Альфа₁-адреноблокаторы (a₁ АБ) широко применяются у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) в целях улучшения затрудненного мочеиспускания (обструкции) и уменьшения симптомов наполнения (ирритации) нижних мочевых путей [2, 4]. Урологический эффект препаратов развивается вследствие снижения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры в результате блокады находящихся в этих анатомических структурах подтипов a₁A и a₁D-адренорецепторов [1, 8]. Вместе с тем применяющиеся в клинической практике неселективные a₁-адреноблокаторы (доксозазин, теразозин и др.) способны дополнительно вызывать значительное снижение артериального давления в результате блокады a₁B подтипа адренорецепторов, находящихся в гладкой мускулатуре сосудов. Гипотензивным эффектом не обладает тамсулозин, являющийся селективным блокатором a₁A/D подтипов адренорецепторов с избирательным урологическим действием [4, 6, 7]. В настоящее время кардиоваскулярные эффекты неселективных a₁АБ подлежат критической переоценке в связи с риском развития осложнений и неблагоприятным влиянием на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний, что было показано в исследовании ALLHAT [5]. Остается не до конца ясным вопрос о возможности отрицательных последствий взаимодействия a₁АБ с кардиоваскулярными средствами, часто применяющимися у больных ДГПЖ для лечения сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. В этой связи требуют уточнения роль кардиолога в лечении больных ДГПЖ и уровень необходимого гемодинамического контроля лечения, в частности с помощью современных систем суточного мониторирования артериального давления (АД) и ЭКГ.

Целью проведенного исследования было изучение гемодинамических эффектов a₁АБ с различной уроселективностью у больных ДГПЖ с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне базисной кардиоваскулярной терапии.

Материалы и методы исследования

В исследовании участвовали 39 больных с верифицированной ДГПЖ и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Диагностика ДГПЖ и оценка тяжести заболевания проводились по клиническим данным с использованием международной шкалы оценки симптомов ДГПЖ и ультразвукового исследования предстательной железы. У всех больных имелась артериальная гипертензия 1–2 степени с высокой градацией степени риска и у 21 пациента – хронические формы ИБС. Все больные получали исходно подобранную терапию в виде одного или двух вазодилататоров (ингибитор АПФ, блокатор кальциевых каналов или нитропрепарат). Общая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Гемодинамические реакции при применении a₁АБ были оценены в трех группах больных численностью по 11 человек в каждой, сходных по возрасту, выраженности ДГПЖ, тяжести сопутствующей патологии и применявшимся базисными кардиоваскулярным препаратам. В процессе стратификационной рандомизации и формирования сопоставимых групп были исключены данные 6 больных. В выделенных группах применялся один из следующих a₁АБ: тамсулозин (Омник®), теразозин (Корнам®) или доксазозин (Кардура®) в суточных дозировках 0,4 мг, 1 мг и 1 мг соответственно, однократно утром. Длительность лечения составила 4 недели.

Контроль лечения осуществлялся с помощью суточного бифункционального мониторирования АД и ЭКГ автоматизированными системами Кардиотенз (Meditech, Венгрия) и Кардиотехника-4000 АД (Россия). Бифункциональное мониторирование проводилось перед началом лечения, в течение первых суток терапии (“эффект первой дозы”) и через 4 недели лечения. Ежедневный контроль АД осуществлялся с помощью казуального (ручного) измерения. В качестве дополнительного метода контроля был применен ортостатический стресс-тест, оценивавшийся по динамике АД через 2 минуты после вставания из положения лежа, длившегося 5 минут. Ортотест проводился перед лечением, через 3–4 часа после приема первой дозы a₁АБ и в конце 4 недели лечения, также через 3–4 часа после принятия очередной дозы a₁АБ. Результаты теста расценивались по двум градациям: “асимптоматическая гипотензия” – снижение АД Ћ 20 мм рт. ст. и “симптоматическая гипотензия” – в случаях появления головокружения, мелькания “мушек” перед глазами или развития синкопального состояния. Урологические эффекты исследовавшихся a₁АБ оценивались с помощью международной шкалы оценки симптомов ДГПЖ (IPSS). Статистическая обработка результатов проведена с помощью компьютерной программы Microsoft Excel ХР.

