В настоящее время принято считать, что в основе различных типов острого коронарного синдрома (ОКС), в частности, нестабильной стенокардии (ОКС без подъема сегмента ST), как правило, лежит артериальный тромбоз, обусловленный разрушением атеросклеротической бляшки [1]. Назначение при ОКС аспирина и гепарина снижает риск сердечно-сосудистой смерти и развития инфаркта миокарда, но как в краткосрочной, так и долгосрочной перспективе не решает проблему предупреждения тяжелых атеротромботических исходов [2,3]. Не вполне оправдали возлагавшиеся на них надежды блокаторы IIбета-IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов (фибаны). Как оказалось, они снижают частоту коронарных нарушений только при внутривенном введении, главным образом, при проведении чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [4,5]. Напротив, длительное применение фибанов внутрь, по данным мета-анализа рандомизированных клинических исследований, даже повышает сердечно-сосудистую смертность [6]. До сих пор отсутствуют доказательства эффективности при ОКС длительного применения низкомолекулярных гепаринов и оральных антикоагулянтов [7,8].

Таким образом, имеющийся на сегодняшний день арсенал лекарственных средств, использующихся при ОКС, не позволяет достаточно эффективно решать проблему профилактики атеротромботических исходов. В этой связи большой интерес представляют результаты недавно завершенного крупномасштабного исследования CURE (the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial), в котором с целью снижения при ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия) риска развития различных неблагоприятных сосудистых исходов использовался тиенопиридин клопидогрель (Плавикс, Sanofi-Synthelabo) в комбинации с аспирином [9].

Клопидогрель как средство профилактики атеротромботических исходоВ

Хорошо известно, что важнейшую роль в развитии атеротромботических ишемических нарушений играет активация/агрегация тромбоцитов, происходящая под влиянием аденозиндифосфата (АДФ) [10]. Сегодня лекарственные средства, ингибирующие вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов и относящиеся к классу антитромбоцитарных препаратов, такие как аспирин и тиенопиридины, все шире применяются в клинической практике и, в принципе, должны рекомендоваться всем больным с установленным атеросклерозом.

В ряде работ продемонстрировано, что, с точки зрения эффективности предупреждения тяжелых атеротромботических исходов, тиенопиридины клопидогрель и тиклопидин существенно превосходят аспирин. Так, по данным крупномасштабного исследования CAPRIE, число тяжелых ишемических исходов, предупреждаемых клопидогрелем, на 26% выше, чем при применении аспирина [11]. В наибольшей степени клопидогрель превосходил аспирин в плане вторичной профилактики острого инфаркта миокарда и, особенно, у больных с более длительным и тяжелым атеросклеротическим анамнезом [12].

Имеются веские доказательства того, что профилактическая эффективность комбинации тиенопиридиновых препаратов с аспирином выше, чем каждого из них в отдельности. В частности, такие комбинации рассматриваются в качестве наиболее эффективной меры профилактики окклюзионных тромботических осложнений в первые недели после ЧКВ с установкой внутриартериальных стентов [13]. Продемонстрировано, что у таких больных кратковременное использование тиенопиридинов в комбинации с аспирином более эффективно снижает риск развития инфаркта миокарда, чем один аспирин или варфарин [14]. По данным исследования CLASSICS, у больных с коронарными стентами клопидогрель и тиклопидин в сочетании с аспирином в равной степени предупреждают стентовые тромбозы и тяжелые кардиальные осложнения, включая коронарную смерть и острый инфаркт миокарда [13]. В то же время при использовании клопидогреля реже развиваются внесердечные сосудистые нарушения, прежде всего, инсульт [15]. Важным достоинством клопидогреля в сравнении с тиклопидином является и большая безопасность применения. В частности, его использование существенно реже ассоциируется с такими серьезными гематологическими побочными эффектами, как нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура [13,16].

Следует, однако, признать, что клинический опыт длительного использования клопидогреля в сочетании с аспирином у больных с высоким риском тяжелых сердечно-сосудистых нарушений ишемической природы практически отсутствует. Это придает особое значение результатам исследования CURE, включавшего пациентов с таким распространенным и характеризующимся высокой частотой основных сосудистых исходов проявлением коронарной болезни сердца, как нестабильная стенокардия, продолжительность приема клопидогреля и аспирина которыми достигала 1 года.

