Лечение синегнойной инфекции у взрослых и детей


Т.В.Котлукова

На основе анализа большого числа клинических исследований рассматриваются современные подходы к лечению различных инфекций (в первую очередь нозокомиальных), вызванных Psudomonas aeruginosa (синегнойная палочка). P. aeruginosa может поражать разные органы и ткани - легкие, сердце, мочеполовую систему и желудочно-кишечный тракт, кожу и мягкие ткани, центральную нервную систему и органы чувств. Наиболее распространенными синегонойными инфекциями являются пневмонии, инфекции мочевыводящих путей и кожи, а также бактериемия. Подчеркивается, что на сегодняшний день общепринятым лечением при большинстве локализаций инфекции, обусловленной P. Aeruginosa, считается комбинация антипсевдомонадного бета-лактама и аминогликозида, например цефтриаксона и амикацина.

Согласно современным представлениям, Psudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) является оппортунистическим патогеном, обитающим во влажных условиях окружающей среды, в т. ч. в почве, на поверхности водоемов и растений, включая употребляемые в пищу овощи [1]. Влажная среда является одним из основных резервуаров микроорганизма в лечебных учреждениях. P. aeruginosa выделяют из увлажнителей воздуха, респираторного оборудования, уретральных катетеров и других медицинских приборов и устройств. Зачастую он обитает в санузлах и на кухнях, а также в физиотерапевтических отделениях, где проводится лечение с применением водных процедур [1, 2].

P. aeruginosa относится к наиболее распространенным возбудителям нозокомиальных инфекций и значительно реже – внебольничных инфекций. Он редко вызывает заболевание у здоровых лиц. Фактором развития синегнойной инфекции является снижение защитных сил организма, особенно у пациентов с нейтропенией, муковисцидозом, ожогами, злокачественными новообразованиями, сахарным диабетом, иммуносупрессией, искусственными протезами и инородными телами, больных пожилого возраста, перенесших инструментальные, хирургические вмешательства и искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), длительно госпитализированных и получающих антибиотикотерапию [2–4].

P. aeruginosa может поражать разные органы и ткани – легкие, сердце, мочеполовую систему и желудочно-кишечный тракт, кожу и мягкие ткани, центральную нервную систему и органы чувств. Наиболее распространенными синегнойными инфекциями являются пневмонии, инфекции мочевыводящих путей и кожи, а также бактериемия [2, 4].

Инфицирование обычно происходит из источников окружающей среды. Однако возможна и непосредственная передача инфекции от пациента к пациенту, особенно в условиях тесного контакта, например в центрах по лечению муковисцидоза и учреждениях санаторно-курортного типа [5, 6]. В редких случаях P. aeruginosa определяется на руках медицинского персонала, особенно пораженных грибковыми заболеваниями [7, 8].

Нозокомиальные инфекции, обусловленные P. aeruginosa, ассоциируются с высоким уровнем смертности, значительно превышающим таковой для инфекций, вызванных другими бактериальными патогенами [3]. Например, у пациентов с нозокомиальной пневмонией он составляет 30–75 % [4].

Нозокомиальные инфекции являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Они относятся к важным факторам заболеваемости и смертности населения и влекут за собой серьезные социальные и экономические проблемы. Так, в США ежегодно регистрируется более 2 млн нозокомиальных инфекций [9]. Cвязанные с ними финансовые расходы достигают 30 млрд долл. в год [11]. Стоимость каждого случая заболевания оценивается центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в среднем в 2100 долл. (от 680 для инфекций мочевыводящих путей до 5683 для респираторных инфекций) [12]. В России, согласно официальным данным, в 1997 г. зарегистрировано 56 тыс. случаев нозокомиальных инфекций, но предполагают, что их истинное количество составило примерно 2,5 млн [13].

Несмотря на противоречивость литературных данных, большинство авторов считают, что нозокомиальные инфекции чаще встречаются у взрослых пациентов, чем у детей [14]. Однако в целом дети, особенно новорожденные, отличаются повышенной восприимчивостью к ним [15]. Кроме того, существует ряд специфических факторов, способствующих возникновению и распространению нозокомиальных инфекций в педиатрии. К ним относятся более тесный и частый контакт детей и медицинских работников, обусловленный особенностями ухода за педиатрическими пациентами (например, кормление и пеленание), особенности анатомического строения и иммунного статуса детей, врожденные аномалии, способствующие нарушению анатомических барьеров, наличие дополнительных источников инфицирования, таких как мочеполовой тракт матери, повышенная чувствительность к некоторым патогенам (например, к вирусу Varicella zoster и парвовирусу) и социальные взаимодействия, которые увеличивают риск передачи инфекции (например, посещение игровых комнат) [16]. Одним из важных факторов развития нозокомиальных инфекций является предшествующая антибиотикотерапия [17–19]. При этом количество назначений антибиотиков, в т. ч. необоснованных, детям значительно превышает их число у взрослых [20].

Частота нозокомиальных инфекций в педиатрии колеблется в зависимости от возраста ребенка, типа и отделения стационара. Она зависит от исходного диагноза и наличия сопутствующих заболеваний. По данным зарубежных исследований, частота нозокомиальных инфекций у детей варьирует от 0,2 до 25 % [21–23]. В многоцентровом европейском исследовании она составила 2,5 % [24]. Наиболее часто нозокомиальные инфекции наблюдались у детей, находящихся в отделениях интенсивной терапии (23,5 %), гематологических отделениях (8,2 %) и отделениях новорожденных (7 %). Самая низкая частота нозокомиальных инфекций отмечена в педиатрических отделениях общего профиля (1 %).

Наиболее подвержены нозокомиальным инфекциям дети в возрасте до 23 месяцев [24]. В отделениях интенсивной терапии новорожденных в США частота нозокомиальных инфекций составляет 15–20 % [25, 26]. Она особенно высока у детей с низким весом при рождении, достигая у недоношенных с массой тела менее 1100 г 40–60 % [26].

Изучение 100 нозокомиальных инфекций в педиатрии (г. Торонто, Канада) показало, что стоимость нозокомиальной инфекции в расчете на 1 пациента составляет 12 тыс. долл. [27]. У 40 % детей нозокомиальная инфекция приводила к удлинению срока госпитализации и необходимости выполнения инвазивных процедур. Летальные исходы наблюдались у 11 % пациентов.

