Метаболизм алкоголя

Этанол окисляется главным образом в печени – здесь метаболизируется 75–98 % введенного в организм алкоголя, и только небольшое его количество окисляется в желудке. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов – углекислоты и воды – составляет у мужчин 0,1 г/кг/ч, у женщин она на 10 % меньше. Организм взрослого человека массой 70 кг может метаболизировать в течение суток до 160 г чистого алкоголя.

В метаболизме алкоголя задействовано несколько ферментативных систем. На первом этапе этанол превращается в ацетальдегид с высвобождением водорода. Эту реакцию катализирует фермент алкогольдегидрогеназа (АлкДГ). Существует три изофермента АлкДГ: АлкДГ₁, АлкДГ₂, АлкДГ₃. Два последних изофермента существенно быстрее метаболизируют алкоголь, продуцируя в больших количествах ацетальдегит.

На втором этапе ацетальдегид – потенциально токсичный продукт окисления этанола – с помощью митохондриального фермента ацетальдегиддегидрогеназы (АлдДГ) метаболизируется в нетоксичный ацетат. Выделяют два изофермента АлдДГ: АлдДГ₁ и АлдДГ₂. Основной митохондриальный фермент – АлдДГ₂ – отвечает за окисление большей части ацетальдегида.

Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система локализована и микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Р450-II-Е1 играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется при его избытке и приобретает большое значение при злоупотреблении алкоголем.

Механизмы алкогольного повреждения печени

При алкогольной интоксикации концентрация алкоголя и его токсического метаболита ацетальдегида повышается в несколько раз.

В отрицательном влиянии алкоголя на печень участвуют следующие механизмы:

• повреждение мембран печеночных клеток со снижением содержания в них фосфатидилхолина, нарушение ультраструктуры митохондрий, уменьшение обеспечения кислородом и производства энергии, необходимых для нормальной жизнедеятельности клетки;
• метаболические нарушения, в частности, окислительно-восстановительных процессов (“оксидантный стресс”);
• нарушение иммунных реакций;
• воспаление, активация процессов фиброгенеза, особенно в третьей зоне, повышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза.

Рассмотрим эти процессы подробнее. Важным структурным элементом любой клетки организма является мембрана. Печень содержит около 300 000 млн клеток, а общая площадь мембран составляет 33 тыс. м2.

Фундаментальная особенность всех мембранных структур клетки – наличие двойного слоя из молекул липидов. Наиболее распространенные мембранные липиды относятся к классу фосфолипидов (фосфатидилхолин). В молекуле фосфатидилхолина гидрофильная “головка” образована фосфатной группой, соединенной с остатком холина. От головки отходят два гидрофобных “хвоста” – цепи жирных кислот.

Фосфатидилхолин обладает уникальным свойством: в водной среде его отдельные молекулы агрегируют, образуя двойной слой. Гидрофильные “головки” располагаются на обращенных к воде сторонах двойного слоя, а жирные гидрофобные “хвосты” формируют его середину, вытесняя оттуда молекулы воды. Это обеспечивает непрерывность и текучесть мембран.

Сложная структура и пространственная организация липидных и углеводородных компонентов мембраны делают ее практически непроницаемой для большинства водорастворимых биологических веществ и ионов, надежно обеспечивая ее барьерную функцию.

Различные вещества проникают через мембрану избирательно, путем активного транспорта при непосредственном участии множества ферментных систем, ассоциированных с ней. Медиаторами этого процесса также являются фосфолипиды. Кроме того, фосфолипиды необходимы для нормального функционирования других субстанций, в т. ч. протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Наряду с этим фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, они активируют связанные с мембраной энзимы – аденилатциклазу, фосфатидилэтаноламиновую метилтрансферазу (клеточную мембрану) и цитохромоксидазу (митохондриальную мембрану).

Алкоголь как слабо поляризованный растворитель действует разрушительно на липиды, из которых построен матрикс клеточных мембран. Он также может растворять фосфолипиды мембран, вызывая их разрыв.

Превращаясь в ацетальдегид, алкоголь поражает и митохондрии. Это лишает клетки энергетических ресурсов, необходимых для поддержания полноценного функционирования мембран. При глубоких нарушениях энергообеспечения клетки ее гибель неизбежна.