Программа и дизайн исследования CURE

В многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование CURE были включены 12562 пациента с нестабильной стенокардией, у подавляющего большинства из которых на ЭКГ отсутствовал подъем интервала ST. Исследование осуществлялось в 482 центрах из 28 стран с декабря 1998 г. по сентябрь 2000 г. Первоначально, исходя из ожидаемой частоты неблагоприятных сосудистых исходов в группе плацебо (12-14%), предполагалось участие в исследовании 9000 больных. Однако в связи с более низкой реальной частотой этих исходов, число вошедших в исследование пациентов было увеличено.

В CURE включались больные обоего пола старше 60 лет, госпитализированные в течение 24 часов с момента возникновения клинических симптомов стенокардии при отсутствии подъема интервала ST. Первоначально критерием включения было отсутствие любых свежих электрокардиографических изменений при обязательном наличии проявлений коронарной болезни сердца в анамнезе. Однако после обнаружившейся низкой частоты сосудистых исходов среди первых 3000 пациентов критерии были пересмотрены, и обязательным условием включения стало наличие на момент поступления в стационар изменений на ЭКГ (исключая подъем ST) или повышение сывороточного уровня кардиальных ферментов/маркеров.

Критериями исключения были противопоказания к проведению антитромботической или антитромбоцитарной терапии, включая высокий риск кровотечений, тяжелая сердечная недостаточность, прием оральных антикоагулянтов, проведение коронарной ревасуляризации в течение 3 предшествующих месяцев и внутривенное применение ингибиторов IIбета-IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов за последние 3 дня.

Среди включенных в исследования CURE больных (61,5% мужчин, 38,5% женщин) 32,2% имели в анамнезе инфаркт миокарда, 4% - инсульт, 58,8% - артериальную гипертензию, 22,6% - сахарный диабет. Около 18% из них перенесли ЧКВ или аорто-коронарное шунтирование (АКШ). На момент рандомизации 66,1% пациентов уже получали аспирин, почти 3/4 из них осуществляли введение нефракционированного и низкомолекулярного гепарина, более половины принимали бета-адреноблокаторы, свыше 45% - внутривенно получали нитрата. Кроме того многие больные использовали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ; 37,1%), блокаторы кальциевых каналов (28,3%) и гиполипидемические препараты (25,4%).

После получения от пациентов информированного согласия они были рандомизированы и немедленно начинали получать клопидогрель или плацебо на фоне приема аспирина (75-325 мг/дн). Первая нагрузочная доза клопидогреля составляла 300 мг (плацебо - в группе сравнения), а затем больные ежедневно принимали клопидогрель (75 мг) или плацебо в течение от 3 до 12 месяцев (средняя продолжительность лечения - 9 месяцев).

Первая комплексная первичная конечная точка, использованная в исследовании CURE при оценке результатов, включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт. Вторая комплексная первичная конечная точка, помимо перечисленных исходов, включала также рефрактерную (некупирующуюся) ишемию миокарда. Кроме того, при проведении исследования учитывались вторичные исходы, такие как тяжелая ишемия миокарда, сердечная недостаточность и потребность в проведении ревасуляризации. Рефрактерная ишемия характеризовалась развитием рецидивирующего болевого синдрома длительностью более 5 минут с отрицательной электрокардиографической динамикой, некупирующегося массивной антиангинальной терапией (в т.ч. внутривенное введение нитратов), при котором проводились дополнительные инвазивные мероприятия, такие как тромболитическая терапия, катетеризация сердца, коронарная реваскуляризация и т.д. В контексте исследования CURE тяжелая ишемия отличалась от рефрактерной лишь тем, что в случаях ее возникновения не осуществлялись инвазивные процедуры.