В других исследованиях были получены более высокие показатели летальности. Например, по данным Bowen-Jones и соавт., проанализировавших частоту фатальных исходов в палатах интенсивной терапии, летальность у детей с нозокомиальными инфекциями составила 41 %, без них – 18 % [28]. В другом исследовании летальные исходы, обусловленные нозокомиальными заболеваниями, наблюдались у 21,3 % пациентов, в т. ч. при ангиогенных инфекциях – у 33,3 %, при пневмонии – у 11,4 % [29]. Еще в одном исследовании нозокомиальные инфекции являлись непосредственной причиной летального исхода в 30,4 % случаев и способствовали смерти 50,8 % детей, причем чаще нозокомиальная инфекция вызывала смерть у пациентов, госпитализированных по поводу заболеваний, не угрожающих жизни [30].

Локализация и типы возбудителей нозокомиальных инфекций у детей отличаются от таковых у взрослых [16]. Наиболее распространенными в педиатрии являются желудочно-кишечные (10–35 %) и респираторные инфекции (5–30 %), а также бактериемия (10–23 %) [14]. У взрослых пациентов лидирующее положение занимают инфекции мочевыводящих и дыхательных путей [31]. В этиологической структуре нозокомиальных заболеваний у детей значительное место принадлежит вирусам (22–27 %) [14], в то время как у взрослых нозокомиальные вирусные инфекции встречаются редко. Грамположительные бактерии обусловливают 31–50 % случаев нозокомиальных инфекций в педиатрии, грамотрицательные – 23–35 % [14].

Так же, как и у взрослых, одним из наиболее “проблемных” возбудителей в педиатрии является Pseudomonas aeruginosa. По данным одного из исследований, проведенного в педиатрическом отделении интенсивной терапии в Барселоне (Испания), этот микроорганизм обусловливал 24 % всех нозокомиальных инфекций и занимал второе место по частоте после коагулазонегативных стафилококков [32]. Результаты эпидемиологических исследований последних лет свидетельствуют о возрастании этиологического значения мультирезистентных штаммов P. aeruginosa как у взрослых пациентов, так и у детей [33–36].

Лечение синегнойной инфекции является достаточно сложной проблемой, что связано с рядом причин. Повреждение тканей, вызываемое P. aeruginosa, имеет сложный механизм и обусловлено продукцией цитотоксинов, эндотоксинов, гемолизинов и протеаз [3]. Выживанию и репликации P. aeruginosa в человеческих тканях и медицинских приборах способствует наличие биопленки, которая защищает микроорганизм от антител и фагоцитов хозяина и способствует приобретению антибиотикоустойчивости. Кроме того, P. aeruginosa имеет фимбрии и другие приспособления, облегчающие адгезию к эпителиальным клеткам дыхательных путей, что, в свою очередь, обусловливает высокую частоту колонизации, наблюдающуюся у госпитализированных пациентов. Выбор антибиотика также затрудняют различия между штаммами P. aeruginosa, наличие или отсутствие протективной мукоидной капсулы и способность возбудителя приобретать устойчивость в период лечения [3].

За последние 20 лет были достигнуты значительные успехи в борьбе с синегнойной инфекцией, что обусловлено, прежде всего, разработкой большого числа антибиотиков с мощной активностью in vitro в отношении P. aeruginosa. К их числу относятся цефалоспорины III и IV поколений, уреидопенициллины, монобактамы, карбапенемы и фторхинолоны. К сожалению, при монотерапии псевдомонадных инфекций, особенно вызванных мультирезистентными штаммами, не всегда удается достичь благоприятных исходов лечения. К недостаткам монотерапии относится и частое развитие резистентности у возбудителя.

Это послужило основанием для применения комбинаций антибиотиков. Общепринятой комбинацией во всем мире является сочетание бета-лактама с аминогликозидом. Основанием для применения данной комбинации при синегнойных инфекциях стало, прежде всего, наличие синергизма между этими группами препаратов, продемонстрированное in vitro [3]. В то же время результаты нескольких исследований у пациентов с бактериемией, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, позволяют предположить, что комбинации антибиотиков, которые проявляли синергическое действие in vitro, оказывают и более выраженный терапевтический эффект, чем комбинация препаратов, не производящая такого действия.

Идея возможности комбинации аминогликозидов с бета-лактамными антибиотиками возникла в “эру карбенициллина”, когда была отмечена устойчивость к данному препарату у штаммов P. aeruginosa, выделяемых преимущественно из мочи [3]. В настоящее время эта идея приобрела статус догмы, хотя следует отметить, что число адекватно проведенных клинических исследований недостаточно для того, чтобы доказать или опровергнуть эту гипотезу [3]. Кроме того, помимо антибиотикотерапии исход лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa, в значительной степени зависит и от защитных механизмов хозяина (например, наличия иммуносупрессии, нейтропении).

Начиная с 1960-х гг. P. aeruginosa является важным возбудителем нозокомиальной пневмонии у взрослых и детей. Риск развития пневмонии, вызванной P. aeruginosa, особенно высок у пациентов, подвергшихся ИВЛ, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, страдающих раком с нейтропенией и у больных с иммунодефицитом [3, 37]. Риск инфицирования P. aeruginosa и другими мультирезистентными микроорганизмами наиболее высок у пациентов, перенесших ИВЛ, особенно при поздней вентилятороассоциированной пневмонии, развивающейся более чем через 3 дня после проведения процедуры.

Госпитализированные ВИЧ-инфицированные пациенты имеют повышенный риск псевдомонадной пневмонии по сравнению с другими иммунокомпрометированными больными, а ее развитие во внебольничных условиях у внешне здорового пациента требует немедленного тестирования на ВИЧ-инфекцию [38].

С начала 1980-х гг. постоянно растет частота пневмонии, вызванной P. aeruginosa. В настоящее время в США этот микроорганизм вышел на первое место среди всех этиологических факторов нозокомиальной пневмонии у взрослых [39].

Этиологическая структура нозокомиальных пневмоний в педиатрии отличается от таковой у взрослых. Чаще всего пневмония является следствием аспирации микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, поэтому в большинстве случаев заболевания органов дыхания у детей имеют вирусную этиологию. Среди бактериальных возбудителей преобладают грамотрицательные микроорганизмы (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa), которые ассоциируются с наиболее высоким уровнем летальности [40].

Монотерапия пневмонии, вызванной P. aeruginosa, как правило, не позволяет достичь удовлетворительных клинических и бактериологических результатов. Например, в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании у взрослых пациентов с нозокомиальной пневмонией, обусловленной P. aeruginosa, бактериологическая неудача при монотерапии ципрофлоксацином или имипенемом зарегистрирована примерно в 60 %, случаев [41]. Кроме того, на фоне монотерапии обоими препаратами отмечалось возникновение антибиотикорезистентности примерно у 40 % пациентов. Для лечения пневмоний в педиатрии фторхинолоны не рекомендованы в связи с риском артропатий.