Повреждение митохондрий – токсическая основа ожирения гепатоцитов. Когда алкоголь разрушает мембраны митохондрий, паренхиматозные клетки утрачивают способность адекватно метаболизировать жиры. В результате во всей печеночной ткани внутри гепатоцитов формируются отложения триглицеридов, что может вести к угнетению важных клеточных функций.

Повреждение гепатоцитов стимулирует свободнорадикальное окисление, в частности перекисное окисление липидов. В физиологических условиях паренхиматозные клетки хорошо оснащены антиоксидантными ферментами и такими водорастворимыми антиоксидантами, как глутатион, цистеин и таурин, необходимыми для нейтрализации токсичных эндогенных метаболитов, включая этанол. При злоупотреблении алкоголем защитные функции печени нарушаются, и в гепатоцитах начинает накапливаться его токсический метаболит – ацетальдегид. Последний вступает в химическую связь с антиоксидантами, которые защищают от свободных радикалов, выделяющихся в ответ на токсическое действие этанола. Таким образом, клетки печени лишаются антиоксидантной защиты, что отрицательно влияет на все стороны клеточного метаболизма и может привести к обширным повреждениям (“оксидантный стресс”).

Нередко при АБП нарушаются иммунные реакции. Участие гуморальных факторов иммунитета в ее развитии подтверждается повышением уровня IgA и других иммуноглобулинов, отложением IgA по ходу синусоидов печени, образованием циркулирующих антиядерных и антигладкомышечных антител, наличием антител к мембранам печеночных клеток, специфическому печеночному протеину.

В разгар острого алкогольного гепатита резко повышается титр антител к алкогольному гиалину, выявляются антитела к неоантигенам – белкам, измененным в результате реакций с ацетальдегидом, малоновым альдегидом и свободными радикалами. Аутоиммунные реакции на печеночные антигены могут запускаться ацетальдегид-белковыми комплексами.

Роль иммунологического компонента можно рассматривать в контексте возможности прогрессирования АБП при прекращении употребления алкоголя. Установлено, что в ответ на повреждение печени алкоголем и его токсическими метаболитами активируются синтез и секреция первичных медиаторов воспаления – цитокинов, среди которых наибольшим провоспалительным действием обладают туморнекротизирующий фактор (TNF-альфа), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-8 (IL-8).

Купферовские клетки являются основными продуцентами TNF-альфа, IL-6 и IL-8. TNF-a совместно с IL-6 стимулирует синтез белков острой фазы, которые выходят в циркуляцию. Он также нарушает митохондриальное дыхание, что приводит к разобщению окисления и фосфорилирования, в результате чего нарушается энергопродукция и индуцируется апоптоз. В сочетании с IL-8 TNF-a может нарушать секрецию солей желчных кислот и органических анионов в желчные канальцы, что приводит к холестазу.

Если развитие воспалительного процесса, вызванного действием этанола, становится неуправляемым, что наблюдается, когда больной продолжает употреблять алкоголь, перисинусоидальные стеллатные клетки (клетки Ito) трансформируются в фибробласты и миофибробласты и начинают вырабатывать коллаген, становящийся первичной молекулярной основой развития соединительной ткани и фиброза. Прогрессирующее накопление коллагена ведет к развитию фиброза и образованию рубцовых изменений, охватывающих все большие участки печени. С этого момента возникают серьезные нарушения многих ее функций, связанные с развитием далеко зашедших цирротических повреждений.

Факторы риска развития АБП

К факторам риска развития алкогольного поражения печени относятся доза и длительность употребления алкоголя, генетическая предрасположенность, пол, дефицит питания, инфицированность вирусами гепатита В и С.

Дозы алкоголя с точки зрения опасности развития АБП представлены в табл. 1.

Ежедневное употребление более 40 г абсолютного этанола сопряжено с риском развития АБП. Для большинства людей опасная доза этанола превышает 80 г. Wodak A.D. и соавт. (1983) на большой группе мужчин, страдавших алкогольным циррозом печени, показали, что количество употребляемого ими алкоголя составляло 160 г в сутки.

Важную роль играет продолжительность употребления алкоголя. Риск развития АБП повышается при злоупотреблении алкоголем на протяжении 10–12 лет. Продолжительное ежедневное употребление алкоголя опаснее, чем периодический прием, при котором печень имеет возможность регенерировать (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999).

Развитие АБП зависит не от вида употребляемых спиртных напитков, а от содержания в нем алкоголя. В этом плане 25 мл водки эквивалентны 100 мл вина или 200 мл пива.