При оценке безопасности терапии учитывались также геморрагические осложнения, которые подразделялись на угрожающие жизни, серьезные и нетяжелые (малые). В качестве серьезных геморрагических эпизодов рассматривались требующие переливания не менее 2 флаконов крови или внутриглазные кровотечения, ведущие к потере зрения. Серьезные геморрагические осложнения оценивались как угрожающие жизни, если они имели летальный исход, вели к выраженному снижению уровня гемоглобина (на 5 г/дл и более) или вызывали резкую артериальную гипотензию, требующую внутривенного введения инотропных препаратов, а также в случае необходимости хирургического вмешательства или переливания не менее 4 флаконов крови и, наконец, в случае симптоматического внутричерепного кровотечения. К нетяжелым относили все другие геморрагические осложнения, приводящие к отмене клопидогреля и аспирина.

Результаты исследования CURE

Эффективность клопидогреля

Из таблицы 1 следует, что основные сосудистые исходы, включаемые в первую первичную конечную точку, - сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт - наблюдались у 582 из 6259 больных (9,3%) в группе клопидогреля и у 719 из 6303 (11,4%) - в группе плацебо. Различие между группами в пользу клопидогреля было статистически значимым (Р < 0,001). Особенно заметно, приблизительно на 40%, добавление клопидогреля снижало частоту инфаркта миокарда с зубцом Q. Важно отметить, что частота исходов, формирующих первую первичную конечную точку, в группе клопидогеля была ниже чем в группе плацебо как в первые 30 дней после рандомизации (относительный риск 0,79; Р = 0,003), так и в течение всего последующего периода до окончания исследования (относительный риск 0,81). Более того, проведенный анализ показал, что позитивный эффект клопидогреля в отношении основных учитываемых сосудистых исходов, включая рефрактерную и тяжелую ишемия, проявлялся уже в первые сутки после назначения (частота в группах клопидогреля и плацебо - 1,4% и 2,1% соответственно).

Суммарная частота исходов второй первичной конечной точки в группе клопидогреля также была существенно ниже чем в группе плацебо (16,5% и 18,8% соответственно; относительный риск 0,86; Р < 0,001). С точки зрения частоты рефрактерной ишемии, существенное ее снижение в группе клопидогреля по сравнению с плацебо наблюдалось только в течение первой госпитализации (1,4% и 2%; относительный риск 0,68; Р = 0,007), но не отмечалось в последующий период.

Что касается вторичных исходов, то в группе клопидогреля существенно реже наблюдались случаи тяжелой ишемии миокарда - 2,8% против 3,8% в группе плацебо (относительный риск 0,74; Р = 0,003) и рецидивов стенокардии - 20,9% против 22,9% в группе плацебо (относительный риск 0,91; Р = 0,01). Число больных, которым в течение исследования проводилась коронарная реваскуляризация, в группах клопидогреля и плацебо было практически одинаковым (36% и 36,9% соответственно), однако в период первой госпитализации частота проведения реваскуляризационных процедур в группе клопидогреля была достоверно ниже (20,8% против 22,7% в группе плацебо; относительный риск 0,92; Р = 0,03). Кроме того, в группе клопидогреля реже обнаруживались случаи сердечной недостаточности (3,7% против 4,4% в группе плацебо; относительный риск 0,82; Р = 0,03).

Тщательно проведенный анализ результатов исследования CURE подтверждает постоянство терапевтического эффекта клопидогреля во всех подгруппах пациентов, выделенных в зависимости от пола, возраста, электрокардиографических характеристик, уровня сывороточных маркеров ишемии миокарда, наличия сахарного диабета, эпизодов коронарной болезни сердца в анамнезе, особенностей терапии (доза аспирина, применение гиполипидемических средств, бета-адреноблокаторов, гепарина или ингибиторов АПФ на момент рандомизации) и т.д. При этом можно отметить, что позитивный эффект клопидогреля был более выраженным у мужчин, лиц обоего пола, возраст которых не превышал 65 лет, и, особенно, пациентов с ревасуляризацией в анамнезе. У последней категории больных относительный риск развития исходов, формирующих первую первичную конечную точку, составлял 0,56, тогда как при отсутствии реваскуляризационных вмешательств в анамнезе этот показатель был достоверно выше (0,88; Р = 0,002). С другой стороны, эффективность клопидогреля в отношении частоты указанных исходов была практически одинаковой среди больных, у которых реваскуляризация осуществлялась после рандомизации, и тех, кому это вмешательство не потребовалось.