Результаты исследования

Анализ результатов лечения больных ДГПЖ показал, что урологические эффекты сравнивавшихся a₁АБ были сопоставимы как в качественном, так и количественном отношении. О последнем свидетельствовала динамика симптомов урообструкции и ирритации, выраженная в баллах международной шкалы IPSS. После 4 недель лечения во всех группах больных было отмечено сопоставимое уменьшение суммы баллов IPSS со значительным снижением числа пациентов в группе 20–35 баллов и увеличением их количества в группе 8–19 баллов (рис. 1).

Вместе с тем у больных были выявлены существенные различия в кардиоваскулярных эффектах применявшихся a₁АБ, которые касались выраженности снижения АД, особенно при применении первой дозы препаратов. Все пациенты, включенные в исследование, получали базисную кардиоваскулярную терапию, обеспечивавшую стабильное течение сопутствовавшей эссенциальной артериальной гипертензии и ИБС. Ее обязательными компонентами были тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, а также блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы. Обязательным критерием отбора больных было отсутствие артериальной гипотензии по данным СМАД. Однако в каждой группе у 1–2 пациентов уже исходно перед назначением a₁АБ отмечалась асимптоматическая гипотензивная реакция в ответ на орто-стресс (рис. 2). Частота и выраженность этой реакции значительно возросла на фоне приема первой дозы доксазозина и особенно теразозина, причем у ряда больных она приобрела симптоматическкй характер и сохранялась через 4 недели лечения. На фоне терапии тамсулозином ортоиндуцированная гипотензия развилась лишь у одного больного и только при приеме первой дозы препарата (рис. 2).

Отсутствие выраженного влияния тамсулозина на сердечно-сосудистую систему было подтверждено результатами суточного бифункционального мониторирования. Так, на фоне приема этого препарата лишь у одного больного была отмечена умеренная гипотензивная реакция, сопровождавшаяся незначительным увеличением показателей ишемии миокарда. В целом по группе статистически значимых изменений практически всех показателей суточного мониторирования АД (СМАД) и ЭКГ не наблюдалось (табл. 2,3,4).

Значительно более агрессивный характер кардиоваскулярных реакций был выявлен с помощью СМАД при применении доксазозина и теразозина, особенно при первом приеме препаратов (табл. 3). Их аддитивный антигипертензивный эффект по различным показателям СМАД превышал таковой тамсулозина в 2–5 раз. Обнаруженные реакции касались как систолического, так и диастолического АД (табл. 2, 3). У большинства обследованных больных, уже получавших ранее подобранную вазоактивную терапию, гипотензивное действие теразозина и в несколько меньшей степени доксазозина оказалось чрезмерным. О последнем свидетельствовало значительное повышение гипотонических индексов времени и площади. Артериальная гипотензия сохранялась у больных в течение последующих 3–5 суток лечения и являлась основанием для существенной коррекции базисной вазоактивной терапии. Практически у всех пациентов пришлось уменьшить дозу принимавшегося антигипертезивного средства или нитропрепарата.

Необходимость существенной коррекции базисной терапии была также подтверждена результатами мониторирования сегмента ST ЭКГ. На фоне артериальной гипотензии в группах больных, получавших теразозин и доксазазин, в первые сутки лечения в 2–3 раза увеличилась общая длительность ишемии миокарда, более чем в 4 раза – общая площадь ишемии и более чем в 2 раза увеличилось число эпизодов ишемии (табл. 4). У каждого второго пациента была отмечена тахикардия, у 3 больных в каждой из этих групп возникали нарушения ритма сердца в виде преходящей наджелудочковой экстрасистолии.