АБП чаще развивается у лиц с малой степенью алкогольной зависимости. У них обычно отсутствует абстинентный синдром; они способны потреблять большое количество алкоголя в течение многих лет и поэтому входят в группу повышенного риска по поражению печени (Wodak A.D. и соавт. 1983).

Восприимчивость к алкогольному поражению печени наследуются, однако не обнаружено генетического маркера, связанного с возможностью развития наследственно обусловленного алкоголизма. Частота алкоголизма выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что подтверждает наличие наследственного дефекта.

Степень элиминации алкоголя у разных людей различается по меньшей мере в 3 раза. Эти различия могут быть обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АлкДГ определяется пятью различными генами, расположенными на хромосоме 4. Люди с разными изоферментами АлкДГ отличаются по степени элиминации алкоголя. Полиморфизм наиболее активных форм этого фермента – АлкДГ₂ и АлкДГ₃, особенно имеющих в своем составе субъединицы бета₁, гамма₁, – может иметь защитное значение, так как быстрое накопление ацетальдегида способствует понижению толерантности к алкоголю. Однако в этом случае образуется большее количество ацетальдегида, что повышает риск развития болезни печени.

Кроме того, алкоголь метаболизируется микросомальным цитохромом Р450-2-Е1 (CYP2EI). Эта система играет основную роль в метаболизме этанола при его тканевой концентрации выше 10 ммоль/л (50 мг/дл). Кодирующий цитохромом Р450-2-Е1 ген установлен, однако роль различных его вариантов в развитии АБП не исследована.

Ацетальдегид превращается в ацетат при помощи АлдДГ. Основной митохондриальный фермент – АлдДГН₂ – отвечает за окисление большей части ацетальдегида. Дефицит АлдДГН₂ обнаруживается у 50 % людей азиатской расы, что объясняет плохую переносимость ими этанола, удерживает от употребления алкоголя и снижает у них риск развития АБП. У гетерозигот по гену, кодирующему АлдДГН2, метаболизм ацетальдегида нарушен и их можно отнести к группе высокого риска развития АБП.

У женщин АБП развивается при употреблении меньших доз алкоголя, за более короткий период и протекает тяжелее, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АлкДГ, из-за чего в печень женщин поступает больше этанола, чем у мужчин.

Дефицит питания не является серьезным фактором риска развития АБП. Однако в эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствуют развитию поражения печени. Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного цирроза печени.

Систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусами гепатита В и С. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, в сравнении с неинфицированными алкоголиками, печень повреждается в молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и сопровождается более высокой летальностью.

Таким образом, алкогольная болезнь печени развивается в результате прямого токсического действия этанола и токсичных продуктов его метаболизма, прежде всего ацетальдегида, что приводит к повреждению мембран печеночных клеток, нарушению ультраструктуры митохондрий, уменьшению обеспечения кислородом и производства энергии, необходимых для нормальной жизнедеятельности клетки. В развитии АБП следует учитывать влияние генетических и иммунных факторов, инфицированность вирусами гепатита В или С.

Классификация

В настоящее время АПБ рассматривают как самостоятельную нозологическую единицу, проявляющуюся тремя основными формами – стеатозом печени, гепатитом (острым гепатитом и хроническим стеатогепатитом), циррозом печени, – которые могут встречаться как изолированно, так и в сочетании друг с другом.

Клиника и диагностика

Клинические проявления АБП варьируются от полного отсутствия каких-либо симптомов до классической картины тяжелых форм алкогольного гепатита и цирроза печени с явлениями печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Общие сведения о различных формах АБП представлены в табл. 2.

Жировая дистрофия печени (жировой гепатоз, стеатоз печени) встречается более чем в 50 % случаев алкогольных поражений печени. Жировая печень протекает, как правило, бессимптомно и диагностируется при обнаружении гепатомегалии. Появление диспепсии (тошнота, рвота) и болевого синдрома обычно связано с недавним употреблением больших доз алкоголя. Показатели функциональных печеночных проб находятся в пределах нормы или отмечаются умеренно выраженные явления цитолиза (повышение активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз – АлАТ, АсАТ). Для алкогольного поражения типична макровезикулярная жировая печень, но изредка может наблюдаться микровезикулярный стеатоз, имеющий более тяжелый прогноз.

