Интенсивная гиполипидемическая терапия: современные возможности комбинирования гиполипидемических препаратов


Д.А. Затейщиков, П.А. Талызин

В последние три года опубликованы данные ряда крупных многоцентровых исследований, в которых убедительно доказана необходимость выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это делает актуальным поиск экономичных и безопасных способов агрессивного снижения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Результатом многолетних исследований стало появление нового класса гиполипидемических средств - ингибиторов всасывания холестерина. Первым представителем этой группы препаратов является эзетимиб, одобренный к применению в США и Германии в октябре 2002 г. Препарат рекомендован для применения в виде монотерапии, как дополнение к гиполипидэмической диете, в комбинации со статинами с целью снижения повышенного уровня холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, семейной и несемейной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Максимальная эффективность наблюдается при комбинации эзетимиба со статинами. Для пациентов, плохо переносящих высокие дозы статинов, эзетимиб является препаратом выбора. Добавление 10 мг эзетимиба к стартовой дозе статина равноценно увеличению дозы последнего в 2-3 раза. В клинических испытаниях отмечен благоприятный профиль безопасности препарата.

Начиная с 1994 г., когда были опубликованы данные исследования 4S, фокус изучения гиполипидемических препаратов переместился на статины. Были получены доказательства эффективности этого класса препаратов не только в отношении развития ишемической болезни сердца (ИБС), фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, но и общей продолжительности жизни.

По современным представлениям назначать статины следует больным с высоким риском осложнений коронарного атеросклероза независимо от уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Однако даже назначение максимальных разрешенных доз статинов не всегда приводит к достижению целевого уровня атерогенных фракций липидов крови. По некоторым оценкам, в реальной клинческой практике этого уровня удается достигнуть лишь у 40 % пациентов, а в категории больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний целевой уровень ЛПНП обеспечивается только в 18 % случаев [1]. С другой стороны, дополнительное назначение некоторых гиполипидемических средств может повысить риск серьезных побочных эффектов, таких как миопатии и рабдомиолиз. Прежде всего это относится к комбинации статинов с фибратами.

В последние три года были опубликованы данные ряда крупных многоцентровых исследований, в которых убедительно доказана необходимость выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови. Так, в исследовании HPS (Heart Protection Study) продемонстрировано, что назначение симвастатина в дозе 40 мг больным, имеющим повышенный риск смерти от осложнений коронарного атеросклероза, увеличивает выживаемость даже в том случае, если уровень ЛПНП у них ниже 100 мг/дл [2].

Еще одно, достаточно сенсационное по своим результатам, исследование PROVE-IT было опуликовано в 2004 г. [3]. В протоколе, спланированном и финансировавшемся производителем правастатина, убедительно показано преимущество максимально разрешенной дозировки аторвастатина (80 мг/сут) перед максимально разрешенной дозировкой правастатина (40 мг/сут) у больных, перенесших острый коронарный синдром. По действию на уровень ЛПНП 40 мг правастатина примерно соответствует 10 мг аторвастатина. Поэтому авторы исследования делают заключение о том, что в группе высокого риска предпочтительнее агрессивное снижение ЛПНП. Конечно, в реальной клинической практике такие дозы аторвастатина практически не используются. Это касается нашей страны, где зарегистрирована лишь одна дозировка этого препарата – 10 мг, и сложно представить себе больного, который на протяжении длительного времени будет принимать 8 таблеток в сутки. Однако и в развитых странах такая дозировка используется нечасто, прежде всего по финансовым соображениям – стоимость месячного курса этим лекарственным средством составляет около 360 долл. США.

Поиск экономичных и безопасных способов агрессивного снижения ЛПНП остается актуальным, поэтому появление нового класса гиполипидемических препаратов – ингибиторов всасывания холестерина – было встречено с особым энтузиазмом. Следует отметить, что за последние 15 лет это единственный класс гиполипидемических средств, дошедший до стадии клинического использования.