Наибольшие изменения АД, характеризовавшиеся его снижением, происходили при применении первой дозы неселективных a₁АБ в комбинации с неретардированным нифедипином, который больные принимали для лечения сопутствовавшей стенокардии, а также с ретардированными блокаторами кальциевых каналов и бета-адреноблокаторами. Менее выраженная гипотензивная реакция развивалась при применении a₁АБ с диуретиками и ингибиторами АПФ (рис. 3). Артериальная гипотензия на фоне приема неселективных a₁АБ уменьшалась в последующие дни лечения, однако даже через 4 недели лечения она по-прежнему превышала исходный уровень, что делало затруднительным титрование дозы для достижения более значимого урологического эффекта (рис. 3). Практически у всех больных, получавших неселективные a₁АБ, возникла необходимость уменьшения в 1,5–2 раза суточной дозировки базисных кардиоваскулярных препаратов, и лишь на этом фоне стало возможным некоторое (но не более чем двукратное) увеличение дозировок теразозина и доксазозина. Таким образом, практически у всех больных в группах доксазозина и теразозина проводилось индивидуальное дозирование лекарств исходя из выраженности ответных гемодинамических реакций. Этот процесс длился 1–2 недели и проходил при постоянном участии специалиста-кардиолога с ежедневным тщательным контролем АД. Вместе с тем большинство пациентов относились негативно к интенсификации инструментального контроля и необходимости изменения ранее подобранной сердечно-сосудистой терапии, которая удовлетворяла их с точки зрения эффективности.

В отличие от неселективных a₁АБ применение тамсулозина не сопровождалось выраженной артериальной гипотензией, ишемией миокарда и нарушениями ритма сердца (табл. 2,3,4, рис. 2–3). Лишь у одного больного развилась умеренная гипотензивная реакция, потребовавшая существенной коррекции базисной кардиоваскулярной терапии. В оставшихся 10 случаях лечение тамсулозином не создавало каких-либо проблем, оно не требовало дополнительного участия специалистов-кардиологов, изменения частоты измерения АД и существенной коррекции базисной терапии.

Обсуждение результатов

Как свидетельствуют ранее проведенные исследования [2, 4] и результаты настоящей работы, современные a₁АБ, применяющиеся для лечения ДГПЖ, сопоставимы по урологической эффективности. По этой причине основными критериями их выбора для терапии симптомов ДГПЖ становятся безопасность и экономичность. Неселективные a₁АБ (теразозин, доксазазин и др.) имеют меньшую стоимость, но ассоциируются с повышенным риском развития осложнений, особенно при взаимодействии с активными кардиоваскулярными средствами. При этом речь идет не столько об общеизвестных ортостатических реакциях [3], сколько о значительно более опасных эпизодах ишемии миокарда и нарушениях ритма сердца, развивающихся вследствие артериальной гипотензии. Высокую вероятность развития этих грозных осложнений при применении неселективных a₁АБ, несомненно, необходимо учитывать и предупреждать. Существующие рекомендации о назначении этих препаратов на ночь направлены, в первую очередь, на предупреждение возможных нежелательных ортостатических реакций, однако они весьма спорны для больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, особенно принимающих длительно действующие вазоактивные средства. В результате взаимодействия a₁АБ с этими препаратами ночная гипотензия и “обкрадывание” миокарда могут быть не менее драматичными, нежели в дневные часы. Эта проблема особенно актуальна в связи с ограниченными возможностями организации на практике эффективного ночного контроля уровня АД. Безопасность комбинированного применения кардиоваскулярных средств и неселективных a₁АБ может быть обеспечена путем улучшения контроля лечения, индивидуального дозирования препаратов и активного участия в лечении больного специалиста-кардиолога. Соблюдение этих условий особенно необходимо при первом применении неселективного a₁АБ, когда риск артериальной гипотензии наиболее высок. В этом периоде основу контроля лечения должно составлять автоматизированное (моно-, бифункциональное) или казуальное (ручное) как минимум дневное мониторирование АД. Необходима организация наблюдения за больным в период титрования дозы, длительность которого может растягиваться до 3–4 недель. В ряде случаев целесообразно в 2 раза уменьшить стартовую дозу a₁АБ. Соблюдение перечисленных условий, обеспечивающих безопасность неселективных a₁АБ, существенно изменяет их фармакоэкономику и снижает значение фактора меньшей стоимости этих препаратов. Несомненно, что при использовании неселективных a₁АБ необходимо учитывать их положительное гипотензивное, метаболическое и уродинамическое действие. В свое время эти свойства стали основанием для создания концепции “лечения одной таблеткой двух заболеваний”: артериальной гипертензии и ДГПЖ. Вместе с тем до настоящего времени убедительных доказательств, в частности в исследованиях TOHMS и V-HeFT [9], положительного влияния a₁АБ на прогноз артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, а следовательно и целесообразности их применения по этим показаниям не получено. Более того, в большом многоцентровом исследовании ALLHAT [5] было показано, что при сравнении с тиазидным диуретиком хлорталидоном длительное (около 3 лет) применение a₁АБ доксазозина привело к двукратному повышению частоты проявления симптомов сердечной недостаточности и 25 % повышению комбинированного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (коронарная смерть, острый инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность и др.). Полученные данные стали основанием для критической переоценки роли неселективных a₁АБ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и исключения этих препаратов из перечня антигипертензивных средств “первой линии лечения”.