Стандартным подходом для лечения пневмоний, вызванных P. aeruginosa, у взрослых и детей в настоящее время является назначение комбинации антипсевдомонадного бета-лактама и аминогликозида (рекомендуемые препараты и их дозы указаны в таблице). В проспективном обсервационном исследовании данная комбинация позволяла значительно увеличить выживаемость по сравнению с монотерапией [42]. Поскольку в России наблюдается высокий уровень устойчивости грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций к гентамицину [43, 44], среди аминогликозидов предпочтение следует отдавать амикацину.

Отличительной особенностью амикацина является значительно более высокая устойчивость к аминогликозид-модифицирующим ферментам, в связи с чем штаммы, резистентные к другим аминогликозидам, в большинстве случаев сохраняют к нему чувствительность. По данным американских авторов, за последние 10 лет не было отмечено значимого роста резистентности к амикацину даже при его интенсивном и эксклюзивном применении [45]. По результатам исследований, проводимых в разных областях России, амикацин также является одним из самых активных антибиотиков в отношении грамотрицательных бактерий [43, 44]. Кроме того, он лучше переносится, чем ряд других аминогликозидов. Экспериментальные данные позволяют предположить, что амикацин имеет меньшее сродство к почечным проксимальным канальцам по сравнению с большинством других аминогликозидов [45]. Ограничивает применение амикацина его более высокая цена по сравнению с гентамицином, однако стоимость лечения можно снизить, применяя его дженериковые препараты.

Комбинацию бета-лактамов с аминогликозидами также рекомендуют использовать в качестве начальной терапии при нозокомиальной пневмонии всем ослабленным детям с сопутствующими заболеваниями. У детей с иммунодефицитом для эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии педиатры рекомендуют комбинацию цефалоспоринов III–IV поколений с нетилмицином или амикацином [46]. Этой же комбинации советуют отдавать предпочтение и при поздней вентилятороассоциированной пневмонии у детей [46].

Синегнойная инфекция играет большую роль у больных муковисцидозом. К концу второго десятилетия легкие большинства пациентов с этим заболеванием колонизированы P. aeruginosa [47]. “Агрессивная” антибиотикотерапия позволяет отсрочить развитие хронической синегнойной инфекции и удлинить продолжительность жизни пациентов [48, 49]. За последние 40 лет благодаря внедрению в медицинскую практику новых эффективных антибиотиков прогноз у данной категории больных значительно улучшился: если в 1960-х гг. средний возраст выживающих пациентов составлял 6 лет, то в настоящее время он превышает 30 лет [50]. В США частоту колонизации P. aeruginosa у детей и подростков с муковисцидозом удалось снизить с 60 до 30–40 % [51, 52].

На основании имеющихся в настоящее время данных клинических исследований в качестве терапии первой линии при обострениях, вызванных P. aeruginosa, рассматривается комбинация антипсевдомонадного бета-лактама с аминогликозидом [52]. В двойном слепом рандомизированном исследовании добавление тобрамицина к азлоциллину позволяло достичь более длительной ремиссии у детей с легочным обострением муковисцидоза [53]. В другом исследовании комбинации амикацина с азтреонамом, пиперациллином или тикарциллином оказывали ингибирующее действие даже на амикацин-резистентные штаммы P. aeruginosa, выделенные из слюны детей с муковисцидозом [54].

В настоящее время внутривенная антибиотикотерапия при муковисцидозе обычно проводится в стационарах в течение нескольких недель, что сопряжено со значительными финансовыми затратами [55]. Однако существует опыт ее применения в домашних условиях. Наряду со значительным снижением стоимости лечения такая терапия позволяет улучшить качество жизни пациента в период лечения [55, 56].

Для парентерального лечения в амбулаторных условиях наиболее удобны препараты, которые можно вводить 1 раз в день. В ряде клинических исследований показано, что однократное введение полной суточной дозы аминогликозида не уступает по эффективности при муковисцидозе его трехкратному введению [58]. Эффективность и безопасность однократной суточной дозы аминогликозидов у взрослых доказана в многочисленных клинических исследованиях и подтверждена результатами мета-анализа [59].

Недавно проведенный мета-анализ, включавший 24 клинических исследования, в т. ч. 3 исследования у больных муковисцидозом, продемонстрировал эффективность и безопасность однократной суточной дозы аминогликозидов у детей [60]. В 11 из этих исследований был использован гентамицин, в 9 – амикацин, в 2 – тобрамицин, в 2 – нетилмицин, в 1 – тобрамицин и в 1 – нетилмицин.

Также P. aeruginosa выделяется в среднем у 4 % пациентов с обострением хронического обструктивного заболевания легких, причем у больных с выраженной обструкцией дыхательных путей частота его выделения повышается до 8–13 % [61].

P. aeruginosa является достаточно частым этиологическим фактором инфекционного эндокардита, особенно у пациентов с искусственным клапаном или с внутрисосудистым инородным телом, со злокачественными новообразованиями, длительной нейтропенией, у получающих химиотерапию, а также у наркоманов, употребляющих наркотики внутривенно [62]. Исход лечения инфекционного эндокардита зависит от своевременности начала интенсивной терапии. Схемой выбора для большинства случаев этого заболевания остается комбинация аминогликозида с бета-лактамом [3]. Для эмпирической терапии некоторые авторы предлагают комбинацию из трех антибиотиков: бета-лактам + аминогликозид + гликопептид.

При мочеполовых инфекциях P. aeruginosa может выступать в качестве этиологического фактора у пациентов, перенесших инструментальные вмешательства, прежде всего катетеризацию, у больных с хроническим простатитом или почечными камнями, а также у получавших недавно антибиотики [3]. По данным многоцентрового исследования грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, в отделениях интенсивной терапии и реанимации России на долю P. aeruginosa приходилось 18 % всех выделенных штаммов [63].

При отсутствии симптомов инфекции пациентам с постоянным катетером антибиотики не показаны. Антибактериальная терапия в этом случае может привести к замещению P. aeruginosa другим микроорганизмом, резистентным к препарату, или возникновению резистентного штамма P. aeruginosa [3]. Антибиотики системного действия следует назначать лишь больным с лихорадкой или признаками сепсиса. При уросепсисе рекомендуется 10-дневное назначение комбинации b-лактама с антисинегнойной активностью и аминогликозида [3]. У пациентов с пиелонефритом продолжительность лечения должна составлять 2–3 недели, с интраренальным или перинефрическим абсцессом – 4–6 недель [3].

Инфекции костно-суставной системы, вызванные P. aeruginosa, обычно имеют внебольничное происхождение и наблюдаются относительно редко. В частности, гематогенный остеомиелит после транзиторной бактериемии, обусловленной P. aeruginosa, может развиться у наркоманов, принимающих наркотики внутривенно [3]. У больных сахарным диабетом встречается суперфенкция язв стопы, возможно попадание P. aeruginosa в организм через колотые раны стопы.

