В 80-х гг. XX столетия спектр антиэпилептических препаратов (ПЭП) включал вальпроевую кислоту (ВК; Депакин и Конвулекс), карбамазепин (КБЗ), фенитоин (ФТ), фенобарбитал (ФБ), бензонал, этосуксимид (ЭСМ) и препараты группы бензодиазепинов (БЗД). 90-е гг. прошлого века, объявленные во всем мире "декадой мозга", характеризовались клиническими испытаниями и внедрением в практику целого ряда "новых" ПЭП, таких как ламотриджин (ЛТД), фелбамат (ФБМ), топирамат (ТПМ), габапентин (ГБП), тиагабин (ТГБ), вигабатрин (ВГБ), окскарбазепин (ОКБЗ), зонисамид (ЗНС), леветираце-там (ЛТЦ).

Цель настоящего обзора состоит в ознакомлении практических врачей с современным состоянием противоэпилептической терапии. Это особенно важно в связи с тем, что с каждым годом российская медицина все в большей степени приближается к междуна-родным стандартам, а отечественные специалисты участвуют во многих проектах по изучению клинической эффективности вновь разработанных ПЭП в составе междуна-родных исследовательских групп.

Несмотря на описание целого ряда мишеней, на которые воздействуют ПЭП, механизмы их терапевтического действия полностью не изучены. Основные эффекты ПЭП связаны с влиянием на ионные каналы, нейротрансмиттерные рецепторы и метаболизм нейротрансмиттеров. При этом для некоторых ПЭП последней генерации доказано существование нескольких механизмов, реализуемых синергически (таблица 1).

Клиническая эффективность препаратов последнего поколения оценивалась в соответствии с особенностями конкретных протоколов исследований. Общим для всех этих протоколов было то, что на первом этапе новые ПЭП применялись в дополнение к противоэпилептической терапии парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии, проводимой в среднем 2 препаратами. Кроме того, эффективность новых ПЭП в сравнении с традиционными в качестве монотерапии исследовалась в параллельных группах пациентов при впервые выявленной эпилепсии, оптимизировались их суточные дозировки и кратность применения. Мета-анализ позволил стандартизировать эффективность новых ПЭП на основании единых подходов (рисунок 1) [44].

Пристальное внимание уделялось и оценке побочных эффектов ПЭП. Их спектр, как правило, включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), а также системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменения со стороны форменных элементов крови и ферментных систем печени). Некоторые побочные эффекты являются дозозависимыми, их выраженность пропорциональна суточной дозе ПЭП с учетом дизайна и выборки проанализированных исследований [30]. Встречаются также специфические побочные эффекты, ассоциирующиеся с применением определенных ПЭП (например, ограничение полей зрения при использовании ВГБ). Побочные эффекты каждого ПЭП также стандартизированы на основании мета-анализа (рисунок 2). Соматические побочные реакции, развивающиеся при применении ПЭП, представлены в таблице 2 [30]. Сводные данные в отношении их потенциального тератогенеза отражены в таблице 3 [39].

Вигабатрин (ВГБ)

ВГБ - один из первых представителей "новой" генерации ПЭП - был синтезирован в 1970 г., применяется в клинике с 1979 г. ВГБ состоит из право- и левовращающего изомеров, из которых активным является последний. Препарат представляет собой необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы и существенно повышает концентрацию ГАМК - универсального тормозного медиатора. ВГБ относится к неметаболизирующимся ПЭП и в минимальной степени взаимодействует с другими антиковульсантами [18]. В литературе описан факт непостоянного взаимодействия ВГБ и ФТ в виде снижения концентрации последнего на 15-30% [47], о взаимодействии с другими ПЭП не сообщается. К настоящему времени накоплен обширный материал, включающий свыше 175 тыс. наблюдений об использовании препарата по различным протоколам в более чем 50 странах мира [18].

Высокая эффективность ВГБ была продемонстрирована при его применении в качестве дополнительного ПЭП у больных с частыми рефрактерными припадками при парциальной эпилепсии с вторичной генерализацией или без нее. Назначение препарата в суточной дозе 1-6 г приводило к более чем 50% редукции припадков в 40-50% случаев [19].