Первым представителем этой группы стал эзетимиб. Он оказывает действие на уровне тонкого кишечника, подавляя абсорбцию холестерина (как пищевого происхождения, так и доставляемого с желчью), кампестерола и ситостерола, и не влияет на всасывание жирорастворимых витаминов, триглицеридов, желчных кислот, обладая при этом минимумом побочных эффектов. Химическое название эзетимиба – 1-(4-флюорофенил)-3(R)-[3-(4-флюорофенил)-3(S)-гидроксипропил]-4(S)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон, эмпирическая формула – С24Н21F2NO3. Молекулярный вес – 409,4 ммоль. Эзетимиб легко растворим в этаноле, метаноле, ацетоне, практически не растворим в воде. Точка плавления 163 °С.

Изменение уровня холестерина плазмы крови возможно двумя путями: экзогенным – холестерин пищевого происхождения всасывается в тонком кишечнике; эндогенным – холестерин синтезируется в печени и секретируется в виде липопротеидов. Первый путь – место приложения действия эзетимиба, второй – статинов.

В настоящем обзоре мы приводим доказательства целесообразности применения эзетимиба, особенно в сочетании со статинами.

Фармакокинетика и метаболизм эзетимиба

Действие эзетимиба локализуется в районе щеточной каемки эпителия тонкой кишки, препятствуя трансэпителиальному транспорту холестерина пищевого происхождения и доставляемого с желчью. После начального окислительного взаимодействия (первая фаза) эзетимиб всасывается в тонком кишечнике и путем конъюгации (вторая фаза взаимодействия) превращается в эзетимиба глюкуронид – фармакологически активное вещество, составляющее 80–90 % от общей концентрации эзетимиба (эзетимиб и эзетимиба глюкуронид). При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак его максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигала в среднем от 3,4 до 5,5 мг/мл в течение 4–12 часов (Тmax). Максимальная концентрация эзетимиба глюкуронида в плазме (Сmax) составляла в среднем от 45 до 71 мг/мл в течение 1–2 часов (Тmax). Таким образом, эзетимиб и эзетимиба глюкуронид длительно циркулируют по печеночно-кишечному пути обмена, обусловливая высокую степень эффективности препарата [4]. Изменение дозы эзетимиба от 5 до 20 мг существенно не влияло на фармакокинетические показатели, так же как и прием пищи. Поэтому прием препарата возможен как с пищей, так и натощак. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена: вследствие фактической нерастворимости соединения в водной среде она является изменчивой величиной [5]. Эзетимиб и эзетимиба глюкуронид более чем на 90 % связываются с белками плазмы крови.

Время полувыведения эзетимиба составляет 24 часа. Следы препарата определяются и через 48 часов [6]. Концентрация в плазме крови во временной зависимости имеет множественные подъемы, отражающие печеночно-кишечную циркуляцию.

В основном препарат выводится через кишечник с экскрементами (78 %), но также присутствует в моче (11 %). Эзетимиб не взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р450. Величина максимальной концентрации препарата в плазме крови и площади под концентрационной кривой была несколько выше у пожилых пациентов как для общего пула эзетимиба, так и для эзетимиба глюкуронида [7]. Не выявлено различий при сравнении действия препарата у подростков (10–18 лет) и взрослых больных. У женщин суммарная концентрация эзетимиба в плазме в среднем на 20 % выше, чем у мужчин. Данных по действию препарата в педиатрии и у беременных нет, поэтому эзетимиб не рекомендуется этим группам пациентов.

Больным с почечной и печеночной недостаточностью средней степени выраженности, а также пожилым пациентам корректировки дозы не требовалось.