Назначение клопидогреля оказывало существенное влияние на характер сопутствующей терапии. Так, пациенты из группы клопидогреля значительно реже нуждались в использовании тромболитических средств (1,1% против 2,0% в группе плацебо; относительный риск 0,57; Р < 0,001). Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении применения ингибиторов IIбета-IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов - 5,9% и 7,2% соответственно (относительный риск 0,82; Р = 0,003).

Безопасность клопидогреля

Учитывая наличия у клопидогреля и аспирина синергического антитромбоцитарного действия, основное внимание при оценке безопасности комбинированного применения этих препаратов в исследовании CURE уделялось учету ассоциирующихся с проводимой терапией геморрагических осложнений. Данные об их частоте представлены в таблице 2.

Обнаружено, что в группе клопидогреля серьезные геморрагические осложнения наблюдались у 3,7% пациентов или почти на 36% чаще, чем в группе плацебо, существенно больше при комбинированном применении клопидогреля и аспирина было и нетяжелых кровотечений. Кроме того, применение клопидогреля ассоциировалось с возрастанием числа кровотечений, требующих значительных гемотрансфузий.

Несколько иная картина отмечена в отношении наиболее тяжелых, угрожающих жизни кровотечений. Хотя в группе клопидогреля они встречались несколько чаще (на 20%), различие с группой плацебо не являлось статистически значимым. В то же время прием клопидогреля не влиял на частоту фатальных геморрагических осложнений, сопровождающихся выраженной анемией, проявляющихся в виде геморрагического инсульта или требующих хирургического вмешательства. Что касается локализации геморрагий, то в группе клопидогреля чаще наблюдались желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в месте артериальной пункции.

У пациентов из группы клопидогреля, подвергнувшихся АКШ, отмечено недостоверное увеличение числа серьезных геморрагических осложнений (1,3% против 1,1% в группе плацебо), но при этом обнаружено, что частота этих эпизодов (особенно в первую неделю после операции) непосредственно зависит от продолжительности периода отмены антитромботической терапии перед шунтированием, снижаясь при его пролонгации на срок более 5 дней.

Не было отмечено различий между группами клопидогреля и плацебо по частоте случаев возникновения тромбоцитопении (26 и 28) и нейтропении (8 и 5 соответственно.

В целом клопидогрель хорошо переносился пациентами, и преждевременное прекращение приема тестируемого препарата (клопидогреля или плацебо) происходило в обеих группах почти с одинаковой частотой (21,1% и 18,8% соответственно). Временное прекращение приема тестируемого препарата, обусловленное, главным образом, необходимостью проведения ЧКВ, АКШ и других хирургических вмешательств, происходило в группах клопидогреля и плацебо с частотой 46,2% и 45,4% соответственно.

Заключение

Результаты исследования CURE позволяют утверждать, что применение клопидогреля обеспечивает дополнительный клинический эффект у пациентов с нестабильной стенокардией, получающих стандартную медикаментозную терапию, включающую аспирин и другие лекарственные препараты, рутинно используемые при этом состоянии. Можно предполагать, что аддитивный эффект клопидогреля связан с селективной и необратимой блокадой связывания АДФ со специфическими рецеторами тромбоцитов, в результате чего происходит угнетение их агрегации [17,18].

Лечение клопидогрелем приводило к существенному снижению риска основных ишемических исходов атеротромботической болезни в целом, обусловленному главным образом уменьшением частоты развития инфарктов миокарда и его рецидивирующей (рефрактерной и тяжелой) ишемии. Кроме того, при применении клопидогреля наблюдалась тенденция к снижению частоты случаев ишемического инсульта (без возрастания числа случаев внутричерепных геморрагий) и сердечно-сосудистой смерти. Наконец, в группе клопидогреля отмечалось достоверное уменьшение распространенности сердечной недостаточности, близкое по величине к снижению частоты ишемических исходов. Это свидетельствует, что ослабление ишемии миокарда может предупреждать развитие сердечной недостаточности.