Данные о применении ВГБ в качестве монотерапии в сравнении с традиционными ПЭП ограничены единичными публикациями [58]. Так, при впервые выявленной парциальной эпилепсии ВГБ (1-3,5 г/сут), по итогам 8 недельного наблюдения, вызывал полную редукцию припадков у 46%, а КБЗ (0,2-1,4 г/сут) - у 51% больных. При этом ВГБ лучше переносился пациентами: его отмена из-за непереносимости происходила в 37,8%, а КБЗ - в 61,5% случаев.

При применении в качестве дополнительной терапии ВГБ и другие новые ПЭП демонстрируют сходную эффективность. Снижение частоты припадков более чем на 50% обнаружено при применении ВГБ (среднесуточная доза 2,6 г), ФМБ (2,43 г) и ЛТД (0,26 г) у 46,2%, 50% и 40% больных соответственно [16]. Побочные эффекты при использовании этих препаратов были отмечены соответственно у 27,2%, 46,4% и 25% больных.

Использование ВГБ при генерализованной (абсансной и миоклонической) эпилепсии оказалось неэффективным. Более того, назначение ВГБ при миоклонической эпилепсии в некоторых случаях ухудшало состояние больных [35]. Обсуждая применение ВГБ у взрослых, нельзя все же не упомянуть об его высокой эффективности у детей при лечении инфантильных спазмов: по данным многочисленных открытых исследований, эффективность ВГБ была сопоставима с эффективностью кортикостероидной терапии при значительно лучшей переносимости препарата [13].

Дозозависимые побочные эффекты, наблюдаемые при применении ВГБ в качестве дополнительного противоэпилептического средства, включали сонливость, утомляемость, головокружение, возбудимость, раздражительность, головную боль и желудочно-кишечные нарушения [41]. Наиболее часто отмечалась сонливость, возникавшая в 13-40% случаев приема ВГБ.

Идиосинкрастические реакции при применении ВГБ наблюдаются достаточно редко, из них наиболее неблагоприятным является гепатотоксическое действие, однако во всех случаях данное осложнение развивалось на фоне сочетанного использования ВГБ и других ПЭП. Необходимо помнить, что ингибирующее влияние препарата на трансаминазы может маскировать повреждение гепатоцитов. В этом случае гепатотоксический эффект обнаруживается при гистологическом исследовании, но при биохимическом исследовании повышение концентраций АЛТ и АСТ не определяется [17].

Специфические неблагоприятные явления при применении ВГБ характеризуются дефектами полей зрения, психозами и депрессиями. В эксперименте на животных введение ВГБ ассоциировалось с отекам белого вещества головного мозга, но этот эффект не был подтвержден в исследованиях на людях [19]. Концентрическое сужение полей зрения при приеме ВГБ развивается не ранее, чем через 20 дней после начала его применения и связывается с дисфункцией ГАМК в сетчатке [29]. Анализ многочисленных исследований показал, что, не влияя на когнитивные функции, ВГБ в ряде случаев провоцировал психозы. Обычно это происходило при применении препарата в качестве монотерапии [59].

На основании накопленных фактов по клиническому использованию ВГБ можно сделать вывод о его высокой эффективности при парциальной эпилепсии в качестве дополнительного средства. По фармакокинетическим параметрам препарат выгодно отличается от традиционных ПЭП и практически не взаимодействует с ними. Как правило ВГБ хорошо переносится больными, хотя в ряде случаев его применение может сопровождаться сужением полей зрения и психозами. Дальнейшие исследования должны выявить действительную частоту серьезных побочных явлений, связанных с использованием ВГБ.

Тиагабин (ТГБ)

ТГБ (Габитрил, Sanofi-Synthelabo) является уникальным селективным блокатором обратного захвата ГАМК нейронами и глией, в результате чего он существенно повышает концентрацию ГАМК в ЦНС. За 10-летний период в исследованиях ТГБ приняли участие несколько тысяч больных эпилепсией [53].

ТГБ имеет линейную фармакокинетику, не зависящую от вида основного ПЭП [51], и окисляется в печени под воздействием 3А-изоформы системы цитохрома Р450 [8]. По данным Gustavson и соавт. (1995), при сочетанном применении с энзим-индуцирующими АЭП ТГБ не оказывает клинически значимого эффекта на их концентрацию, но может несколько понижать уровень ВК [22]. В суточной дозе 8 мг ТГБ не влияет на эффективность оральных контрацептивов [38], данные о взаимодействии высоких доз ТГБ и контрацептивов не публиковались.

