Ранние клинические и липидные эффекты средних доз аторвастатина у больных острыми коронарными синдромами


С.В. Шалаев, З.М. Сафиуллина, Е.А. Шумейко, А.А. Козлов, Т.Д. Журавлева


В статье приведены результаты собственного исследования по оценке влияния аторвастатина на ранние клинические и липидные эффекты у больных острыми коронарными синдромами. Результаты исследования подтвердили установленную ранее возможность быстрого клинического улучшения течения обострений ишемической болезни сердца при раннем назначении статинов. Анализ недавних крупномасштабных исследований PROVE-IT, REVERSAL подтвердили существенные преимущества более "агрессивного" подхода в плане воздействия на атерогенные липиды и липопротеины крови.

Несмотря на развитие и все более широкое внедрение новых методов лечения острых коронарных синдромов (ОКС), высокий риск смерти и инфаркта миокарда (ИМ) по-прежнему является нередким исходом обострений ишемической болезни сердца (ИБС). Среди используемых лекарственных средств статины занимают и продолжают “завоевывать” все более прочные позиции в профилактике и лечении ИБС, являясь одной из наиболее важных современных жизнесохраняющих фармакотерапевтических технологий, эффективность которой подтверждена результатами многих клинических исследований (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; AFCAPS/TexCAPS, 1998; LIPID, 1998; HPS, 2002; GREACE, 2002; PROVE-IT, 2004).

Помимо предположения, что начатое в период госпитализации больных с обострениями ИБС лечение статинами повысит “приверженность” последующему лечению липидснижающими средствами, имеются и другие, более веские основания для раннего применения этих препаратов в лечении ОКС. Это существенная частота атерогенных дислипидемий у больных ОКС и наличие у статинов многочисленных плейотропных эффектов: воздействие на эндотелиальную дисфункцию, противовоспалительные эффекты, влияние на тромбоциты и свертывающую систему крови, “стабилизация” атеросклеротической бляшки. О пользе раннего применения статинов при ОКС свидетельствуют результаты многочисленных обсервационных исследований (регистров): MITRA, 2000; H.D. Aronow с соавт. (GUSTO IIb, PURSUIT), 2001; Swedish Registry Study (RIKS-HIA), 2001; PRISM, 2002, а также завершенные контролируемые исследования статинов у больных ОКС (LAMIL, 1997; PAIS, 1998; PTT, 1999; MIRACL, 2001; PROVE-IT, 2004).

В то же время в ряде завершенных работ (FLORIDA, 2000; SYMPHONY, 2002; PACT, 2002) не отмечено существенного влияния статинов на выживаемость и риск ИМ при обострениях ИБС. Различия используемых препаратах, направленности их плейотропных эффектов, уровней достигаемого снижения атерогенных липопротеинов – каждое из этих обстоятельств могло быть причиной указанных противоречий.

Целью настоящей работы было изучение ранних (в первые 30 дней лечения) клинических и липидных эффектов аторвастатина, назначаемого в средних (20–40 мг/день) дозах, у больных ОКС как с подъемами, так и без подъемов сегмента ST.

Материал и методы исследования

В открытое, сравнительное, рандомизированное проспективное исследование включали больных ОКС в первые сутки их госпитализации. Всего первичному скринингу были подвергнуты 116 больных. В соответствии с критериями включения и исключения в исследование вошел 71 пациент. Критерии включения:

  • наличие ОКС (клиника нестабильной стенокардии или ИМ, сопровождавшаяся изменениями ЭКГ в виде подъема, депрессии сегмента ST, появления отрицательных зубцов Т);
  • принадлежность больных к мужскому полу;
  • возраст не старше 70 лет;
  • информированное согласие больных на включение в исследование.

Критериями исключения:

  • невозможность последующего наблюдении за больными ОКС;
  • заболевания печени и почек;
  • известные хронические воспалительные заболевания;
  • болезни крови;
  • наличие полной блокады левой ножки пучка Гиса;
  • установленная ранее хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК;
  • стойкие нарушения ритма;
  • наличие искусственного водителя ритма;
  • прием любых липидснижающих средств в течение последних 3 месяцев;
  • уровень триглицеридов (ТГ) 400 мг/дл и выше.

Рандомизацию осуществляли в первые сутки госпитализации методом случайного распределения больных на 3 группы: 1 – группа наблюдения (n = 28), 2 – группа лечения аторвастатином 20 мг/день (n = 24), 3 – группа лечения аторвастатином 40 мг/день (n = 19). Рандомизацию проводили до получения результатов исследования липидного спектра крови. В первые 24 часа госпитализации больным 2 и 3 групп к проводимой терапии добавляли аторвастатин в дозе 20 или 40 мг/день.

