Применение комбинации VinoCap (винорельбин + капецитабин) в химиотерапии диссеминированного рака молочной железы


И.П. Ганьшина

В статье обосновано применение комбинации винорельбина и капецитабина в химиотерапии 1 линии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ), которая отличается от применяемых режимов с включением антрациклинов и таксанов более благоприятным профилем безопасности. Приведена программа лечения местно-распространенного и метастатического РМЖ в 1-2 линии терапии в онкологических учреждениях РФ, разработанная Научным комитетом. Целью программы является повышение эффективности химиотерапии у женщин с местно-распространенным и метастатическим РМЖ и улучшение качества их жизни за счет уменьшения токсичности проводимого лечения.

Развитие медикаментозных методов лечения рака молочной железы (РМЖ) в настоящее время позволяет существенно увеличить продолжительность жизни больных при сохранении ее приемлемого качества.

С учетом устоявшейся роли антрациклинов как средств первого выбора, а также c повышением частоты использования таксанов для проведения адъювантной химиотерапии и химиотерапии 1 линии при диссеминации заболевания, большое значение приобретает выбор оптимальной последовательности применения режимов лечения в первой и последующих линиях.

Стандарт 1 линии лечения РМЖ, существующий до настоящего времени, не соответствует всем требованиям, предъявляемым к химиотерапии 1 линии. Использование антрациклинсодержащих режимов приводит, с одной стороны, к развитию резистентности опухоли к цитостатическим препаратам, а с другой – характеризуется таким спектром токсичности, который не всегда позволяет включать антрациклины в комбинации для лечения РМЖ.

Появляется все больше работ, посвященных использованию неантрациклинсодержащих режимов в 1 линии лечения метастатического РМЖ. В качестве высокоэффективной схемы, обеспечивающей достаточно высокую (не менее 50 %) частоту достижения объективного эффекта и существенную продолжительность его сохранения, зарекомендовала себя комбинация VinoCap (винорельбин + капецитабин).

В исследованиях I фазы установлены оптимальные дозировки и режим введения препаратов в составе данной схемы: винорельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни, капецитабин по 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в день ежедневно с 1 по 14 дни, цикл 21 день [1–3].

Эффективность и токсичность комбинации винорельбина и капецитабина оценивались у 19 больных, ранее леченных антрациклинами и таксанами. Общая эффективность комбинации составила 52,6 % (10 из 19 пациенток). Медиана продолжительности ответа составила 119 дней, медиана времени до прогрессирования – 168 дней. Результаты данного исследования у больных с резистентностью к антрациклинам и таксанам представляются более чем удовлетворительными [4].

В исследовании II фазы, включавшем 30 больных диссеминированным РМЖ, эффективность режима VinoCap в 1 линии лечения составила 68 % (полный эффект + частичный эффект). Медиана времени до прогрессирования была равна 9,3 месяцев. Авторы отметили, что частота объективного ответа не зависела от предшествующего адъювантного/неоадъювантного лечения и локализации метастазов (висцеральные поражения – эффективность 68 %, невисцеральные – 67 %) [5]. Аналогичные результаты, демонстрирующие высокую эффективность комбинации винорельбина и капецитабина, были показаны в исследовании Stuart и соавт. Эффективность оценивалась у 28 больных и составила 40 %.

Во всех исследованиях при применении комбинации винорельбина с капецитабином наблюдались приемлемый спектр токсичности и хорошая переносимость.

Основным проявлением гематологической токсичности является нейтропения. В исследовании Ahn J-H. и соавт. частота развития нейтропении III–IV степени составила 22,2 %, в исследовании Chosn M. и соавт. – 13 % (1 случай фебрильной нейтропении). Клинически значимые случаи анемии и тромбоцитопении зафиксированы не были. Спектр негематологической токсичности по результатам исследования Stuart представлен в таблице.

Таким образом, режим VinoCap в 1 линии лечения метастатического РМЖ продемонстрировал свою эффективность и безопасность. Данная комбинация заслуживает дальнейшего изучения и, возможно, станет в будущем стандартом 1 линии терапии метастатического РМЖ.

В качестве дополнительного преимущества режима VinoCap следует рассматривать применение перорального фторпиримидина (капецитабина). Внедрение в клиническую практику аналогичной лекарственной формы винорельбина позволит осуществить переход на пероральную форму химиотерапии РМЖ.

Основываясь на этих данных, Межрегиональный научный комитет по онкологии (председатель – академик РАН профессор М.И. Давыдов) разработал программу лечения местно-распространенного и метастатического РМЖ в терапии 1–2 линии в онкологических учреждениях Российской Федерации.