В исследовании, включавшем около 1000 пациентов, эффективность ТГБ при его добавлении к основному энзим-индуцирующему ПЭП оценивалась по способности вызывать 50% урежение припадков. При простых парциальных припадках этот эффект достигался у 32%, сложных парциальных - у 24% и парциальных с вторичной генерализацией - у 45% больных. Во всех случаях результаты были высоко достоверными при сравнении с плацебо [4]. Мы располагаем собственным опытом длительного применения ТГБ в случаях труднокурабельной эпилепсии и использования его в качестве дополнительного ПЭП в максимальной суточной дозе до 70 мг: после 4 лет применения ТГБ в группе наблюдения осталась половина больных [2]. Исследование ТГБ в 3 параллельных группах позволило установить его терапевтически эффективную суточную дозировку, составлявшую 32-56 мг при 2-3 кратном приеме [61].

В двух амбулаторных исследованиях ТГБ в качестве монотерапии применялся при недостаточном контроле сложных парциальных припадков. До начала использования ТГБ средняя продолжительность заболевания составила 19,5 лет, согласно условиям протокола, ТГБ назначался в возрастающих дозах с целью оценки его переносимости. Эффективная суточная доза препарата находилась в пределах 24-54 мг. Основными дозозависимыми побочными эффектами ТГБ были астения, головокружение, трудности концентрации внимания, инсомния/сонливость, ухудшение памяти, нарушения речи и амблиопия [54]. Что касается специфических побочных явлений, то достоверного увеличения их частоты не было выявлено даже при применении ТГБ в чрезвычайно высоких суточных дозах (64, 80 и 120 мг) у более чем 1200 больных эпилепсией. Во всех случаях побочные эффекты ТГБ выявлялись в первые 6 месяцев наблюдения и в большинстве своем не требовали отмены препарата [58].

Таким образом, применение ТГБ, обладающего ГАМК-ергическим механизмом действия, существенно расширяет возможности противоэпилептической терапии. Анализ контролируемых исследований, в которых ТГБ использовался в качестве дополнения к применявшемуся ранее ПЭП, показал, что он является эффективным, безопасным и хорошо переносимым препаратом в терапевтической дозировке 30-56 мг/сут. Предварительные результаты применения ТГБ в качестве монотерапии также обнадеживают, но для их подтверждения необходимо проведение контролируемых исследований [34].

Ламотриджин (ЛТД)

В России ЛТД стал первым представителем последней генерации ПЭП, хотя в мире он известен достаточно давно. В Европе этот препарат применяется с 1991 г., а в США - с 1994 г. К настоящему времени накоплен огромный опыт использования ЛТД, который получали более 1,5 млн. больных эпилепсией [36]. Сведения об особенностях применения препарата представлены в монографии Е.И. Гусева и Г.С. Бурда [1], поэтому остановимся лишь на наиболее значимых аспектах данной проблемы.

ЛТД обладает линейной фармакокинетикой и не оказывает существенного влияния на концентрацию одновременно назначаемых ПЭП. Однако при сочетанном применении ЛТД с энзим-индуцирующими препаратами наблюдается сокращение периода его полувыведения приблизительно в 2 раза; при комбинацированном использовании с ВК требуется уменьшение дозы ЛТД в 2 раза из-за замедления его метаболизма. В исследовании Brodie и Yuen (1997) сочетанное назначение ЛТД и ВК позволило достичь максимального эффекта, из чего авторы делают вывод о их синергизме [11].

Назначение ЛТД в качестве дополнительного ПЭП при резистентных формах парциальной эпилепсии в суточной дозе 300 и 500 мг приводило к снижению общей частоты припадков в 36% случаев и к 50% урежению всех видов пароксизмов у 34% больных [37]. При этом в суточной дозе 500 мг ЛТД оказался значительно более эффективным.

Сравнение ЛТД (100-300 мг/сут) и КБЗ (300-1400 мг/сут) при применении в качестве монотерапии при впервые диагностируемой эпилепсии на протяжении 2 лет выявило практически идентичную эффективность препаратов по показателям редукции общего числа припадков (39% и 38%), парциальных (35% и 37%) и генерализованных (47% и 47%) параксизмов [10].

Применение ЛТД при генерализованной, фармакорезистентной эпилепсии в суточной дозе 75 мг в комбинации с ВК и 150 мг в комбинации с энзим-индуцирующими ПЭП позволило добиться снижения частоты генерализованных тонико-клонических припадков более чем на 50% в половине случаев и абсансов - в 33% [5].