Хронический стеатогепатит и цирроз печени алкогольной этиологии не имеют патогномоничной клинической картины. По симптоматике и биохимическим показателям они не отличаются от гепатитов и циррозов другой природы. Алкогольный гепатит и цирроз развиваются приблизительно у 15–20 % хронических алкоголиков. Многие специалисты считают, что большинство пациентов с циррозом печени проходят стадию алкогольного гепатита. Однако у некоторых из них цирроз развивается без стадии гепатита за счет окклюзионного повреждения терминальных печеночных венул, т. е. развития перивенулярного фиброза, который может наблюдаться уже на стадии стеатоза и является неблагоприятным прогностическим фактором.

При осмотре больного выявляются такие достаточно характерные признаки заболевания, как расширение сосудов кожи лица, грязновато-коричневая окраска шеи, сосудистые звездочки в “зоне декольте”, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена. Эти симптомы наблюдаются часто: хотя бы один из них отмечается у 90 % больных. Большое значение имеет осмотр языка. При употреблении большого количества крепких напитков язык иногда сухой, покрыт черным струпом, но чаще он отечен, с густым белым налетом. Характерен мелкий тремор языка.

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) – одно из звеньев алкогольной болезни печени. Для него характерны жировая дистрофия печени, на фоне которой развиваются очаговые некрозы, тяготеющие к центру дольки; мезенхимально-клеточная реакция с преобладанием в инфильтратах нейтрофилов; присутствие алкогольного гиалина в гепатоцитах. Нередко заболевание развивается на фоне формирующегося или сформировавшегося цирроза печени. ОАГ подразделяют на умеренный, тяжелый и холестатический.

Острый алкогольный гепатит может развиваться только после употребления большого количества алкоголя, обычно после запоя. К сожалению, в большинстве случаев больному, особенно на первых порах, удается скрыть от врача это обстоятельство, что создает ненужные диагностические трудности. Поэтому большое значение имеет прямая (определение этанола в сыворотке крови) и непрямая лабораторная диагностика интоксикации алкоголем.

Определение присутствия и концентрации этанола в сыворотке крови помогает не только установить связь поражения печени с приемом алкоголя, но и степень алкогольной интоксикации (табл. 3).

Непрямая лабораторная диагностика хронической интоксикации алкоголем обычно основана на определении активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, а также других биохимических показателях, позволяющих судить о различных нарушениях функции печени. При ОАГ также отмечают нейтрофильный лейкоцитоз и увеличенную СОЭ.

Течение умеренного или “мягкого” ОАГ обычно малосимптомное. Выявляют повышение активности ГГТП, аминотрансфераз, причем уровень АсАТ превышает уровень АлАТ в 2 и более раз, что отличает эту форму гепатита от вирусных поражений печени.

Тяжелый ОАГ протекает с лихорадкой и выраженным астеническим синдромом. Часто наблюдаются анорексия, тошнота, рвота, боли разной интенсивности в верхней половине живота, асцит. Больной бывает оглушен, эйфоричен, неадекватен. Более чем у 80 % пациентов развивается энцефалопатия. Поражение головного мозга отличается от такового при остром вирусном гепатите следующими особенностями: во-первых, тяжесть энцефалопатии не всегда прямо коррелирует с тяжестью поражения печени; во-вторых, при ОАГ встречаются самые разные формы энцефалопатии: белая горячка, корсаковский психоз, энцефалопатия Гайе-Вернике. Хазанов А.И. (1988) предлагает следующие ориентировочные биохимические критерии для выделения тяжелых форм ОАГ: общеклинические признаки гепатодепрессивного синдрома, гипербилирубинемия выше 102,6 мкмоль/л (6,0 мг %), снижение протромбинового индекса ниже 60 % и уровня проконвертина ниже 45 %, содержание аммиака в сыворотке крови выше 140 мкг % (100,2 мкмоль/л). Дополнительные критерии: появление асцита и геморрагического синдрома.

Холестатический вариант ОАГ протекает с яркими клиническими (выраженная желтуха) и биохимическими признаками холестаза (резкое увеличение уровней ГГТП, ЩФ, билирубина, холестерина).

Для уточнения фазы АБП необходима биопсия печени, при которой, наряду с макро- и микровезикулярным стеатозом и выявлением телец Маллори (алкогольный гиалин), определяется степень выраженности фиброза и перестройки архитектоники печени (наличие цирротической трансформации).