Безопасность применения и побочные эффекты

Так как концентрации эзетимиба в плазме крови и печени минимальны, препарат не оказывает системного токсического воздействия. Минимальные побочные эффекты (слабость, боли в животе, диарея, артралгия, боли в спине, кашель) при монотерапии эзетимибом обнаруживались у 2 % пациентов и были такими же, как в группе плацебо. При комбинации эзетимиба со статинами наблюдалась сходная ситуация.

При приеме всех существующих на данный момент гиполипидемических средств возможен подъем уровня печеночных ферментов. Трехкратное повышение концентрации трансаминаз при приеме эзетимиба отмечалось у 0,5 % пациентов, в группе плацебо – у 0,3 % (различие статистически недостоверно). При комбинации эзетимиба со статинами доля больных с трехкратным повышением уровня печеночных ферментов составила 1,3 %. Клинически гиперферментемия ничем не проявлялась, признаков холестаза не отмечалось. Уровень трансаминаз приходил в норму как при прекращении лечения, так и в случае его продолжения.

Тем не менее пациентам с активным патологическим процессом в печени, с идиопатическим повышением печеночных ферментов совместный прием статинов и эзетимиба в настоящее время противопоказан. Концентрация эзетимиба в плазме крови повышается в 5–6 раз у больных с острой печеночной недостаточностью и в 3–4 раза – у пациентов с хронической печеночной недостаточностью. Поскольку возможен непредсказуемый эффект повышенного уровня эзетимиба, его применение в данной группе больных не рекомендуется.

В случае комбинирования эзетимиба со статином необходима предварительная оценка уровня печеночных ферментов, а также его последующий динамический контроль в соответствии с рекомендациями по каждому конкретному препарату. Миопатия и рабдомиолиз, проявлявшиеся десятикратным подъемом креатинфосфокиназы, отмечались у 0,2 % пациентов в группе эзетимиба, у 0,1 % – в группе плацебо и у 0,4 % при комбинации эзетимиба и статинов. Частота прекращения лечения эзетимибом была низкой и не превышала таковую в группах плацебо и статинов [5].

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

По данным исследований, проведенных in vivo, не отмечно взаимодействия эзетимиба с изоферментами системы цитохрома Р450 (1А2, 2С8/9, 2D6, 3А4, N-ацетилтрансфераза). Фармакокинетика дигоксина, циметидина, глипизида, оральных контрацептивов, варфарина при совместном приеме с эзетимибом не менялась. Не менялись также фармакокинетические свойства аторвастатина, симвастатина, флювастатина, церивастатина, ловастатина, правастатина в комбинации с эзетимибом [8].

Прием препарата у пациентов, подвергшихся трансплантации почки и получающих ряд иммуносупрессивных препаратов, включая циклоспорин, сопровождается 12-кратным подъемом его концентрации, поэтому данной группе больных прием эзетимиба не показан.

Доказательства клинической эффективности

Несмотря на относительно недавнюю известность эзетимиба, он уже изучен в целом ряде контролируемых исследований. Препарат применялся в виде монотерапии, дополнял терапию статинами; осуществлялся комбинированный прием эзетимиба, статинов и фибратов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Кроме того, действие эзетимиба оценивалось у больных гетеро- и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у пациентов, страдающих ситостеролемией. Результаты этих исследований суммированы в табл. 1.

Первичная гиперхолестеринемия

У больных с первичной гиперхолестеринемией проведено два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования длительностью 12 недель. Большинство пациентов придерживались диетических рекомендаций национальной образовательной программы США по гиперхолестеринемии [9]. Эзетимиб назначался в дозе 10 мг/сут. После периода вымывания лекарственных препаратов длительностью от 2 до 12 недель больных рандомизировали в группы эзетимиба и плацебо [10, 11]. В обоих исследованиях средний уровень ЛПНП перед лечением составлял 4,23–4,34 ммоль/л. Отмечено его статистически значимое снижение на 19,9 % в исследовании 1 и на 17,7 % – в исследовании 2 в группах больных, получавших эзетимиб. В группе плацебо произошло незначительное повышение ЛПНП (0,4 и 0,8 % соответственно, р < 0,01). Данный эффект развивался через 2 недели и сохранялся в течение 12-недельного периода лечения, независимо от степени выраженности факторов риска, пола, возраста, расы больных, исходного уровня липидов.