Цель программы – повышение эффективности химиотерапии у женщин различного возраста с местно-распространенным и метастатическим РМЖ, а также улучшение качества их жизни за счет уменьшения токсичности проводимого лечения.

Задачи программы:

  1. Определить эффективность комбинации винорельбина и капецитабина при диссеминированном РМЖ (1–2 линии химиотерапии).
  2. Определить эффективность неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного РМЖ с использованием комбинации винорельбина и капецитабина.
  3. Изучить побочные эффекты комбинации винорельбина и капецитабина.
  4. Оценить корреляции результата лечения и экспрессии молекулярно-биологических маркеров в опухоли (тимидинфосфорилаза, тимидилатсинтетаза, дигидропиримидиндегидрогеназа, HER-2/neu).
  5. Провести фармакоэкономический анализ использования комбинации Навельбина (винорельбин) и Кселоды (капецитабин).

Критерии включения в исследование:

  • местно-распространенный неоперабельный или диссеминированный РМЖ;
  • морфологически верифицированный РМЖ (необходимы парафиновые блоки для иммуногистохимического исследования). При местно-распространенном раке обязательна биопсия опухоли;
  • больные, не получавшие химиотерапию по поводу диссеминированного РМЖ. Адъювантная химиотерапия в прошлом допустима (исследование 1 линии);
  • больные, получавшие химиотерапию по поводу диссеминированного РМЖ (один режим, содержащий антрациклины ± таксаны; исследование 2 линии);
  • возраст от 18 до 70 лет;
  • общее состояние больных по шкале ВОЗ 0–2;
  • измеряемые проявления болезни;
  • число гранулоцитов ≥ 1500/мм3, тромбоцитов ± 100 000/мм3;
  • нормальная функция печени и почек (билирубин, креатинин в пределах нормы, АЛТ, АСТ не более 2 норм). При метастазах в печень – АЛТ, АСТ не более 5 норм;
  • отсутствие значимых сопутствующих заболеваний (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки с обострением в течение года, полинейропатия, декомпенсированный сахарный диабет, инфаркт миокарда в течение года и др.);
  • согласие больной принять участие в программе (подписание формы информированного согласия).

Критерии исключения из исследования:

  • отсутствие измеряемых критериев оценки результатов лечения;
  • метастазы в головной мозг (по клиническим данным);
  • другие злокачественные опухоли;
  • неконтролируемая гиперкальциемия;
  • беременность, лактация;
  • организационные проблемы, препятствующие проведению лечения и наблюдению (отдаленное проживание, нарушение памяти и др.).

Дозы и режим лечения

Винорельбин вводится внутривенно в дозе 25 мг/м2 в 100 мл физиологического раствора в течение 10 минут в дни 1 и 8 каждого курса. Капецитабин назначается перорально в дозе 2000 мг/м2 ежедневно, в 1–14 дни каждого курса (суточная доза капецитабина разделяется на 2 приема – 1000 мг/м2 утром и вечером через 30 минут после еды). Интервалы между курсами составляют 1 неделю (винорельбин – дни 1, 8, 22, 29 и т. д., капецитабин – дни 1–14, 22–35 и т. д.). Планируемое число курсов – 6 (при неоадъювантном лечении – число курсов 4, при частичной ремиссии – 6). Планируемое число больных – 180.

Больные с положительными рецепторами эстрогенов, не получавшие ранее эндокринотерапию, при сохраненном менструальном цикле получат тамоксифен ± гозерелин после завершения химиотерапии. Больные в менопаузе могут получить тамоксифен или антиароматазные препараты в 1 линии эндокринотерапии одновременно с химиотерапией и будут анализированы отдельно.

Вторая линия эндокринотерапии во всех случаях проводится после завершения химиотерапии.

При высокой гиперэкспрессии HER-2 neu (+++) в опухоли возможно назначение трастузумаба одновременно с химиотерапией. Данные случаи будут проанализированы отдельно.

В настоящее время программа успешно развивается.




Литература






  1. Nole F, Catania C, Mandala M, еt al. San Antonio 2000, Abs. 539, Poster Session V, 125.
  2. Welt A, von Minckwitz G, Borquez D, et al. ESMO 2002, Abs 202P.
  3. Hess DD, Thuerlimann BJ, Pagani O, et al. ASCO 2002, Abs. 2915.
  4. Ahn J-H, Kim S-B, Lee-J-Sh, et al. ASCO 2002, Abs 2030.
  5. Chosn M, Farhat F, et al. MBCC 2003, Abs. H12



Бионика Медиа