Дифференциальная диагностика

Хотя, по данным морфологических исследований, наиболее частой причиной жировой дистрофии печени является злоупотребление алкоголем, нередко встречается и неалкогольный стеатогепатит (НСГП). Вследствие эндогенной интоксикации он неизбежно развивается при системных нарушениях метаболизма, обусловленных токсикозом беременности, ожирением, сахарным диабетом 2 типа, туберкулезом, белковым голоданием, застойной сердечной недостаточностью. Доказано, что в 13,3 % случаев гистологически верифицированного жирового гепатоза основной его причиной является алиментарное ожирение, в 11,1 % – сахарный диабет 2 типа (С.С. Бацков, 1997). Поражение печени при беременности отмечается в 10 % случаев, а при туберкулезе – в 25–40 %. НСГП может быть следствием лекарственных воздействий (нифедипин, эстрогены).

При эндогенной интоксикации, как и при алкогольной, повреждение и жировая инфильтрация печени также развиваются вследствие недостаточности детоксикационного и метаболического потенциалов этого органа. Токсические вещества и тканевая гипоксия стимулируют свободнорадикальное окисление, в т. ч. перекисное окисление липидов мембран, приводящее как к нарушению метаболизма и транспорта, так и к увеличению продукции холестерина и триглицеридов в печени.

При сахарном диабете 2 типа жировая инфильтрация печени тесно связана с нарушением углеводного обмена и является результатом активного глюконеогенеза. При декомпенсации диабета это патологическое состояние развивается у 80 % больных и нередко отражает неадекватное лечение заболевания.

Жировая дистрофия печени в большинстве случаев сопутствует или является следствием первичной или приобретенной гиперлипидемии (гиперлипопротеинемия II и IV типов). При этих заболеваниях имеется избыточная продукция или недостаточная утилизация липопротеидов низкой и очень низкой плотности, осуществляющих транспорт холестерина и триглицеридов.

Хронический алкогольный гепатит и цирроз печени следует дифференцировать с аналогичными заболеваниями, обусловленными вирусной инфекцией. В настоящее время с помощью маркеров вирусов гепатита (В, C, D) можно надежно устанавливать вирусную этиологию заболеваний печени. Трудности возникают, когда эти маркеры обнаруживаются при доказанной хронической алкогольной интоксикации. Ведущим этиологическим фактором в этих случаях следует считать вирус, если обнаруживается его репликационная фаза, или алкоголь, если при отсутствии репликации вируса выявлено злоупотребление алкоголем.

Лечение

Лечение больных АБП зависит от фазы заболевания и должно быть комплексным. Вовремя начатое лечение на стадии жирового гепатоза и даже алкогольного гепатита может привести к регрессу процесса, вплоть до полного выздоровления.

Основные методы лечения АБП:

• воздержание от приема алкоголя;
• полноценная, достаточно калорийная, богатая белками диета;
• мембраностабилизирующие препараты;
• кортикостероиды;
• трансплантация печени.

Из всех видов лечения АБП самым эффективным, бесспорно, является воздержание от дальнейшего приема этанола. Явления стеатоза печени претерпевают обратное развитие в течение 4 недель при условии абсолютной абстиненции. При воздержании от употребления алкоголя заболевание приобретает более благоприятное течение на любой стадии. Кроме того, продолжение приема алкоголя является противопоказанием к пересадке печени.

Лечение должно включать полноценную диету. В рандомизированных испытаниях у больных с адекватной и сбалансированной квотой белка отмечались высокие показатели уровня альбумина в сыворотке крови, быстрое улучшение показателя Чайлд-Пью, менее выраженная энцефалопатия и быстрое улучшение общего самочувствия.

Для медикаментозной терапии наиболее часто используют мембраностабилизирующие препараты – эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), адеметионин, урсодезоксихолевую кислоту. Применение ЭФЛ основано на способности фосфатидилхолина нормализовать метаболизм клетки за счет восстановления структурно-функциональной целости клеточных мембран гепатоцитов, повышения активности и текучести мембран, активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов, ингибирования перекисного окисления липидов; снижения чувствительности мембран к повреждающему действию лимфоцитов.