Аддитивный терапевтический эффект клопидогреля проявлялся у всех категорий включенных в исследование больных. Особенно выраженным он был у пациентов, ранее перенесших коронарную реваскуляризацию. Полезность подключения клопидогреля к конвентиональной терапии нестабильной стенокардии не зависела от степени риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и проявлялась на фоне применения других препаратов, эффективность которых в отношении предупреждения этих нарушений считается доказанной (аспирин, статины, ингибиторы АПФ) [19-22]. Отмечено, что при приеме клопидогреля значительно реже, чем в контрольной группе, возникала потребность в применении тромболитической терапии и внутривенных блокаторов IIбета-IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов. Возможно, что с этой точки зрения использование клопидогреля при нестабильной стенокардии имеет фармакоэкономические преимущества, однако этот вопрос требует специального изучения.

Эффект клопидогреля проявлялся уже в первые 24 часа после рандомизации, что свидетельствует о действенности его ударной дозы. Препарат снижал риск атеротромботических исходов как в первые 30 дней, так и на более поздних сроках. Таким образом, различия между группами пациентов в пользу клопидогреля сохранялись на протяжении всего наблюдения.

Важно подчеркнуть, что исследование CARE осуществлялось в условиях повседневной деятельности медицинских центров, не придерживающихся политики раннего рутинного проведения инвазивных процедур, которая могла привести к очень частой отмене тестируемой терапии на начальном этапе с переводом больных на открытое применение тиенопиридиновых препаратов. С другой стороны, исследование не предусматривало каких-либо ограничений в отношении любых терапевтических или хирургических вмешательств. Если, по мнению врача, больному было необходимо проведение ангиографии, ревасуляризации или показано использование тиенопиридинов, то тестируемое лечение прекращалось или пациенты переводились на открытый прием клопидогреля или тиклопидина. За время проведения исследования ангиография была проведена у 5491 больного (43,7%), у 2072 пациентов (16,5%) осуществлено АКШ и у 2658 (21,2%) - ЧКВ. При АКШ и ЧКВ тестируемое лечение прекращалось, в большинстве случаев на срок свыше 5 дней, причем пациенты, подвергнутые ЧКВ, обычно переводились на открытое применение клопидогреля или тиклопидина в течение 2-4 недель. После АКШ тестируемая терапия возобновлялась в среднем через 11 дней. Нельзя исключить, что все эти перерывы "сглаживают" различия между группами клопидогреля и плацебо, однако, с другой стороны, они позволяют лучше оценить полезность и безопасность клопидогреля при длительном применении в условиях, приближенных к реальной практике. Отметим, что комбинированному использованию клопидогреля и аспирина при проведении ЧКВ было посвящено специальное исследование (PCI-CURE) [23], заслуживающее отдельного обсуждения.

В исследовании CURE добавление к терапии клопидогреля вело к повышению риска серьезных и нетяжелых геморргических эпизодов. В результате, несколько возрастала потребность в проведении гемотрансфузий (у 0,6% пациентов по сравнению с группой плацебо). Однако клопидогрель не увеличивал частоту угрожающих жизни кровотечений, в т.ч. с летальным исходом. Использование клопидогреля не сопровождалось повышением риска геморрагического инсульта, кровотечений, требующих хирургического вмешательства, применения инотропных препаратов или массивных гемотрансфузий. Общий риск геморрагических побочных эффектов в группе клопидогреля не превышал таковой при применении клопидогреля и аспирина по отдельности в исследовании CAPRIE [11,24] и был ниже наблюдавшегося в большинстве исследований по использованию ингибиторов IIбета-IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов [25,26]. Важно отметить, что, по данным исследования CURE, риск геморрагий может быть уменьшен в результате увеличения продолжительности периода отмены клопидогреля перед хирургическими вмешательствами. Что касается других побочных эффектов, требующих отмены лечения, то в группе клопидогреля их частота была не выше, чем в группе плацебо. Таким образом, в целом комбинация клопидегреля с аспирином переносилась больными не хуже, чем один аспирин.

Завершая рассмотрение исследования CURE, необходимо подчеркнуть, что его результаты способны существенно повлиять на терапевтическую тактику, применяемую при нестабильной стенокардии. Можно предполагать, что они послужат основанием для расширения показаний к применению клопидогреля, применение которого в сочетании с аспирином станет эффективным методом предупреждения атеротромботических сосудистых катастроф при коронарной болезни сердца.