Эзетимиб также оказывал благоприятное действие на уровень общего холестерина (-12,5 и -12,4 % против 0,8 и 0,6 % в группах плацебо), ЛПВП (1,3 и 1,0 % против -1,6 и -1,3 % соответственно), апо В (-15,5 и -15,4 % против -1,4 и -1,0 % соответственно). В исследовании 1 также статистически значимо снизились показатели триглицеридов (-5,6 против 5,7 %, р < 0,01), хотя в более позднем исследовании 2 эти изменения не были статистически достоверными.

В обоих исследованиях отмечалась хорошая переносимость эзетимиба. Частота преждевременного окончания лечения из-за побочных эффектов была одинаковой в группах эзетимиба и плацебо (2–4 % больных). Наиболее частые побочные эффекты – головная боль, боли в области живота, диарея. Увеличение уровня креатинфосфокиназы (КФК) было одинаковым в обеих группах. По данным исследования 2 прием эзетимиба не оказывал влияния на содержание жирорастворимых витаминов и протромбина в плазме крови, протромбина, уровень базальной и стимулированной секреции кортизола.

Комбинированное лечение гиперлипидемии эзетимибом и статинами

Наиболеее интересные данные были получены при исследовании комбинированного применения эзетимиба и статинов.

По данным исследования ACCESS (Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study), только у 43 % больных ИБС (группа высокого риска), получавших аторвастатин в начальной дозировке, и 72 % пациентов, принимавших его в максимальной дозе (80 мг), достигался безопасный уровень ЛПНП – менее 100 мг % (2,6 ммоль/л), рекомендованный национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии [9]. Увеличение дозы аторвастатина до максимальной (80 мг) сопровождалось повышением частоты встречаемости миозита, рабдомиолиза, возрастанием риска гепатотоксичности препарата (подъем печеночных ферментов). Сходные результаты были получены и в случае приема других статинов. Результаты становились еще менее удовлетворительными с учетом новых рекомендаций в отношении целевых уровней ЛПНП [12]. В соответствии с ними у больных с крайне высоким риском сердечно-сосудистых осложнений уровень ЛПНП должен быть ниже 70 мг % (1,81 ммоль/л). Пациентам со средним риском (два или более фактора риска и вероятность развития сердечно-сосудистого осложнения в течение 10 лет от 10 до 20 %) рекомендуется снижение уровня ЛПНП до 100 мг % (2,6 ммоль/л) и ниже.

Совместный прием эзетимиба с аторвастатином (628 больных) [13], ловастатином (548) [14], правастатином (538) [15], симвастатином (668) [16] сравнивался с приемом плацебо, монотерапией эзетимибом и монотерапией статином.

Критериями отбора являлись наличие первичной гиперхолестеринемии, соблюдение диетических рекомендаций национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии, уровень ЛПНП 3,75–6,47 ммоль/л, уровень триглицеридов не более 4 ммоль/л. Первичной конечной точкой являлось процентное изменение уровня ЛПНП, определенного прямыми методами, относительно исходных значений. После периода вымывания лекарственных препаратов длительностью от 2 до 12 недель больные были рандомизированы в одну из следующих групп:

  • эзетимиб 10 мг;
  • аторвастатин 10, 20, 40 или 80 мг;
  • эзетимиб 10 мг в комбинации с аторвастатином 10, 20, 40 или 80 мг;
  • ловастатин 10, 20 или 40 мг;
  • эзетимиб 10 мг в комбинации с ловастатином 10, 20 или 40 мг;
  • правастатин 10, 20 или 40 мг;
  • эзетимиб 10 мг в комбинации с правастатином 10, 20 или 40 мг;
  • симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг;
  • эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 10, 20, 40 или 80 мг;
  • плацебо.