Положительное влияние ЭФЛ блестяще доказано в эксперименте. Опыты на животных помогли прояснить механизм, с помощью которого ЭФЛ благоприятно действуют на поврежденную алкоголем печень. На сегодня наиболее адекватной клиническим условиям остается модель алкогольных поражений печени, разработанная Leiber Ch.S. и соавт. в Медицинском центре Нью-Йорка у обезьян (павианов). Исследования на этой модели проводились более двух десятилетий. Их результаты убедительно свидетельствуют о том, что обогащение диеты ЭФЛ эффективно в борьбе с алкогольными поражениями печени.

Алкоголь вводился в ежедневный пищевой рацион животных. За несколько лет у них развивились проявления алкогольного поражения печени, очень напоминавшие таковые у человека. В дальнейшем Lieber Ch.S. и соавт. провели слепое исследование, разделив павианов на 2 группы. В одной группе животные получали алкоголь и ЭФЛ, в пищевой рацион обезьян другой группы был включен только алкоголь. Через несколько лет авторы проанализировали результаты и обнаружили, что у павианов, получавших алкоголь и ЭФЛ, развились ожирение печени и незначительный фиброз, но эти изменения не прогрессировали и не приводили к тяжелым поражениям печени за 6 и более лет. Напротив, у большинства павианов, в пищевой рацион которых был введен только алкоголь, поражения печени достигли степени тяжелого фиброза (р < 0,005). У животных, продолжавших получать алкоголь, ЭФЛ не предотвращали развитие ожирения печени, но резко замедляли прогресс заболевания и предупреждали его переход в наиболее тяжелую стадию.

Трем павианам с ожирением печени в последующем отменили ЭФЛ, продолжая давать алкоголь. У этих животных быстро прогрессировал обширный фиброз печени, эквивалентный ее далеко зашедшему поражению. На основании результатов этого эксперимента, а также исследования, проведенного позже, но организованного по тому же принципу, авторы пришли к выводу, что ЭФЛ – это эффективное средство для прекращения (а не просто замедления) прогресса алкогольных поражений печени на ранней стадии. Кроме того, ЭФЛ даже способны вызывать регресс тяжелых повреждений печени в форме генерализованного фиброза (цирроза). Эти данные, полученные на приматах, в дальнейшем были подтверждены при клинических испытаниях ЭФЛ.

До недавнего времени широко применяли препарат ЭФЛ, содержащий природные ненасыщенные жирные кислоты, полученные из бобов сои, в комплексе с витаминами (Эссенциале). Наличие витаминов в его составе ограничивало возможность достижения клинического эффекта по следующим причинам:

• резко лимитировалась суточная доза ЭФЛ;
• в связи с угрозой развития состояния гипервитаминоза отсутствовала возможность принимать препарат длительными курсами (3 месяца и более);
• лимитировалось назначение Эссенциале пациентам с повышенной чувствительностью (аллергией) к тем или иным витаминам.

Это послужило основанием для создания препарата, содержащего чистые ЭФЛ без витаминов (Эссенциале Н).

Клиническая эффективность и безопасность Эссенциале Н оценивались в исследованиях, проведенных в Японии и Германии. Было показано, что при курсовом применении препарат способствует регенерации и сохранению структуры клеточных оболочек и внутриклеточных органелл печени. Нормализуя деятельность фосфолипидзависимых ферментных систем, Эссенциале Н восстанавливает энергообеспечение и метаболизм гепатоцитов, системный детоксикационный потенциал печени, предотвращает формирование фиброза. Терапия этим препаратом нормализует липидный и белковый обмен при жировой инфильтрации печени любого происхождения, улучшает реологические свойства крови.

Режим дозирования Эссенциале Н зависит от конкретной клинической ситуации. Обычно его назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или внутривенно (2–4 ампулы по 5 мг). Лечение можно начинать с комбинированного применения Эссенциале Н (в ампулах и капсулах одновременно). По мере улучшения состояния больного лечение следует продолжать, назначая только капсулы. Длительность курса лечения – 3 месяца.

Адеметионин (АМ; S-аденозилметионин) – природное вещество, входящее в состав различных тканей организма и играющее ключевую роль в метаболизме печени. В организме оно образуется из метионина с использованием АТФ при участии фермента

5-аденозилметионинсинтетазы. Данное соединение улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает продукцию антиоксидантов (в частности, цистеина и глутатиона).