Монотерапия 357 больных ЛТД выявила побочные явления в виде головной боли (22%), астении (16%), кожной сыпи (11%), тошноты (10%), головокружения (8%) и сонливости (8%) [10,46]. Из них самым грозным осложнением являются макуло-папулезные кожные высыпания, возникающие обычно в первые 6 недель лечения и требующие немедленной отмены препарата.

Полученные данные свидетельствуют, что ЛТД эффективен при парциальных и генерализованных формах эпилепсии и имеет практически единственное противопоказание - повышенную чувствительность к препарату.

Топирамат (ТПМ)

ТПМ (Топамакс, Janssen-Cilag) внедрен в клиническую практику в начале 90-х гг. прошлого века, в России лицензирован к применению в 2001 г. К настоящему времени ТПМ получали свыше 250 тыс. больных эпилепсией [21].

Препарат обладает несколькими механизмами действия (блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов, ГАМК-потенцирование, блокада каинатных рецепторов глутамата и карбоангидразы) и широким спектром противоэпилептической активности. Применение ТПМ в клинике характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем, включая быструю абсорбцию, длительную экспозицию и минимальное взаимодействие с другими ПЭП.

В 6 исследованиях ТПМ (200-1000 мг/сут) был применен в качестве дополнительного ПЭП у 743 пациентов с парциальной резистентной эпилепсией. Эффективность ТПМ в сравнении с плацебо по показателю медианы понижения частоты припадков в месяц составила для простых парциальных припадков 57% (плацебо 25%), сложных парциальных - 43% (плацебо 2%) и вторично генерализованных - 58% (плацебо 3%) [45]. Мета-анализ показал, что в качестве дополнительного ПЭП по показателю более 50% снижения частоты припадков ТПМ эффективнее ЗНС, ТГБ, ГБП и ЛТД [12].

Препарат оказался также эффективным в качестве дополнительного ПЭП в терапии фармакорезистентных генерализованных тонико-клонических припадков без фокального начала в группе из 80 пациентов в возрасте 3-59 лет [7]. При использовании ТПМ в дозировках до 400 мг/сут полный контроль припадков был достигнут в 13%, а снижение их частоты более чем на 50% - в 56% случаев.

Назначение ТПМ (100 и 1000 мг/сут) в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии продемонстрировало его высокую эффективность и хорошую переносимость в максимальной дозировке; медикаментозная ремиссия была достигнута у 23% больных [51].

Спектр побочных явлений при использовании ТПМ характеризуется сонливостью, головокружением, атаксией, ухудшением зрения, заторможенностью, речевыми нарушениями, ухудшением памяти, парестезиями, анорексией, наблюдающимися преимущественно при применении препарата в дозах 600-1000 мг/сут в составе комплексной терапии; монотерапия характеризуется меньшей частотой побочных явлений [20]. Специфические побочные явления включают дозозависимое понижение веса, нефролитиаз и парестезии. Их связывают с блокадой карбоангидразы.

Таким образом, ТПМ является высокоэффективным ПЭП, используемым в терапии широкого спектра припадков (как парциальных, так и генерализованных тонико-клонических) в качестве дополнительного препарата. Благоприятная фармакокинетика и хорошая переносимость ТПМ свидетельствуют о хороших перспективах его применения.

Габапентин (ГБП)

Являясь структурным аналогом ГАМК, ГБП хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, однако не обладает прямым ГАМК-ергическим действием. Предполагаются множественные мишени воздействия препарата, но точные механизмы его действия до конца не изучены. ГБП относится к неметаболизирующимся ПЭП [40]. Введен в клиническую практику в последние годы, за это время ГБП был применен у свыше 2 млн. пациентов.

В качестве дополнительного ПЭП препарат использовался в дозировках 900-1800 мг/сут при парциальной резистентной эпилепсии. В максимальной дозе его прием позволил в 28% случаев понизить частоту припадков более чем на 50% [9].

При монотерапии ГБП применялся в суточных дозах до 3600 мг. Исследование было проведено в условиях стационара у больных с резистентной эпилепсией, проходящих предоперационное обследование [6]. На первом этапе в условиях постоянного ЭЭГ-ВИДЕО-мониторирования отменялись все ПЭП. В дальнейшем было рандомизировано 82 больных, из них 42 получали ГБП по 300 мг/сут и 40 - по 3600 мг/сут в 3 приема. При этом оценивались длительность периода до утяжеления течения эпилепсии и количество больных, которым было проведена 8-суточная монотерапия ГБП. У больных, получавших ГБП в дозе 3600 мг/сут, первый показатель составлял в среднем 151 час, а в дозе 300 мг/сут - 85 часов. Полностью 8-суточное мониторирование было проведено у 53% больных, принимавших ГБП в высокой дозе, и всего лишь у 17% - при приеме низкой дозы (Р = 0,002).