Антибиотикотерапия при костных поражениях обычно сочетается с хирургическим лечением. В качестве препаратов первой линии традиционно рассматривается комбинация бета-лактама с антисинегнойной активностью и аминогликозида. При отсутствии сахарного диабета и сосудистых заболеваний достаточным по продолжительности является 4-недельный курс антибиотикотерапии [3].

Поражения кожи и мягких тканей, вызванные P. aeruginosa, были впервые описаны в конце XIX века как осложнения хирургических и боевых ран [64]. В прошлом веке самая высокая частота синегнойных кожных инфекций наблюдалась при проведении боевых действий в тропических и влажных зонах, особенно во Вьетнаме [64].

Сухая интактная кожа является мощным барьером для P. aeruginosa. Развитию синегнойной инфекции способствует термическое, химическое или электрическое поражение, особенно у пациентов, получающих сульфаниламиды [64]. Это обусловливает широкое распространение P. aeruginosa в ожоговых центрах.

P. aeruginosa может вызывать различные типы кожных инфекций, включая узелковые подкожные повреждения, фолликулит, целлюлит и пиодермию, поражение ногтей на пальцах ног (синдром зеленых ногтей), паронихии [64]. В зависимости от локализации и тяжести процесса для лечения применяют местные антибактериальные и антисептические средства или системные антибиотики. В ряде случаев консервативную терапию сочетают с хирургическим лечением.

Как уже отмечалось выше, синегнойная инфекция достаточно часто развивается у больных с тяжелыми ожогами, особенно поражающими большие поверхности тела с разрушением кожных структур и глубоким некрозом тканей. В эпидемиологическом исследовании в Турции, включавшем 610 детей в возрасте до 15 лет, поступавших в ожоговое отделение одной из больниц в течение 5 лет, у 207 (33,9 %) пациентов было диагностировано 279 нозокомиальных инфекций. P. aeruginosa оказался самым распространенным возбудителем и был выявлен в 181 случае [65].

Для профилактики инфекции в ожоговой ране часто назначают местные антибактериальные средства, например сульфасалазин серебра или нитрат серебра [64]. Антисинегнойной активностью также обладает мафенид. Его преимуществом перед сульфасалазином или нитратом серебра является способность проникать глубоко в ожоговый струп. Важной процедурой, предотвращающей распространение инфекции, является хирургическая обработка раны. При выраженных симптомах инфекции, в т. ч. бактериемии, показана интенсивная терапия инъекционными антибиотиками – комбинацией b-лактама и аминогликозида. Выбор конкретного препарата по возможности должен основываться на результатах теста на чувствительность, так как нозокомиальные штаммы возбудителя в ожоговых центрах часто бывают мультирезистентными. В этой связи среди аминогликозидов предпочтение следует отдавать амикацину. При этом следует помнить, что фармакокинетика антибиотиков у больных с обширными ожогами может подвергаться значительным изменениям, однако риск передозировки и связанной с нею токсичности у таких пациентов, как правило, меньше, чем риск недостаточной терапии [64].

Синегнойные инфекции мягких тканей особенно опасны у иммунокомпрометированных больных. Серьезным кожным проявлением инфекции, обусловленной P. aeruginosa, является гангренозная эктима [64]. Она часто ассоциируется с бактериемией и сепсисом. Кожные симптомы могут быть первым проявлением системной инфекции. У пациентов с нейтропенией и сахарным диабетом описан некротизирующий фасцилит [66]. Изначально инфекция может локализоваться на слизистой оболочке полости рта, откуда она распространяется в подкожные ткани и кровь. Быстрое прогрессирование до стадии гангрены требует незамедлительного хирургического вмешательства [66]. Также назначается комбинация антипсевдомонадных средств, часто проводится трансфузия лейкоцитов или колонийстимулирующих факторов. Уровень летальности при некротизирующих поражениях мягких тканей остается высоким даже при применении агрессивной терапии [64].

Инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные P. aeruginosa, преимущественно наблюдаются у иммунокомпрометированных лиц, особенно часто у детей до 6 месяцев и пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями и/или нейтропенией [3]. Язвенные поражения ротоглотки, миндалин и слизистой оболочки ротовой полости могут имитировать дифтерию. Распространение ульцеративных изменений в глубину с захватом мышечного и серозного слоев может приводить к перфорации, перитониту и бактериемии. У детей синегнойная инфекция желудочно-кишечного тракта достаточно часто проявляется диарейным синдромом. В возрасте до 6 месяцев задокументированы случаи некротизирующего энтероколита [3]. При всех гастроинтестинальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa, следует назначать системные антибиотики. При некрозе кишечника, перфорации, обструкции и абсцессе антибиотикотерапию сочетают с хирургическим лечением [3].

P. aeruginosa является наиболее часто выделяемым микроорганизмом при наружном отите и встречается в настоящее время почти у 50 % пациентов [67]. Напротив, в 1950-х гг. самым частым возбудителем этого заболевания были стафилококки. Подобное изменение этиологической структуры может быть следствием частого назначения антибиотиков широкого спектра действия [64]. Также продемонстрировано наличие корреляции между присутствием P. aeruginosa в водоеме и развитием отита у купающихся [68]. В большинстве случаев наружного отита достаточно провести местную терапию. В двойном слепом исследовании показано, что антисептик алюминия ацетат, который инактивирует P. aeruginosa in vitro, по клинической эффективности не уступает гентамицину [69].

При злокачественном наружном отите, когда в процесс вовлекаются височная кость и основание черепа, требуется назначение системных антибиотиков, обычно комбинации антипсевдоионадных препаратов, которая вводится на протяжении 4–10 недель (в зависимости от тяжести процесса) [64]. К счастью, данная инфекция практически не встречается у детей. Основным предрасполагающим фактором ее развития является сочетание пожилого возраста и сахарного диабета. Внутривенная антипсевдомонадная терапия необходима и госпитализированным пациентам с хроническим гнойным средним отитом [70, 71].

Поражения глаз, вызываемые P. aeruginosa, могут носить молниеносный характер и приводить к быстрому разрушению внутриглазных структур, вызывая слепоту. Развитию инфекции, как правило, предшествуют травма роговицы, ношение контактных линз или серьезное системное заболевание [72]. Общепринятым методом лечения является применение высококонцентрированных препаратов аминогликозидов и цефалоспоринов для местного использования. Для достижения терапевтических концентраций в водянистой влаге антибиотики необходимо вводить часто – каждые 15–30 минут в течение первых 2 суток [64]. В наиболее тяжелых случаях сочетают местное и субконъюнктивальное введение антибиотиков.