По данным всех четырех исследований, добавление эзетимиба к терапии аторвастатином, ловастатином, правастатином или симвастатином приводило к дополнительному статистически значимому снижению концентрации ЛПНП на 12, 15, 14 и 14 % соответственно, что позволяло увеличить число больных, достигших их безопасного уровня, рекомендованого национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии (табл. 2).

Подчеркнем, что степень снижения ЛПНП при приеме комбинации эзетимиба с минимальной дозой статинов была сопоставима с результатом терапии статином в максимальной дозе при значительно менее выраженной частоте развития побочных эффектов (рис. 1). Кроме того, комбинация эзетимиба со статинами была рациональнее монотерапии статинами по степени снижения уровня триглицеридов (на 8–11 %) и повышения концентрации ЛПВП (на 2,4–5 %).

Отмечена хорошая переносимость эзетимиба в комбинации со статинами. Частота повышения уровня КФК в группе эзетимиба и статина соответствовала значениям при монотерапии статином. Трехкратное повышение уровня печеночных ферментов отмечалось у 1,3 % больных, получавших комбинированную терапию, против 0,4 % у пациентов, получавших монотерапию статинами. Оно не сопровождалось клиническими проявлениями, холестазом и было транзиторным независимо от прекращения или продолжения лечения.

Действие эзетимиба изучалось у больных первичной гиперхолестеринемией, ранее принимавших статины, но не достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии [17]. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 769 больных, 2/3 из которых получали симвастатин 10–80 мг/сут или аторвастатин 10–80 мг/сут, остальные – ловастатин 10–40 мг/сут, правастатин 10–40 мг/сут, церивастатин 0,2–0,8 мг/сут или флувастатин 20–80 мг/сут. К этой терапии в течение 8 недель добавляли эзетимиб 10 мг (379 больных) или плацебо (390 больных). Большинство пациентов (68 %) имели отягощенный анамнез по ИБС и сахарному диабету. Уровень ЛПНП составлял у них как минимум 2,6 ммоль/л. Добавление эзетимиба обеспечивало дополнительное снижение уровня ЛПНП на 25,1 % по сравнению с 3,7 % при применении плацебо (р < 0,001) независимо от принимаемого статина (рис. 2).

Эффект развивался через 2 недели после начала терапии и продолжался в течение всего периода лечения. Добавление эзетимиба также статистически значимо увеличивало число больных, достигших целевого уровня ЛПНП (71,5 %) по сравнению с группой плацебо (18,9 %; отношение шансов 23,7, р < 0,001; рис. 3).

Возраст, пол, расовая принадлежность, индекс массы тела не влияли на эффект снижения ЛПНП эзетимибом.

Исследование EASE

Наиболее крупным исследованием, посвященным изучению целесообразности добавления эзетимиба к терапии статинами, было EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial). В нем приняли участие 3030 больных, которые к моменту начала исследования не менее 5 недель должны были получать статины. Уровень триглицеридов был у них ниже 350 мг % [18]. У 77 % пациентов в анамнезе имелись ИБС или ее эквивалент, у 17 % – два и более факторов риска ИБС; 40 % больных получали аторвастатин, 30 % – симвастатин, 20 % – правастатин, остальные – флувастатин или ловастатин. Пациенты были распределены в 2 группы: комбинированный прием статина в дозе, принимаемой ранее, и эзетимиба 10 мг (2020 человек), либо прием статина и плацебо (1010 человек). Исследование длилось 6 недель. Регистрировали степень снижения концентрации ЛПНП и число больных, достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной программой США по гиперхолестеринемии. Среднее снижение уровня ЛПНП составило 23 % (со 129 до 95 мг %) в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо (табл. 3).

Целевой уровень ЛПНП при комбинированном назначении эзетимиба и статина достигался у существенно большего числа больных, чем применении статина и плацебо (табл. 4).

Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снижает концентрацию ЛПНП в среднем на 23 %, что в первую очередь необходимо пациентам, не достигающим целевого уровня ЛПНП при применении одного статина.

Комбинация эзетимиба с другими гиполипидемическими средствами

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, включавшего 32 больных первичной гиперхолестеринемией (уровень ЛПНП не менее 3,36 ммоль/л), изучалось комбинированное применение эзетимиба и фенофибрата [19, 20].

Больные рандомизировались в 4 группы: эзетимиб 10 мг, фенофибрат 200 мг, эзетимиб 10 мг и фенофибрат 200 мг, плацебо. Продолжительность лечения составляла 14 дней. Комбинация эзетимиба и фенофибрата вызывала достоверное (р Ќ 0,03) снижение уровня ЛПНП (на 36,3 %) по сравнению с плацебо (на 10,1 %), монотерапией фенофибратом (на 22,3 %) и монотерапией эзетимибом (на 13,5 %). Хотя концентрация ЛПВП снизилась во всех группах, в группе эзетимиб + фенофибрат этот эффект был наименьшим (-2 %), в этой же группе отмечалось максимальное снижение уровня триглицеридов (-32,4 %). Переносимость комбинации эзетимиба и фенофибрата была хорошей, побочные эффекты наблюдались с одинаковой частотой во всех группах. Таким образом, сочетанное применение эзетимиба и фенофибрата обеспечивало дополнительный гиполипидемический эффект при отсутствии серьезных побочных эффектов. Этим комбинация выгодно отличается от сочетания фенофибрата со статинами, ассоциирующегося с повышением риска развития миопатии и рабдомиолиза. Однако для подтверждения полученных данных требуется проведение масштабного исследования.

Требуют изучения комбинации эзетимиба с препаратами никотиновой кислоты, возможно, с добавлением статинов. Применение эзетимиба с колестирамином уменьшает площадь под концентрационной кривой на 55 %. Данное взаимодействие ослабляет взаимоусиливающий эффект указанных препаратов, поэтому эзетимиб следует принимать за 2 часа или через 4 часа после приема анионообменных смол.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Эффективность и безопасность применения эзетимиба при добавлении к аторвастатину определялась в ходе рандомизированного двойного слепого исследования длительностью 14 недель, в котором участвовал 621 больной. Критериями включения были документированная ИБС с наличием, по крайней мере, двух факторов риска или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, а также уровень ЛПНП Ћ 3,36 ммоль/л [21].

После 4-недельного открытого лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут больные рандомизировались в две группы: добавление к 10 мг аторвастатина 10 мг эзетимиба либо доведение дозы аторвастатина до 20 мг/сут. Доза аторвастатина удваивалась на 4 и 9 неделе, если уровень ЛПНП оставался выше 2,58 ммоль/л. Максимальная доза аторвастатина в комбинации с эзетимибом составляла 40 мг, а при монотерапии – 80 мг. Учитывали достижение уровня ЛПНП не Ќ 2,58 ммоль/л через 14 недель лечения и степень снижения уровня ЛПНП через 4 недели. Комбинация эзетимиба 10 мг и аторвастатина 10 мг снижала уровень ЛПНП эффективнее, чем аторвастатин 20 мг (-22,8 и -8,6 % соответственно, р < 0,01). Кроме того, при ее применении значительно большее число больных достигало целевого уровня ЛПНП к 14 неделе лечения (22 против 7 %). В подгруппе, включавшей 362 больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, наблюдались сходные результаты: на 4 неделе уровень ЛПНП в группе комбинированного приема эзетимиба и аторвастатина снижался на 23,6 %, в группе монотерапии аторвастатином в дозе 20 мг – на 7,4 % (р < 0,01). Количество больных гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших сочетанную терапию эзетимибом и аторвастатином и достигших целевого уровня ЛПНП, было через 14 недель лечения в 4 раза больше, чем в группе монотерапии аторвастатином (17 против 4 %, р < 0,01). Переносимость комбинации эзетимиба и аторвастатина была хорошей, частота побочных эффектов не превышала таковую в группе аторвастатина. Таким образом, у больных с высокой степенью риска обострения ИБС и пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией комбинация эзетимиба и аторвастатина обеспечивает эффективное снижение уровня ЛПНП, более часто приводя его к относительно безопасному уровню по сравнению с монотерапией аторвастатином.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Действие эзетимиба было изучено у 50 больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [22]. На предварительной фазе исследования все пациенты соблюдали диету первой ступени согласно рекомендациям национальной образовательной программы США по гиперхолестеринемии, получая в открытых группах аторвастатин 40 мг/сут или симвастатин 40 мг/сут. Половине больных проводились курсы афереза ЛПНП. Далее пациенты распределялись в одну из следующих групп: аторвастатин или симвастатин 80 мг, комбинация эзетимиба 10 мг со статином 40 мг, комбинация эзетимиба 10 мг со статином 80 мг.