При использовании ГБП наблюдались обычные для всего класса ПЭП побочные явления, включающие головокружение, сонливость, головную боль, атаксию, утомляемость, тошноту и рвоту. Все они не были дозозависимыми, т.е появлялись уже при применении небольших суточных доз (600 мг) и их частота не увеличивалась линейно при увеличении дозировки. Частота исключения из контролируемых исследований больных по поводу нежелательных побочных явлений, ассоциируемых с ГБП, составляла 7% (3% при применении плацебо). Серьезные побочные эффекты ГБП, по данным применения у более чем 2 млн. пациентов, не выявлены [40].

Результаты проведенного анализа свидетельствуют, что ГБП является эффективным и безопасным неметаболизируюшимся ПЭП, показанным для лечения парциальных припадков как в качестве дополнительного средства, так и монотерапии.

Фелбамат (ФБМ)

ФБМ является эффективным ПЭП с широким спектром действия, используемым в терапии парциальных и генерализованных эпилепсий, однако его применение лимитировано тяжелыми побочными эффектами - апластической анемией и гепатотоксичностью. Из-за возможных осложнений ФБМ считается препаратом 3-4 очереди выбора и применяется при некурабельных формах эпилепсии [42]. В США разрешен к клиническому применению с 1993 г.

ФБМ обладает комплексным механизмом действия (таблица 1), обусловленным, прежде всего, влиянием на возбуждающие и томозные системы мозга. Уникальность препарата состоит в том, что он усиливает ГАМК-ергическое торможение и ослабляет глютаматергическое возбуждение. При сочетанном применении с КБЗ и ФТ наблюдается снижение концентрации ФБМ в плазме крови. В свою очередь, ФБМ способен повышать концентрации ВК, ФТ и деривата КБЗ - КБЗ-эпоксида. Концентрацию самого КБЗ ФБМ, напротив, снижает. Кроме того, ФБМ уменьшает эффективность оральных контрацептивов [15].

Высокая эффективность ФБМ продемонстрирована при парциальной и генерализованной эпилепсии [49,50]. Нельзя также не упомянуть о высокой эффективности этого препарата при синдроме Леннокса-Гасто и при терапии инфантильных спазмов.

Хотя в эксперименте ФБМ обладает хорошей переносимостью, при его клиническом применении наблюдались случаи развития двух тяжелейших, угрожающих жизни состояний - апластической анемии и токсического гепатита. Всего в мире до 1997 г. зарегистрировано 34 случая связанной с ФБМ апластической анемии (из них 32 в США), 13 из которых имели летальный исход, а 11 - закончились полным выздоровлением. Расчеты показали, что вероятность апластической анемии при применении ФБМ составляет 27-209 случаев на 1 млн. пациентов, тогда как для общей популяции она не превышает 2-2,5 на 1 млн. [26]. Анализ факторов, возможно, способствовавших развитию апластической анемии при приеме ФБМ, показал, что чаще она регистрировалась в возрасте старше 17 лет (97%), у женщин (67%), при приеме сопутствующих медикаментов (79%), при приеме других АЭП (55%), при неблагоприятном аллергологи-ческом анамнезе (52%), при гемоцитопении (42%) и иммунных заболеваниях, включая волчанку (33%), в анамнезе. При планируемом назначение ФБМ эти факторы должны быть исключены.

Из 18 случаев токсического гепатита, развившихся при применении ФБМ, непосредст-венную связь с приемом препарата удалось проследить только в 7 наблюдениях. В остальных случаях поражения печени имели сочетанный характер (вирусный гепатит, эпилептический статус, шоковая печень и др.). Согласно последним данным, частота токсических поражений печени при применении ФБМ сопоставима с таковой при использовании ВК [42].