Инъекционные антибиотики в сочетании с местным, субконъюнктивальным и внутриглазным введением антибактериальных средств показаны при синегнойном эндофтальмите, который отличается острым и молниеносным течением. К развитию эндофтальмита могут приводить язвы роговицы, проникающая травма, офтальмологические хирургические вмешательства или бактериемия.

В целом бактериемия, вызванная P. aeruginosa, встречается достаточно часто как у взрослых, так и у детей. В 10-летнем эпидемиологическом исследовании, проведенном в 1700-коечной больнице в Италии, частота бактериемии, обусловленной P. aeruginosa, составила в целом 0,94 на 1000 госпитализаций, а у больных, поступивших в отделения интенсивной терапии – 24,7 на 1000 [73]. Смертность составила 31 %.

Проспективное 6-летнее исследование, проведенное в одном из педиатрических центров Израиля, показало, что P. aeruginosa встречается в 20 % случаев грамотрицательной бактериемии [74]. Бактериемия, вызванная P. aeruginosa, сопряжена с самой высокой смертностью, которая, по результатам 10-летнего ретроспективного исследования в педиатрическом центре в Германии, составила 45 % [75].

Большинство авторов для лечения грамотрицательной бактериемии, особенно вызванной P. aeruginosa, рекомендуют комбинированную терапию, включающую бета-лактам с антисинегнойной активностью и аминогликозид [64, 74]. Анализ клинических исследований, проведенный в США, также показал, что при грамотрицательной бактериемии, вызванной P. aeruginosa, Klebsiella spp. и Enterobacter spp., комбинированная терапия превосходит по эффективности монотерапию [76].

У интубированных новорожденных, особенно с респираторными инфекциями и инфекциями ЦНС, P. aeruginosa является основным этиологическим фактором сепсиса [77]. Для лечения рекомендуется тикарциллин/клавуланат в дозе 100 мг/кг 3 раза в сутки. В странах с тропическим климатом P. aeruginosa может вызывать и внебольничный сепсис у ранее здоровых детей [78]. Как и при нозокомиальных инфекциях, для его терапии применяют комбинацию антипсевдомонадного бета-лактама и аминогликозида.

В редких случаях P. aeruginosa является причиной менингита. Смертность при данном заболевании высокая, особенно в случаях, когда инфекция возникает в результате бактериемии у иммунокомпрометированного хозяина, у пациентов с эндокардитом или злокачественным наружным отитом. Когда менингит развивается в результате нейрохирургических процедур, вероятность излечения выше [64].

Препаратом выбора в этих ситуациях является цефтазидим, что определяется его высокой активностью в отношении P. aeruginosa и хорошим проникновением через гематоэнцефалический барьер. Обычно для получения синергического эффекта и с целью профилактики резистентности к цефтазидиму его комбинируют с аминогликозидом. Поскольку аминогликозиды плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, иногда наряду с внутривенным введением может понадобиться их интратекальное или интравентрикулярное введение [64]. Альтернативой цефтазидиму могут быть карбапенемы, однако имипенем в высоких дозах, которые необходимы для лечения инфекций ЦНС, может оказывать нейротоксический эффект, включая судороги, поэтому предпочтение следует отдавать меропенему.

Как уже указывалось выше, к главным факторам риска развития синегнойной инфекции относится нейтропения. По результатам анализа данных 44 клинических и 53 эпидемиологических исследований, у онкологических больных P. aeruginosa выделяется в 1–2,5 % случаев при первом эпизоде нейтропенической лихорадки и в 5–12 % случаев микробиологически задокументированной инфекции [79]. При этом не было показано значимых различий в частоте синегнойной инфекции между онкологическими пациентами с нейтропенией и без нее, между больными с солидными опухолями и гематологическими новообразованиями, между амбулаторными и госпитализированными пациентами.

Для лечения пациентов с фебрильной нейтропенией традиционно применяется комбинация антипсевдомонадного бета-лактама с аминогликозидом. Однако в настоящее время внимание привлекает возможноcть монотерапии фторхинолонами (например, ципрофлоксацином) и карбапенемами. В нескольких проспективных рандомизированных исследованиях была показана равная эффективность монотерапии этими препаратами и комбинированной терапии комбинацией бета-лактамного антибиотика и аминогликозида, однако количество участников с задокументированной синегнойной инфекцией, особенно с бактериемией, в этих исследованиях было небольшим. Большинство исследователей на сегодняшний день придерживаются мнения, что предпочтение следует отдавать комбинированной терапии [64]. Комбинация бета-лактама с аминогликозидом позволяет предотвратить смерть у большинства пациентов с гранулоцитопенией [80].

Наиболее широко применяемой комбинацией является сочетание антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения цефтазидима с амикацином. Однако трехкратное введение цефтазидима в день неудобно как для медицинского персонала, так и для пациентов. С целью упрощения режима терапии в клинических исследованиях у онкологических больных с нейтропенией были изучены другие антибиотики. Особое внимание с этой точки зрения привлекает цефтриаксон. Это объясняется наличием у препарата широкого спектра антибактериальной активности, хорошей переносимостью и благоприятных фармакокинетических свойств. Цефтриаксон имеет самый длительный период полувыведения (8,5 часов у взрослых и от 5 до 18 часов у детей) и практически полную биодоступность при внутримышечном введении, он очень хорошо проникает в ткани, в т. ч. через гематоэнцефалический барьер, выводится из организма с мочой и желчью, в связи с чем требует коррекции дозы только при одновременной почечной и печеночной недостаточности [81]. Концентрации цефтриаксона примерно в 60 тканях и жидкостях, включая легкие, сердце, желчные пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости, спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет предстательной железы, более чем на протяжении суток намного превышают минимальные подавляющие для большинства чувствительных микроорганизмов.

Эффективность эмпирического лечения нейтропенической лихорадки с применением однократных суточных доз цефтриаксона и амикацина была показана в ряде пилотных исследований [82–87]. Их результаты послужили основанием для проведения крупных многоцентровых исследований.

В рандомизированном многоцентровом исследовании IATCG-EORTC, включавшем 694 эпизодов инфекций, в т. ч. 205 микробиологически задокументированных, 170 из которых были бактериемиями, показана равная эффективность комбинаций цефтриаксона с аминогликозидом и цефтазидима с аминогликозидом: соответственно 68 против 70 % у пациентов высокого риска с гематологическими злокачественными заболеваниями, 83 против 89 % у больных низкого риска с солидными опухолями, 53 против 57 % при микробиологически задокументированных инфекциях, 50 против 51 % при бактериемии, 78 против 76 % при клинически задокументированных инфекциях, 79 против 85 % при лихорадке неизвестного происхождения [88]. Смертность была одинаковой в обеих группах и составила 11 %.