Другая сторона применения АМ связана с его антихолестатическим действием. Поэтому он в первую очередь показан при АБП, сопровождающейся холестазом. АМ оказывает антинейротоксический эффект, что очень важно в лечении АБП. Известно, что злоупотребление алкоголем сочетается с эмоциональными проблемами, которые могут проявляться симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. АМ может улучшать состояние таких больных благодаря наличию антитоксических свойств и антидепрессивной активности.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование АМ в лечении больных алкогольным циррозом печени классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) приводит к снижению летальности с 29 до 12 %.

Вначале АМ назначают парентерально по 5–10 мл (400–800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10–14 дней, затем по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения – в среднем 2 месяца. Препарат не следует назначать при азотемии, в I и III триместрах беременности.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – тритичная желчная кислота, которая в отличие от других желчных кислот не обладает цитотоксическим действием. Используется в лечении алкогольного гепатита и цирроза печени, особенно при наличии холестаза. Терапевтический эффект УДХК обусловлен тем, что повышение ее концентрации в гепатоцитах и желчи (при систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой – 96–99 % от общего пула) блокирует отрицательное действие токсических желчных кислот (холевая, хенодезоксихолевая, литохолевая).

УДХК принимают внутрь по 1–2 капсулы (250–500 мг) 2–3 раза в день в течение 3–6 месяцев.

Кортикостероиды назначают только больным с тяжелой формой ОАГ, имеющим энцефалопатию при отсутствии сопутствующей инфекции и желудочно-кишечного кровотечения. Лучше начинать лечение с внутривенного введения преднизолона по 300 мг/сут с переходом на его прием внутрь по 40 мг/сут со снижением дозы в последующие 4–6 недель. Лечение больных АБП в далеко зашедшей необратимой фазе при наличии портальной гипертензии, энцефалопатии и асцита проводится по общим правилам вне зависимости от этиологии заболевания.

Трансплантация печени – метод выбора при терминальных стадиях поражения этого органа, включая АБП. Считается, что 20 % случаев трансплантации приходится на больных алкогольным циррозом. Для проведения операции требуется отказ от употребления алкоголя (обычно в течение 6 месяцев). Кроме того, должны отсутствовать клинические признаки алкогольного гепатита, необходимы осознание больным наличия у него алкоголизма и адекватная поддержка семьи. По данным Европейского регистра трансплантации печени, в 1988–97 гг. было проведено 3679 пересадок печени по поводу АБП, годовая выживаемость составила 81 %, 5-летняя – 61 %. Рецидивы АБП после трансплантации возникают примерно в 10–30 % случаев в связи с продолжающимся злоупотреблением алкоголем.

Прогноз при алкогольном гепатите и циррозе печени гораздо лучше, чем при других их формах, и во многом зависит от способности больного преодолеть алкогольную зависимость. По данным Brant P.W. и соавт. (1974), 5-летняя выживаемость больных АБП, продолжающих употреблять алкоголь, составляла 34 %. В то же время у больных, прекративших употреблять алкоголь, она достигала 69 %.

Женщины, страдающие алкогольным циррозом печени, живут меньше, чем мужчины. Однако и при тяжелом декомпенсированном алкогольном циррозе печени в случае полного отказа от употребления алкоголя можно рассчитывать на благоприятное течение заболевания.

Злоупотребление алкоголем у больных хроническим вирусным гепатитом существенно ухудшает прогноз. По данным А.И. Хазанова и соавт. (2001), длительно наблюдавшего (в среднем – 4,5 года) 177 больных циррозом печени различной этиологии, из 77 пациентов с алкогольным циррозом печени за этот период умерли 30 (39,0 %), а из 82 больных циррозом печени вирусной этиологии – 36 (44,0 %). Летальность при сочетанной этиологии (алкоголь + вирус) составила 83,3 % (умерли 15 из 18).

Заключение

Алкогольные поражения печени – актуальная проблема современной медицины. Высокие показатели смертности и инвалидизации больных с этой тяжелой патологией заставляют гепатологов постоянно искать новые пути предотвращения или уменьшения пагубного влияния алкоголя на внутренние органы, прежде всего печень. Только при полном исключении употребления алкоголя можно надеяться на существенный положительный эффект, вплоть до восстановления нормальной структуры печени. Наиболее перспективным представляется использование мембраностабилизирующих препаратов (ЭФЛ, АМ) – эффективных гепатопротекторов, защищающих гепатоциты от различных токсических воздействий, включая алкоголь, путем восстановления их клеточных мембран.