Учитывая приведенные выше факты, в настоящее время ФБМ считается препаратом, эффективность которого должна быть проверена при фармакорезистентной парциальной/генерализованной эпилепсии, если до этого были использованы все другие ПЭП. Во всех случаях пациентом должно быть подписано информированное согласие. Необходимо исключить все противопоказания к применению ФБМ с учетом риска по апластической анемии и токсическому гепатиту. Рекомендуемая схема назначения ФБМ включает начальную дозу 1200 мг/сут - 1 неделя, 2400 мг/сут - 2 неделя и 3600 мг/сут - 3 неделя (при 3-4-кратном приеме). При этом следует понизить дозу сопутствующих АЭП на 20-33% в 1 неделю, на 33% во 2 неделю и в последующем при необходимости. Дальнейшее исследования ФБМ должно быть сосредоточено на профилактике и прогнозировании тяжелых осложнений при его применении.

Окскарбазепин (ОКБЗ)

ОКБЗ (Трилептал) является ПЭП, обладающим сходными с КБЗ терапевтическим профилем и эффективностью. При этом ОКБЗ характеризуется лучшей переносимостью, более удобным применением при политерапии, отсутствием аутоиндукции, меньшими спектром и выраженностью аллергических реакций [60]. Дозировка 200 мг КБЗ соответствует 300 мг ОКБЗ.

Зонисамид (ЗНС)

ЗНС синтезирован в 1972 г. и первоначально был зарегистрирован для клинического применения в Японии и Корее. Часть исследований проведена в Европе, а в 1999 г. препарат лицензирован в США.

Обладает широким спектром действия: эффективен при парциальной и генерализованной эпилепсии [32]. Благоприятный фармакокинетический профиль ЗНС характеризуется длительным периодом полужизни и незначительным связыванием с белками плазмы. Широкий спектр мишеней воздействия ЗНС, представленных в таблице 1, дополняется блокадой карбоангидразы [57]. Совместное применение ЗНС с КБЗ и ФТ ведет к снижению его концентрации. ВК не влияет на этот параметр, а ЛТД, напротив, повышает концентрацию ЗНС в крови. Сам ЗНС практически не влияет на концентрации КБЗ, ФТ и ВК, но повышает концентрацию КБЗ-эпоксида.

ЗНС зарекомендовал себя как эффективное средство лечения парциальной резистентной эпилепсии при назначении в качестве дополнительного ПЭП. В европейском [55] и американском [63] многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, включавших свыше 280 пациентов, за 12-недельный период наблюдения были получены сходные результаты: эффективность ЗНС составляла 27,7% и 30,1% в отношении общего снижения частоты припадков, а по показателю снижения частоты припадков более чем на 50% - 30,3% и 28,6%. В другом исследовании при 16-недельном наблюдении за 169 больными, принимавшими ЗНС, общее снижение частоты припадков составляло 41,4%, а генерализованных тонико-клонических - 75,3%. При этом снижение частоты пароксизмов на 50% и более достигалось в 67,5% случаях при генерализованных тонико-клонических припадков и в 43,2% - при сложных парциальных [33].

Сравнение ЗНС и ВК выявило их сопоставимую эффективность в терапии тонико-клонических припадков, генерализованных тонико-клонических припадков и атипичных абсансов [57]. Критерием включения в исследование были случаи с частотой припадков не менее 4 в месяц на фоне приема 1-3 основных ПЭП. К ЗНС было рандомизировано 18 пациентов, ВК получали 16 больных. Средняя дозировка ЗНС составляла 7,3 мг/кг, ВК - 27,6 мг/кг. В течение 8 недель частота генерализованных тонико-клонических припадков при приеме ЗНС снизилась на 81,2%, а при использовании ВК - на 43,8%. В целом улучшение отметили 50% больных, принимавших ЗНС, и 43,8% больных, принимавших ВК [57]. Эффективность ЗНС отмечена при абсансах и прогрессирующей миоклонической эпилепсии [24].

При применении ЗНС наиболее часто встречались такие побочные явления, как сонливость (24%), атаксия (13%), анорексия (11%), желудочно-кишечные нарушения (7%) и понижение умственной активности (5%) [56]. Всего побочные явления отмечались у 51,3% принимавших ЗНС больных, у 18% пациентов из-за побочных эффектов препарат был отменен. У 17 из 1008 больных (0,6%) лечение было прервано из-за лейкопении или повышения уровня печеночных ферментов. Специфическим побочным эффектом ЗНС являлся уролитиаз, обнаруживаемый с частотой от 0,2% (в Японии) до 2,6% (по объединенным данным американского и европейского исследований) [57].

