Развитие медикаментозных методов лечения рака молочной железы (РМЖ) в настоящее время позволяет существенно увеличить продолжительность жизни больных при сохранении ее приемлемого качества.

С учетом устоявшейся роли антрациклинов как средств первого выбора, а также c повышением частоты использования таксанов для проведения адъювантной химиотерапии и химиотерапии 1 линии при диссеминации заболевания, большое значение приобретает выбор оптимальной последовательности применения режимов лечения в первой и последующих линиях.

Стандарт 1 линии лечения РМЖ, существующий до настоящего времени, не соответствует всем требованиям, предъявляемым к химиотерапии 1 линии. Использование антрациклинсодержащих режимов приводит, с одной стороны, к развитию резистентности опухоли к цитостатическим препаратам, а с другой – характеризуется таким спектром токсичности, который не всегда позволяет включать антрациклины в комбинации для лечения РМЖ.

Появляется все больше работ, посвященных использованию неантрациклинсодержащих режимов в 1 линии лечения метастатического РМЖ. В качестве высокоэффективной схемы, обеспечивающей достаточно высокую (не менее 50 %) частоту достижения объективного эффекта и существенную продолжительность его сохранения, зарекомендовала себя комбинация VinoCap (винорельбин + капецитабин).

В исследованиях I фазы установлены оптимальные дозировки и режим введения препаратов в составе данной схемы: винорельбин 25 мг/м² внутривенно в 1 и 8 дни, капецитабин по 1000 мг/м² внутрь 2 раза в день ежедневно с 1 по 14 дни, цикл 21 день [1–3].

Эффективность и токсичность комбинации винорельбина и капецитабина оценивались у 19 больных, ранее леченных антрациклинами и таксанами. Общая эффективность комбинации составила 52,6 % (10 из 19 пациенток). Медиана продолжительности ответа составила 119 дней, медиана времени до прогрессирования – 168 дней. Результаты данного исследования у больных с резистентностью к антрациклинам и таксанам представляются более чем удовлетворительными [4].

В исследовании II фазы, включавшем 30 больных диссеминированным РМЖ, эффективность режима VinoCap в 1 линии лечения составила 68 % (полный эффект + частичный эффект). Медиана времени до прогрессирования была равна 9,3 месяцев. Авторы отметили, что частота объективного ответа не зависела от предшествующего адъювантного/неоадъювантного лечения и локализации метастазов (висцеральные поражения – эффективность 68 %, невисцеральные – 67 %) [5]. Аналогичные результаты, демонстрирующие высокую эффективность комбинации винорельбина и капецитабина, были показаны в исследовании Stuart и соавт. Эффективность оценивалась у 28 больных и составила 40 %.

Во всех исследованиях при применении комбинации винорельбина с капецитабином наблюдались приемлемый спектр токсичности и хорошая переносимость.

Основным проявлением гематологической токсичности является нейтропения. В исследовании Ahn J-H. и соавт. частота развития нейтропении III–IV степени составила 22,2 %, в исследовании Chosn M. и соавт. – 13 % (1 случай фебрильной нейтропении). Клинически значимые случаи анемии и тромбоцитопении зафиксированы не были. Спектр негематологической токсичности по результатам исследования Stuart представлен в таблице.

Таким образом, режим VinoCap в 1 линии лечения метастатического РМЖ продемонстрировал свою эффективность и безопасность. Данная комбинация заслуживает дальнейшего изучения и, возможно, станет в будущем стандартом 1 линии терапии метастатического РМЖ.

В качестве дополнительного преимущества режима VinoCap следует рассматривать применение перорального фторпиримидина (капецитабина). Внедрение в клиническую практику аналогичной лекарственной формы винорельбина позволит осуществить переход на пероральную форму химиотерапии РМЖ.

Основываясь на этих данных, Межрегиональный научный комитет по онкологии (председатель – академик РАН профессор М.И. Давыдов) разработал программу лечения местно-распространенного и метастатического РМЖ в терапии 1–2 линии в онкологических учреждениях Российской Федерации.