Аналогичные результаты были получены и рандомизированном многоцентровом исследовании у детей [89]. В оценку эффективности было включено 364 из 468 эпизодов (100 из которых были доказаны микробиологически) у 265 детей с нейтропенией. Эффективность комбинаций цефтриаксона с амикацином и цефтазидима с амикацином составила соответственно в целом по терапевтическому ответу 66 против 66 %, при микобиологически задокументированной инфекции – 53 против 41 %, при клинически задокументированной инфекции – 57 против 63 %, при лихорадке неизвестного происхождения – 79 против 79 %. Смертность составила 1,1 % (2 смерти) в группе цефтриаксона и 0,6 % (1 смерть) в группе цефтазидима. Стоимость лечения в сутки при применении цефтриаксона составила 162 долл., цефтазидима – 244 долл. Таким образом, при равной эффективности режим с использованием однократной дозы цефтриаксона в сутки оказался более экономичным. Более того, удобство применения комбинации цефтриаксона и амикацина позволяет рекомендовать ее для лечения нейтропенической лихорадки у ряда больных в амбулаторных условиях, что приводит как к значительному снижению расходов на лечение, так и улучшению качества жизни пациентов [90, 91]. Однако эффективность комбинации цефтриаксона с аминогликозидом при задокументированной синегнойной инфекции у больных с нейтропенией требует доказательств в адекватных клинических исследованиях.

У ВИЧ-инфицированных пациентов P. aeruginosa может вызывать инфекции различной локализации. Для их лечения применяют стандартную терапию комбинацией антипсевдомонадного бета-лактамного антибиотика и аминогликозида, однако и в этом случае у данной категории часто развиваются резистентность и рецидивы, даже когда проведенный курс лечения представляется успешным [92]. При рецидиве следует искать нераспознанный источник инфекции (синус, кости, абсцесс).

Таким образом, несмотря на успехи в антибактериальной терапии, достигнутые за последние десятилетия, P. aeruginosa остается одним из наиболее проблематичных возбудителей нозокомиальных и внебольничных инфекций. На сегодняшний день общепринятым лечением при большинстве локализаций инфекции считается комбинация антипсевдомонадного бета-лактама и аминогликозида. Продолжающиеся клинические исследования направлены на определение наиболее эффективных методов лечения синегнойной инфекции. В частности, ведется поиск препаратов, способных снизить патогенность возбудителя путем угнетения адгезии и продукции факторов вирулентности [93]. Одним из основных направлений новых разработок является предотвращение колонизации дыхательных путей. В этом отношении большие надежды связывают со специфической антисинегнойной вакциной [94].

Важной мерой профилактики нозокомиальных инфекций, вызванных P. aeruginosa, и распространения мультирезистентных штаммов является строгое соблюдение правил инфекционного контроля в медицинских учреждениях, в т. ч. надлежащая стерилизация оборудования, мытье рук после осмотра пациента, изоляция больных и предупреждение необоснованных назначений антибиотиков [2].