Определение холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП), ТГ, аполипопротеина А1 (апо А1) и аполипопротеина В (апо В) проводили исходно, далее – на 5, 15 и 30 сутки. В эти же сроки определяли активность в плазме крови аланинаминотрасферазы (АлАТ) и креатинкиназы (КК). Длительность наблюдения составляла 30 дней. В течение всего этого периода осуществляли клинический осмотр, проводили другие необходимые параклинические исследования. Регистрировали наличие стенокардии, проведение процедур реваскуляризации, развитие ИМ (рецидивов ИМ), случаи смерти больных. При проведении инвазивных вмешательств лечение статином не прекращали.

При дифференциальной диагностике ИМ и нестабильной стенокардии руководствовались международными рекомендациями по диагностике ИМ в клинической практике [1]. Основным диагностическим критерием в отношении рецидива ИМ было развитие повторного болевого приступа, сопровождавшегося появлением новых изменений на ЭКГ в сравнении с предшествующими и/или повышением активности КК более чем в 2 раза (при предшествующих значениях в пределах лабораторной нормы) или на 150 % и более (при предшествующих значениях, превышавших лабораторную норму). Безопасность лечения контролировали путем клинического осмотра больных (обращали внимание на развитие миалгий, появление болезненных ощущений в области печени), определения уровней АлАТ, КК. Критерием развития лекарственного поражения печени считали повышение уровня АлАТ более 3 лабораторных норм. Критериями поражения скелетных мышц были миалгии, сопровождавшиеся болевыми ощущениями при пальпации, и/или повышение уровня КК более 10 лабораторных норм.

Концентрации ХС, ХСЛПВП и ТГ в плазме определяли на анализаторе Humalyzer-2000 с использованием реактивов фирмы Human (Германия). ХСЛПНП определяли расчетным методом по Friedewald. Определение апо А1 и апо В проводили иммунотурбидиметрическим методом с использованием стандартных наборов фирмы DiaSys (Германия). Значения показателей выражали в мг/дл плазмы.

В табл. 1 представлена клиническая характеристика больных ОКС, включенных в исследование. Средний возраст в группе наблюдения составил 57 лет, среди больных, получавших аторвастатин – 56 лет. Около трети больных перенесли ранее ИМ. Частота ранее проведенной реваскуляризации составляла в группе наблюдения 7,1 %, в группе вмешательства – 4,7 %. Примерно 2/3 включенных в исследование пациентов имели сопутствующую артериальную гипертензию, около половины курили. Свыше 60 % больных имели ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, около 40 % – ОКС с подъемом сегмента ST. Частота применения аспирина, тромболитических средств, b-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов кальция между группами существенно не различалась.

Между группами больных не было отмечено существенных различий в исходных уровнях липидов и липопротеинов плазмы крови.

У 53,6 % больных в группе наблюдения была диагностирована нестабильная стенокардия, у 46,4 % – ИМ (в т. ч. у 28,6 % – с формированием зубца Q). Среди пациентов, получавших аторвастатин, – соответственно у 44,2 и 55,8 % (30,2 %).

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета STATISTICA 5,0. Протяженные переменные были представлены в виде M ё SD. Для оценки достоверности динамических показателей использовали Wilcoxon matched pairs test. Для оценки достоверности различий показателей между группами применялся тест Манна–Уитни. Различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости p < 0,05.

Полученные результаты и их обсуждение

Средняя суточная доза аторвастатина составила 28 ё 10 мг/день. В течение периода наблюдения была отмечена хорошая переносимость статина (табл. 2): во всех случаях независимо от дозы препарата (20–40 мг/день) не отмечено повышения АлАТ и развития других симптомов, потенциально связанных с принимаемым статином. Один больной, получавший аторвастатин в дозе 20 мг/день, отказался от его дальнейшего приема на 17 день вследствие развившихся диспепсических симптомов. Один пациент из группы наблюдения отказался от дальнейшего участия в исследовании через 21 день в связи с изменением места жительства.

В табл. 2 также представлены исходы ОКС. В период госпитализации в связи с рецидивирующей ишемией, рефрактерной к проводимому лечению, 24 (33,8 %) пациентам была проведена коронарная ангиография: 11 (39,3 %) из группы наблюдения и 13 (30,2 %) из группы вмешательства. Транслюминальная балонная ангиопластика (ТБКА) и/или стентирование коронарных артерий в течение первых 30 дней были выполнены в 12 (16,9 %) случаях: 5 (17,9 %) больным из группы наблюдения и 7 (16,3 %) из группы вмешательства. Четырем пациентам по результатам ангиографии рекомендовали аортокоронарное шунтирование (АКШ), выполнявшееся во всех случаях позднее 30 дня наблюдения. В первые 5 дней госпитализации у 4 больных из группы наблюдения и 2 из группы вмешательства развился рецидив ИМ. Трое пациентов, принимавших аторвастатин, были госпитализированы повторно: 2 – в связи с нестабильной стенокардией, 1 – в связи с рецидивом ИМ. В последнем случае рецидив ИМ осложнился кардиогенным шоком и смертью больного. В группе наблюдения 2 пациента были повторно госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии. Частота основных коронарных событий (случаи сердечной смерти, развития нефатального ИМ или нестабильной стенокардии) составила 21,4 % в группе наблюдения и 11,6 % – среди больных, получавших аторвастатин. Таким образом, результаты нашего небольшого наблюдения подтвердили установленную ранее возможность довольно быстрого улучшения клинического течения обострений ИБС при раннем назначении статинов [2, 3].