Цель программы – повышение эффективности химиотерапии у женщин различного возраста с местно-распространенным и метастатическим РМЖ, а также улучшение качества их жизни за счет уменьшения токсичности проводимого лечения.

Задачи программы:

1. Определить эффективность комбинации винорельбина и капецитабина при диссеминированном РМЖ (1–2 линии химиотерапии).
2. Определить эффективность неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного РМЖ с использованием комбинации винорельбина и капецитабина.
3. Изучить побочные эффекты комбинации винорельбина и капецитабина.
4. Оценить корреляции результата лечения и экспрессии молекулярно-биологических маркеров в опухоли (тимидинфосфорилаза, тимидилатсинтетаза, дигидропиримидиндегидрогеназа, HER-2/neu).
5. Провести фармакоэкономический анализ использования комбинации Навельбина (винорельбин) и Кселоды (капецитабин).

Критерии включения в исследование:

• местно-распространенный неоперабельный или диссеминированный РМЖ;
• морфологически верифицированный РМЖ (необходимы парафиновые блоки для иммуногистохимического исследования). При местно-распространенном раке обязательна биопсия опухоли;
• больные, не получавшие химиотерапию по поводу диссеминированного РМЖ. Адъювантная химиотерапия в прошлом допустима (исследование 1 линии);
• больные, получавшие химиотерапию по поводу диссеминированного РМЖ (один режим, содержащий антрациклины ± таксаны; исследование 2 линии);
• возраст от 18 до 70 лет;
• общее состояние больных по шкале ВОЗ 0–2;
• измеряемые проявления болезни;
• число гранулоцитов ≥ 1500/мм³, тромбоцитов ± 100 000/мм³;
• нормальная функция печени и почек (билирубин, креатинин в пределах нормы, АЛТ, АСТ не более 2 норм). При метастазах в печень – АЛТ, АСТ не более 5 норм;
• отсутствие значимых сопутствующих заболеваний (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки с обострением в течение года, полинейропатия, декомпенсированный сахарный диабет, инфаркт миокарда в течение года и др.);
• согласие больной принять участие в программе (подписание формы информированного согласия).

Критерии исключения из исследования:

• отсутствие измеряемых критериев оценки результатов лечения;
• метастазы в головной мозг (по клиническим данным);
• другие злокачественные опухоли;
• неконтролируемая гиперкальциемия;
• беременность, лактация;
• организационные проблемы, препятствующие проведению лечения и наблюдению (отдаленное проживание, нарушение памяти и др.).

Дозы и режим лечения

Винорельбин вводится внутривенно в дозе 25 мг/м² в 100 мл физиологического раствора в течение 10 минут в дни 1 и 8 каждого курса. Капецитабин назначается перорально в дозе 2000 мг/м² ежедневно, в 1–14 дни каждого курса (суточная доза капецитабина разделяется на 2 приема – 1000 мг/м² утром и вечером через 30 минут после еды). Интервалы между курсами составляют 1 неделю (винорельбин – дни 1, 8, 22, 29 и т. д., капецитабин – дни 1–14, 22–35 и т. д.). Планируемое число курсов – 6 (при неоадъювантном лечении – число курсов 4, при частичной ремиссии – 6). Планируемое число больных – 180.

Больные с положительными рецепторами эстрогенов, не получавшие ранее эндокринотерапию, при сохраненном менструальном цикле получат тамоксифен ± гозерелин после завершения химиотерапии. Больные в менопаузе могут получить тамоксифен или антиароматазные препараты в 1 линии эндокринотерапии одновременно с химиотерапией и будут анализированы отдельно.

Вторая линия эндокринотерапии во всех случаях проводится после завершения химиотерапии.

При высокой гиперэкспрессии HER-2 neu (+++) в опухоли возможно назначение трастузумаба одновременно с химиотерапией. Данные случаи будут проанализированы отдельно.

В настоящее время программа успешно развивается.