Литература






  1. Steinbach S, Sun L, Jiang RZ, et al. Transmissibility of Pseudomonas cepacia infection in clinic patients and lung transplant recipients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994;331:981-87.
  2. Ono Y. [Pseudomonas aeruginosa] Nippon Rinsho 2002;60:2150-55.
  3. Kovacs K, Paterson DL, Yu VL. Antimicrobial Therapy for Pseudomonas aeruginosa: Therapeutic Issues; Resistance; Pneumonia; Endocarditis; and Infections of the GI Tract, Bone and Joint, and Urinary Tract. Infect Med 1998;15:385-94.
  4. Chastre J, Trouillet JL. Problem pathogens (Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter). Semin Respir Infect 2000;15:287-98.
  5. Romling U, Fiedler B, Bobhammer J, et al. Epidemiology of chronic Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis. J Infect Dis 1994;170: 1616-21.
  6. Cheng K, Smyth RL, Govan JR, et al. Spread of beta-lactam resistant Pseudomonas aeruginosa in a cystic fibrosis clinic. Lancet 1996;348:639-42.
  7. Pitt TL. Biology of Pseudomonas aeruginosa in relation to pulmonary infection in cystic fibrosis. J R Soc Med 1986;79:13-18.
  8. Mermel LA, McKay M, Dempsey J, Parenteau S. Pseudomonas Surgical-Site Infections Linked to a Healthcare Worker With Onychomycosis. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:749-52.
  9. Weinstein RA. Nosocomial infection update. Emerg Infect Dis 1998;4:416-20.
  10. Kollef MH, Fraser VJ. Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001; 134: 298-314.
  11. Raymond DP, Pelletier ShJ, Crabtree TD, et al. Impact of Antibiotic-Resistant Gram-Negative Bacilli Infections on Outcome in Hospitalized Patients. Crit Care Med 2003;31:1035-41.
  12. Centers for Disease Control and Prevention. Public health focus: surveillance, prevention and control of nosocomial infections. MMWR 1992;41:783-87.
  13. Семина Н.А., Ковалева Е.Н. Состояние эпидемиологического надзора за нозокомиальными инфекциями в России. Материалы международной конф."Нозокомиальные инфекции в отделениях интенсивной терапии". М., 1998.
  14. Zuccotti GV, Gracchi V, Sala D, Salvini F. Nosocomial infections at a pediatric age. Pediatr Med Chir 2002;24):177-85.
  15. Fanos V, Cataldi L. Nosocomial infections in pediatric and neonatal intensive care: an epidemiological update. Pediatr Med Chir 2002;24:13-20.
  16. Elward AM, McGann KA. Steps to Reduce Nosocomial Infections in Children. Infect Med 2002;19:414-24.
  17. Fayon MJ, Tucci M, Lacroix J, et al. Nosocomial pneumonia and tracheitis in a pediatric intensive care unit: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:162-69.
  18. Sohn AH, Garrett DO, Sinkowitz-Cochran RL, et al. Results from the first national point prevalence survey of nosocomial infections in neonatal intensive care unit patients. In: Program and Abstracts of the 38th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; September 17-20, 2000; New Orleans. Abstract 651.
  19. D'Agata EM, Venkataraman L, DeGirolami P, et al. Colonization with broad-spectrum cephalosporin-resistant gram-negative bacilli in intensive care units during a nonoutbreak period: prevalence, risk factors, and rate of infection. Crit Care Med 1999;27:1090-95.
  20. McCaig LF, Hughes JM. Trends in antimicrobial drug prescribing among office-based physicians in the United States. JAMA 1995;273:214-19.
  21. Lopes JMM, Tonelli E, Lamounier JA, et al. Prospective surveillance applying the National Nosocomial Infection Surveillance methods in a Brazilian pediatric public hospital. Am J Infect Control 2002;30:1-7.
  22. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in pediatric intensive care units in the United States. Pediatrics 1999; 103:39-45.
  23. Stover BH, Shulman ST, Bratcher DF, et al. Nosocomial infection rates in US children's hospitals' neonatal and pediatric intensive care units. Am J Infect Control 2001;29:152-57.
  24. Raymond J, Aujard Y, the European Study Group. Nosocomial infections in pediatric patients: a European, multicenter prospective study. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:260-63.
  25. Gaynes RP, Edwards JR, Jarvis WR, et al. Nosocomial infections among neonates in high-risk nurseries in the United States. Pediatrics 1996;98:357-61.
  26. Fanaroff AA, Kormes SB, Wright LL, et al. Incidence, presenting features, risk factors and significance of late onset septicemia in very low birth weight infants: the National Institutes of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Pediatr Infect Dis J 1998;17:593-98.
  27. Lacroix J, Skippen P, Cox P, et al. Nosocomial infections in the PICU. In: Furhman BP, Zimmerman JJ, eds. Pediatric Critical Care. St Louis: Mosby 1998:1035-59.
  28. Bowen-Jones J, Wesley A, Vand Den Ende J. Nosocomial colonization and infection in a pediatric respiratory intensive care unit. S Afr Med J 1992;82:309-13.
  29. Abramczyk ML, Carvalho WB, Carvalho ES, Medeiros EAS. Nosocomial infection in a pediatric intensive care unit in a developing country. Braz J Infect Dis 2003;7(6.
  30. Turrini RN. Nosocomial infection and mortality. Rev Esc Enferm USP 2002;36:177-83.
  31. Brachman P. Epidemiology of nosocomial infections. In: Bennett JV, Brachman PS, eds. Hospital infections. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven 1998:461-76.
  32. Urrea M, Pons M, Serra M, et al. Prospective Incidence Study of Nosocomical Infections in a Pediatric Intensive Care Unit. Pediatr Infect Dis J 2003;22:490-94.
  33. Козлов Р.С. Нозокомиальные инфекции // Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2000. С. 143-146.
  34. A preliminary report of the Steering Group of the Second National Prevalence Survey. National prevalence survey of hospital-acquired infections: definitions. J Hosp Infect 1993;24:69-76.
  35. Giamarellos-Bourboulis EJ, Pefanis A, Grecka P, Kanellakopoulou K, Giamarellou H. Interactions of Ceftazidime and Amikacin on Multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Have They Altered in the Six-Year Period from 1988 to 1994? Clin Drug Invest 1998;16:167-71.
  36. Pong A, Bradley JS. Clinical challenges of nosocomial infections caused by antibiotic-resistant pathogens in pediatrics. Semin Pediatr Infect Dis 2004;15:21-29.
  37. Fayon MJ, Tucci M, Lacroix J, et al. Nosocomial pneumonia and tracheitis in a pediatric intensive care unit: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:162-69.
  38. Franzetti F, Cernuschi M, Esposito R, et al. Pseudomonas infections in patients with AIDS and AIDS-related complex. J Int Med 1992;231: 437-43.
  39. Centers for Disease Control. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46(RR-1):1-79.
  40. Zar HJ, Cotton MF. Nosocomial pneumonia in pediatric patients: practical problems and rational solutions. Paediatr Drugs 2002;4:73-83.
  41. Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: Results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:547-57.
  42. Hilf M, Yu VL, Sharp J, et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: Outcome correlations in a prospective study of 100 patients. Am J Med 1989;87:540-46.
  43. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Межведомственный научный совет по внутрибольничным инфекциям при РАМН и Минздраве России, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Информационное письмо, 1997.
  44. Страчунский Л.С., Богданович Т.М. Состояние антибиотикорезистентности в России // Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М., 2000. С. 7-11.
  45. Edson S, Terrell C. The aminoglycosides. Mayo Clin Proc 1999;74:519-28.
  46. Таточенко В.К., Середа Е.В., Федоров А.М. и др. Антибактериальная терапия пневмонии у детей // Consilium medicum. 2001. Т. 3. № 8.
  47. Govan JRW, Glass S. The microbiology and therapy of cystic fibrosis lung infections. Rev Med Microbiol 1990;1:19-28.
  48. Valerius NH, Koch C, Hoiby N. Prevention of chronic P. aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment. Lancet 1991;338:725-26.
  49. Frederiksen B, Koch C, Hoiby N. Antibiotic treatment of initial colonisation with P. aeruginosa postpones chronic infection and prevents deterioration of pulmonary function in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1997;23:330-35.