Приведенные литературные данные, а также результаты настоящего исследования, свидетельствуют о существенных преимуществах применения для лечения симптомов ДГПЖ селективного a₁А/D-АБ тамсулозина. В ранее проведенных исследованиях была продемонстрирована в 20–60 раз большая афинность препарата к подтипу a₁А-адренорецепторов, располагающихся в гладкой мускулатуре нижних мочевых путей. Терапевтический эффект тамсулозина, связанный с уменьшением симптомов обструкции и ирритации нижних мочевых путей, а также с улучшением уродинамики сопоставим с действием неселективных a₁АБ [2]. Препарат не воздействует на a₁B-рецепторы, располагающиеся в гладкой мускулатуре сосудов, и по этой причине не вызывает значительного снижения АД и реактивных осложнений [3, 7].

В проведенном исследовании с помощью бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ было показано, что с точки зрения безопасности применения у больных ДГПЖ с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями тамсулозин существенно превосходит неселективные a₁АБ. Высокая уроселективность препарата значительно снижает риск его отрицательного взаимодействия с базисными кардиоваскулярными средствами, проявляющегося артериальной гипотензией, ишемией миокарда и нарушениями ритма сердца. Применение тамсулозина не требует расширенного гемодинамического контроля лечения и специального участия кардиолога. На фоне терапии тамсулозином сохраняется возможность более активного применения кардиоваскулярных средств для улучшения прогноза сердечно-сосудистых заболеваний.

Выводы

1. Альфа₁-адреноблокаторы тамсулозин, теразозин и доксазозин обладают сопоставимым уродинамическим действием и являются эффективными средствами терапии симптомов нижних мочевых путей у больных ДГПЖ.
2. По данным суточного бифункционального мониторирования АД и ЭКГ, у больных ДГПЖ с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями выявлен высокий риск отрицательного взаимодействия неселективных a₁А/В-АБ доксазозина и теразозина с кардиоваскулярными средствами, проявляющегося в виде артериальной гипотонии, ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.
3. В связи с высоким риском развития осложнений комбинированное применение неселективных a₁А/В-АБ с кардиоваскулярными средствами необходимо осуществлять под тщательным гемодинамическим контролем с активным привлечением кардиолога.
4. Применение на фоне кардиоваскулярной терапии селективного a₁A/D-АБ тамсулозина ассоциируется со значительно меньшим риском развития артериальной гипотензии, ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. Лечение тамсулозином не требует специального гемодинамического контроля и дополнительного участия кардиолога.