Практически у всех обследованных больных имели место те или иные нарушения в липидном спектре плазмы крови. Так, повышение ХС Ћ 200 мг/дл отмечалось у 52 (73,2 %), ХСЛПНП Ћ 100 мг/дл – у 67 (94,4 %), ТГ Ћ 150 мг/дл – у 14 (19,7 %), снижение ХСЛПВП Ќ 40 мг/дл – у 40 (56,3 %) больных, включенных в исследование. Исходный уровень ХСЛПНП среди пациентов, включенных в группу наблюдения, в среднем составлял 152 ё 42,6 мг/дл; среди больных, получавших аторвастатин, – 161 ё 38,6 мг/дл.

Динамика изучавшихся показателей обмена липидов в течение 30 дней наблюдения отражена в табл. 3 и на рис. 1. В группе наблюдения достоверных изменений в липидном спектре не произошло, отмечалось лишь некоторое повышение уровня ТГ через 5 дней в сравнении с исходным уровнем.

У больных, принимавших аторвастатин, уже на 5 сутки лечения достоверно снижались уровни ХС, ХСЛПНП и апо В. Через 15 и 30 дней снижение этих показателей было более выраженным (p < 0,001). К 30 дню средний уровень ХСЛПНП среди пациентов, принимавших аторвастатин, снизился со 161 ё 38,6 до 91 ё 34,1 мг/дл (р < 0,001). К 15 и 30 дням наблюдения было отмечено достоверное снижение ТГ (p < 0,01). Существенных изменений ХСЛПВП и апо А1 в первые 30 дней лечения не отмечено.

Таким образом, раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина (28 ё 10 мг/день) у больных ОКС соотносилось с довольно выраженным снижением в первые 30 дней лечения уровня атерогенных липидов и липопротеинов плазмы крови. Снижение уровня ХСЛПНП к 5, 15, 30 дням составляло в среднем 24, 37 и 43 % соответственно. В целом это соответствовало эффекту, достигнутому в исследованиях MIRACLE [2] и PROVE-IT [3], в которых аторвастатин применяли в дозе 80 мг/день – среднее снижение на 40 и 42 %. Следует, правда, учесть, что в указанных исследованиях имели место более низкие исходные концентрации ХСЛПНП – соответственно 124 и 106 мг/дл (в нашем исследовании – 161 мг/дл). В то же время высокая доза аторвастатина соотносилась с более низкими показателями достигнутого в процессе лечения уровня ХСЛПНП –72 и 62 мг/дл соответственно (91 мг/дл при использовании средних доз статина в нашей работе). Назначение аторвастатина в большей дозе (40 мг/день по отношению к 20 мг/день) увеличивало число больных, достигнувших “целевого” ХСЛПНП (рис. 2).

Результаты последних крупных исследований (PROVE-IT, REVERSAL), в которых аторвастатин применяли в дозе 80 мг/день, продемонстрировали существенные преимущества более “агрессивного” подхода в плане воздействия на атерогенные липиды и липопротеины крови [3, 4]. Одной из возможных причин отрицательного результата исследования FLORIDA с флувастатином могло быть недостаточное снижение ХСЛПНП у больных, перенесших ИМ (на 21 %, достигнутый уровень – 103 мг/дл).

Что является более существенным при применении статинов у больных ОКС – характеристики конкретного статина, направленность плейотропных эффектов, достигаемый уровень ХСЛПНП, выраженность относительного снижения ХСЛПНП? Насколько универсальны результаты (соответственно и практические рекомендации), полученные в популяции больных ОКС с довольно низкими исходными концентрациями ХСЛПНП? Каковы реальные перспективы применения в практике лечения больных ОКС существенно меньших доз аторвастатина? Очевидно, данные вопросы должны быть не только предметом продолжающихся дискуссий, но и реальных исследований.




Литература






  1. The Joint European Society of Cardiology. American College of Cardiology Committee. Myocardial Infarction redefined - a consensus document of the Joint European Society of Cardiology. American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction, 2000.
  2. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-18.
  3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004, р. 350.
  4. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80.
  5. Liem AH, van Boven AJ, Veeger NJGM, et al. for the Fluvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial Infarction (FLORIDA) study group. Effect of fluvastatin on ischemia following acute myocardial infarction: a randomized trial. Eur Heart J 2002;23:1931-37.





Бионика Медиа