  50. Elborn JS, Shale DJ, Britton JR. Cystic fibrosis: current survival and population estimates to the year 2000. Thorax 1991;46:881-88.
  51. Fitzsimmons S. The changing epidemiology of cystic fibrosis. J Paediatr 1993;122:1-9.
  52. Banerjee D, Stableforth D. The treatment of respiratory Pseudomonas infection in cystic fibrosis. What drug and which way? Drugs 2000;60:1053-64.
  53. Smith AL, Doershuk C, Goldmann D, et al. Comparison of a beta-lactam alone versus beta-lactam and an aminoglycoside for pulmonary exacerbation in cystic fibrosis. J Pediatr 1999;134:413-21.
  54. Aronoff SC, Klinger JD. In vitro activities of aztreonam, piperacillin, and ticarcillin combined with amikacin against amikacin-resistant Pseudomonas aeruginosa and P. cepacia isolates from children with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 1984;25:279-80.
  55. Marco T, Asensio O, Bosque M, et al. Home intravenous antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4):CD001917.
  56. Wolter JM, Bowler SD, Nolan PJ, et al. Home intravenous therapy in cystic fibrosis: a prospective randomized trial examining clinical, quality of life and cost aspects. Eur Respir J 1997;10:896-900.
  57. Master V, Roberts GW, Coulthard KP, et al. Efficacy of once-daily tobramycin monotherapy for acute pulmonary exacerbations of cystic fibrosis: a preliminary study. Pediatr Pulmonol 2001.
  58. Vic P, Ategbo S, Turck D, et al. Efficacy, tolerance, and pharmacokinetics of once daily tobramycin for pseudomonas exacerbations in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1998;78:536-39.
  59. Galloe AM, Graudal N, Christensen HR, Kampmann JP. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety. Eur J Clin Pharmacol 1995;48:39-43.
  60. Contopoulos-Ioannidis DG, Giotis ND, Baliatsa JP, Ioannidis A. Extended-Interval Aminoglycoside Administration for Children: A Meta-analysis. Pediatrics 2004;114:e111-18.
  61. Lieberman D, Lieberman D. Pseudomonal infections in patients with COPD: epidemiology and management. Am J Respir Med 2003;2:459-68.
  62. Jackson GG. Infective endocarditis caused by Pseudomonas aeruginosa, in Baltch AL, Smith RP (eds): Pseudomonas aeruginosa Infection and Treatment. New York, Marcel Dekker 1994, p. 129-58.
  63. Козлов Р.С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. Т. 2. № 1.
  64. Kovacs K, Paterson DL, Yu VL. Antimicrobial Therapy for Pseudomonas aeruginosa: Skin and Soft Tissue, Ear, and Eye Infections; Meningitis; and Clinical Syndromes of Febrile Neutropenic and HIV Patients. Infect Med 1998;15:464-78.
  65. Geyik MF, Aldemir M, Hosoglu S, Tacyildiz HI. Epidemiology of burn unit infections in children. Am J Infect Control 2003;31:342-46.
  66. Kusne S, Eibling DE, Yu VL, et al. Gangrenous cellulitis associated with gram-negative bacilli in pancytopenic patients: Dilemma with respect to effective therapy. Am J Med 1988;85:490-94.
  67. Cassisi N, Cohn A, Davidson T, et al. Diffuse otitis externa: Clinical and microbiological findings in the course of a multicenter study on a new otic solution. Ann Otol Rhinol Laryngol 1977;Suppl. 86:1-16.
  68. Wright DN, Alexander JM. Effect of water on the bacterial flora of swimmers' ears. Arch Otolaryngol 1974;99:15-18.
  69. Clayton MI, Osborne JE, Rutherford P, et al. A double-blind, randomized, prospective trial of a topical antiseptic verus a topical antibiotic in the treatment of otorrhea. Clin Otolaryngol 1990;15:7-10.
  70. Lisby-Sutch SM, Nemec-Dwyer MA, Deeter RG, Gaur SM. Therapy of otitis media. Clin Pharm 1990 ;9:15-34.
  71. Wintermeyer SM, Nahata MC. Chronic suppurative otitis media. Ann Pharmacother 1994;28:1089-99.
  72. Newell FW. Ophthalmology, ed 7. St. Louis, Mosby Year-Book 1992, p. 234-38.
  73. Tacconelli E, Tumbarello M, Bertagnolio S, et al. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: analysis of trends in prevalence and epidemiology. Emerg Infect Dis 2002;8:220-21.
  74. Levy I, Leibovici L, Drucker M, et al. A prospective study of Gram-negative bacteremia in children. Pediatr Infect Dis J 1996;15:117-22.
  75. Berner R, Schumacher RF, Bartelt S, Forster J, Brandis M. Predisposing conditions and pathogens in bacteremia in hospitalized children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:337-40.
  76. Chow JW, Yu VL. Combination antibiotic therapy versus monotherapy for gram-negative bacteraemia: a commentary. Int J Antimicrob Agents 1999;11:7-12.
  77. Von Rosenstiel N, von Rosenstiel I, Adam D. Management of sepsis and septic shock in infants and children. Paediatr Drugs 2001;3:9-27.
  78. Huang YC, Lin TY, Wang CH. Community-acquired Pseudomonas aeruginosa sepsis in previously healthy infants and children: analysis of forty-three episodes. Pediatr Infect Dis J 2002;21:1049-52.
  79. Maschmeyer G, Braveny I. Review of the incidence and prognosis of Pseudomonas aeruginosa infections in cancer patients in the 1990s. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:915-25.
  80. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empiric antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic cancer patients: lessons from four EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24:35-45.
  81. Patel IH, Chen S, Parsonnet M, et al. Pharmacokinetics of ceftriaxone in humans. Antimicrob Agents Chemother 1981;20:634-41.
  82. Petrilli AS, de Camargo B, Bianchi A, et al. Ceftriaxone and amikacin in neutropenic children with infection. Medipress 1988;4(suppl. 2): 36-40S.
  83. Liu Y, Der Wang F. A comparative study of ceftriaxone plus amikacin, ceftazidime plus amikacin and imipenem/cilastatin in the empiric therapy of febrile granulocytopenic cancer patients. Chemotherapy 1989;35(suppl. 2):16-22S.
  84. Cudillo L, Masi M, Scim_ MT, et al. Ceftriaxone plus amikacin in a single daily dose as empiric therapy in granulocytopenic patients. J Chemother 1989;6:413-16.
  85. Martino P, Girmenia C, Raccah R, et al. Ceftriaxone and amikacin as single daily dose in the empiric therapy for febrile episodes in neutropenic patients. Haematologica 1990;75:69-74.
  86. Blanc C, Pollet JP, Bauters. Ceftriaxone plus amikacin in neutropenic patients: a report on 100 cases. Chemotherapy 1991;37:382-88.
  87. Meunier F, Van der Auwera P, Aoun M, et al. Empirical antimicrobial therapy with a single daily dose of ceftriaxone plus amikacin in febrile granulocytopenic patients: a pilot study. J Antimicrob Chemother 1991;27(suppl. C):129-39S.
  88. EORTC-International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Efficacy and toxicity of single daily doses of amikacin and ceftriaxone versus multiple daily doses of amikacin and ceftazidime for infection in patients with cancer and granulocytopenia. Ann Intern Med 1993;119:584-93.
  89. Charnas R, Ridolfi Luthi A, Ruch W. (Writing Committee for the International Collaboration on Antimicrobial Treatment of Febrile Neutropenia in Children). Once daily ceftriaxone plus amikacin vs. three times daily ceftazidime plus amikacin for treatment of febrile neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J 1997;16:346-53.
  90. Rapoport BL, Sussmann O, Herrera MV, et al. Ceftriaxone plus once daily aminoglycoside with filgrastim for treatment of febrile neutropenia: early hospital discharge vs. Standard In-patient care. Chemotherapy 1999;45:466-76.
  91. Karthaus M, Carratala J, Jurgens H, Ganser A. New strategies in the treatment of infectious complications in haematology and oncology: is there a role for out-patient antibiotic treatment of febrile neutropenia? Chemotherapy 1998;44:427-35.
  92. Kielholner M, Atmar RL, Hamill RJ, et al. Life-threatening Pseudomonas aeruginosa infections in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 1992;14:403-11.
  93. Le Bourgeois M. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa and other gram-negative bacteria in cystic fibrosis. Arch Pediatr 2003; 10(suppl. 2):352-357s.
  94. Pin I, Pilenko C, Gout JP. Future prospects in the management of cystic fibrosis. Arch Pediatr 2003;10(suppl. 2):376-79s.






Бионика Медиа