В конце 12 недели снижение уровня ЛПНП в группе получавших комбинацию эзетимиба и статина было более выражено, чем при монотерапии статинами (-21,4 против -6,6 %). Кроме того, число пациентов, у которых уровень ЛПНП снизился на 15 % и более, также было выше в группе эзетимиба и статина. Снижение уровня ЛПНП отмечалось через 2 недели после начала лечения и продолжалось в течение всего периода терапии. Переносимость комбинации эзетимиба и статинов была хорошей, частота побочных эффектов не превышала таковую в группах сравнения.

Гомозиготная ситостеролемия

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется быстрым всасыванием и сниженной желчной экскрецией холестерина, ситостерола и других стеролов. Клинически проявляется гиперхолестеринемией, повышенным уровнем растительных стеролов в плазме, ранним развитием атеросклероза, нарушением функции печени. Это обусловливает необходимость активного противодействия заболеванию.

В ходе 8-недельного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 37 больных гомозиготной ситостеролемией, эзетимиб в дозе 10 мг/сут статистически значимо снижал концентрацию растительных стеролов в плазме по сравнению с плацебо (-21 против 4 %, р < 0,0001) [23]. Концентрация кампестерола в плазме также снижалась под влиянием эзетимиба (-24,3 против 3,2 %, р < 0,001). Концентрация растительных стеролов в плазме постепенно уменьшалась в течение 8-недельного периода лечения. Необходимы дальнейшие исследования для определения места эзетимиба в лечении этой категории больных.

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют о том, что в распоряжении кардиологов появился препарат, во многом нивелирующий недостатки статинов.

Эзетимиб одобрен в США и Германии в октябре 2002 г. в виде монотерапии как дополнение к гиполипидемической диете, в комбинации со статинами для использования с целью снижения повышенного уровня холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, семейной и несемейной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Эзетимиб в комбинации с симвастатином и другими статинами показан к применению у больных гомозиготной гиперхолестеринемией как дополнение к другим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или в случае невозможности их использования. Больным гомозиготной ситостеролемией эзетимиб показан как дополнение к диете с целью снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола.

Рекомендованная доза эзетимиба – 10 мг. Возможен одновременный прием эзетимиба и статинов. При монотерапии эзетимибом не требуется лабораторного контроля за приемом препарата, в случае комбинации со статином необходима оценка функции печени согласно рекомендациям для конкретного статина.

Эзетимиб в виде монотерапии показан пациентам с умеренным подъемом уровня ЛПНП и больным с непереносимостью других гиполипидемических препаратов. Наилучший эффект эзетимиб демонстрирует в комбинации со статинами. Для пациентов, плохо переносящих высокие дозы статинов вследствии развития побочного действия, эзетимиб является препаратом выбора. Благодаря взаимоусиливающему эффекту эзетимиба и статинов этот препарат показан больным, принимающим максимальные дозы статинов, однако не достигшим уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной программой США по гиперхолестеринемии. Добавление 10 мг эзетимиба к стартовой дозе статина равноценно увеличению дозы последнего в 2–3 раза [24].