Резюмируя данные по ЗНС, следует отметить широкий спектр эффективности препарата как при генерализованной, так и парциальной эпилепсии, благоприятную фармакокинетику с длительным периодом полужизни и малым сродством к белкам крови, хорошую переносимость. Эффективная суточная дозировка ЗНС составляет 400-600 мг/сут, уровень в крови 20-30 мкг/мл.

Леветирацетам (ЛТЦ)

ЛТЦ является новым ПЭП, обладающий уникальной комбинацией свойствами. Он хорошо растворим в воде (быстро и полно абсорбируется после перорального применения), имеет линейную фармакокинетику и не метаболизируется в печени, в силу чего лишен аутоиндукции и не влияет на обмен других лекарств, чему также способствует слабое связывание с белками крови [31]. Уникальность ЛТЦ состоит и в том, что он не воздействует на традиционные мишени давно известных и новых ПЭП, не изменяет электрофизиологические характеристики неизмененных нейронов in vitro и in vivo, но подавляет эпилептические реакции патологически измененных (эпилептически перекодированных) нейронов, являясь, таким образом, высокоселективным ПЭП, угнетающим только эпилептические разряды [27]. В эксперименте ЛТЦ оказался эффективным как в отношении парциальных, так и генерализованных припадков, однако клиническая апробация препарата проведена только в группе резистентной парциальной эпилепсии, где он использовался в качестве дополнительного ПЭП. В США ЛТЦ одобрен к применению в 1999 г.

Эффективность ЛТЦ была проанализирована на основании 1 американского и 2 европейских двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований, включавших 904 пациентов с парциальной резистентной эпилепсии в возрасте от 14 до 70 лет (в среднем 37 лет) с частотой припадков 2-4 в неделю, наблюдавшихся в течение 12-14 недель. Суточные дозы ЛТЦ составляли 1000, 2000 и 3000 мг. Во всех группах было отмечено достоверное общее снижение частоты припадков по сравнению с плацебо [43]. При применении ЛТЦ в указанных дозах этот показатель уменьшался на 17,1-26,1%, 21,4% и 23,0-30,1% соответственно. Снижение частоты припадков более чем на 50% достигалось в 20,8-37,1%, 35,2% и 39,4-39,6% случаев соответственно.

При всех применявшихся дозировках отмечалась хорошая переносимость ЛТЦ. Снижение дозы или отмена исследуемого препарата в связи с побочными явлениями потребовалось у 15% больных в группе ЛТЦ и 11,6% - в группе плацебо. Среди побочных эффектов преобладали нарушения со стороны ЦНС, такие как сонливость, головокружение, тошнота, бессонница, невротизация, астения, головная боль, атаксия, частота которых в группе ЛТЦ не отличалась достоверно от таковой в группе плацебо [23]. Длительный прием ЛТЦ (до 8 лет) в качестве дополнительного ПЭП также не позволил обнаружить признаков интоксикации или серьезных лабораторных отклонений [28].

Уникальность механизмов действия ЛТЦ, благоприятная фармакокинетика, высокая эффективность и хорошая переносимость препарата, а также широкий спектр активности выводят его в разряд наиболее перспективных ПЭП, но ограниченность имеющегося на сегодня объема исследований требует проведения дальнейших экспериментальных и клинических испытаний.

Таким образом, по клинической эффективности новые ПЭП сопоставимы с традиционно использующимися представителями этого класса лекарственных веществ, в целом превосходя последние по переносимости и селективности (рисунки 1 и 2) [44]. ПЭП последнего поколения часто имеют несколько синергических механизмов действия. Расширение спектра доступных ПЭП существенно увеличивает возможности медикаментозной терапии эпилепсии, в т.ч. ее труднокурабельных форм. Правила клинического применения новых ПЭП как правило более удобен для врачей и пациентов, так как в большинстве случаев не требует определения концентрации препарата в крови вследствие относительно линейной фармакокинетики (таблица 4). При сочетанном использовании ПЭП следует учитывать особенности их взаимодействия (таблица 5) [14]. По большей части, новые ПЭП лицензированы в качестве компонентов комплексной терапии эпилепсии, сведения относительно их применения для монотерапии этого заболевания постепенно накапливаются. Необходимо подчеркнуть, что использование некоторых новых ПЭП требует титрования дозы при доведении ее до эффективной (таблица 6). Нельзя также не учитывать, что стоимость новых ПЭП существенно выше, чем традиционно применяемых. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения места каждого ПЭП нового поколения в противоэпилептической терапии.