В сравнении с имеющимися в наличии гиполипидемическими препаратами, оказывающими действие на всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте, эзетимиб демонстрирует значительно лучшую переносимость, практическое отсутствие побочных эффектов, удобный режим приема – один раз в сутки. Кроме того, препарат не влияет на всасывание жирорастворимых витаминов и снижает уровень триглицеридов.




Литература






  1. Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kafonek S. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160:459-67.
  2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360(9326):7-22.
  3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350: 1495-504.
  4. Van Heek M, Farley C, Compton DS, et al. Comparison of the activity and disposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuronide, SCH60663. Br J Pharmacol 2000; 129:1748-54.
  5. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. Zetia (ezetimibe) package insert. North Wales, PA, 2002.
  6. Patrick JE, Kosoglou T, Stauber KL, et al. Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects. Drug Metab Dispos 2002;30:430-37.
  7. Zhu Y, Statkevich P, Maxwell S, et al. The effect of gender on the pharmacokinetics of SCH 58235, a cholesterol absorption inhibitor [abstr]. AAPS Pharm Sci [serial online] 1999;1(suppl. 4):S24. Available from www.aapspharmsci.org or www.aaps pharmaceutica.com
  8. Edith A, Nutescu, Pharm.D, and Nancy L. Shapiro, Pharm.D. Ezetimibe: A Selective Cholesterol Absorbtion Inhibitor, Department of Pharmacy Practice, College of Pharmacy, University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois Pharmacotherapy 2003; 23(11):1463-74.
  9. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
  10. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1092-97.
  11. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003;24:729-41.
  12. NCEP Report Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Scott M Grundy; James I Cleeman; C Noel Bairey Merz; H Bryan Brewer, Jr; Luther T Clark; Donald B Hunninghake; Richard C Pasternak; Sidney C Smith, Jr; Neil J Stone; for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Circulation 2004;110:227-39.
  13. Ballantyne CM, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patiemts with primary hypercholesterolaemia. Circulation 2003;107:2409-15.
  14. Kerzner B, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. Am J Cardiol 2003;91:418-24.
  15. Melani L, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2003;24:717-28.
  16. Davidson MH, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2125-34.
  17. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90: 1084-91.
  18. Thomas Pearson, MD, PhD, MPH, University of Rochester School of Medicine (Rochester, New York) EASE: Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial. American College of Cardiology Annual Scientific Session 2004.
  19. Kosoglou T, Fruchart JC, Guillaume M, et al. Coadministration of ezetimibe and fenofibrate leads to favorable effects on apo CIII and LDL subfractions [abstr]. Atherosclerosis 2001;2 (suppl.):89.
  20. Kosoglou T, Guillaume M, Sun S, et al. Pharmacodynamic interaction between fenofibrate and the cholesterol absorption inhibitor ezetimibe [abstr]. Atherosclerosis 2001;2(suppl.):38.
  21. Vermaak W, Pinto X, Ponsonnet D, et al. Heterozygous familial hypercholesterolemia: coadministration of ezetimibe plus atorvastatin [abstr]. Atherosclerosis 2002;3(suppl. 2):230-31.
  22. Gagne C, Gaudet D, Bruckert E. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002; 105:2469-75.
  23. Salen G, von Bergmann K, Kwiterovich P, et al. Ezetimibe is an effective treatment for homozygous sitosterolemia [abstr]. Circulation 2002;106(suppl. 19):II-85.
  24. Stone N. Combination therapy: its rationale and the role of ezetimibe. Eur Heart J 2002;4(suppl. J): J19-22.




Бионика Медиа