Проблема побочного действия лекарственных средств в настоящее время вызывает большую озабоченность во всем мире. В США тяжелые побочные реакции вышли на 4 место среди основных причин смертности населения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, инсультов. Побочные реакции классифицируются как частые (более 1 случая на 100 назначений), нечастые (менее 1 случая на 100 назначений) и редкие (менее 1 случая на 1000 назначений) [1]. Одним из редких, но очень тяжелых лекарственных осложнений является cиндром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз – ТЭН).

ТЭН – угрожающее жизни, редкое заболевание, характеризующееся полиморфными кожными проявлениями и эксфолиацией эпидермиса, протекающее часто с вовлечением слизистых оболочек и внутренних органов. Это классический пример тяжелого кожного поражения, которое может иметь серьезные последствия или заканчивается летально.

Этиология

Этиология заболевания связана с воздействием многих факторов – от большого числа фармакологических агентов до злокачественных новообразований и вирусных инфекций. В литературе описаны случаи развития ТЭН после операций трансплантации костного мозга и внутренних органов [2], но часто он является идиопатическим [3-5].

Более чем в 80% случаев ТЭН рассматривается как последствие лекарственной терапии [6]. Guillaume и соавт. (1987) изучили 87 случаев ТЭН и подтвердили, что в 77% они были связаны с реакцией на лекарственный препарат [7]. Однако в клинической практике при рассмотрении данного синдрома у конкретного больного бывает сложно, а подчас и невозможно, определить истинную причину развития ТЭН. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-первых, обычно пациенты принимают одновременно несколько лекарственных средств (иногда 8-10), и в этих условиях установить причинно-следственную связь между приемом лекарственного средства и развившимся состоянием трудно. Во-вторых, даже в условиях использования больным только одного лекарственного препарата для определения достоверной причинно-следственной связи, необходимо обладать знанием о реакции пациента на повторное назначение подозреваемого средства, что также представляется сложной задачей, хотя в литературе [8] и базе данных Отдела токсикологии и изучения побочного действия лекарственных средств НЦ ЭГКЛС такие прецеденты существуют. В этих случаях можно было бы воспользоваться диагностическими пробами in vitro, но и они не дают гарантированного ответа.

Тяжелые кожные поражения чаще развиваются у женщин, отношение среди заболевших "мужчины/женщины" составляет 1/1,6-2-2,2 [9-11]. Кроме того, женщины, заболевшие ТЭН, как правило, моложе мужчин с этой же патологией [9]. В целом у белого населения распространение ТЭН ниже, чем у африканцев [1]. Были получены сведения о распространении тяжелых кожных реакций среди близких родственников. Назначение лекарственного средства, вызвавшего ТЭН, родственникам заболевшего должно осуществляться только после специальной консультации лечащего врача.

Частота распространения тяжелых кожных осложнений представлена в среднем 1-3 случаями на 10 тыс. назначений лекарственных средств [12], однако, для каждой фармакологической группы лекарственных веществ этот показатель варьирует. Распространенность ТЭН среди общей популяции людей составляет 10-12 случаев на 1 млн. человек [11], по данным других авторов, синдром Лайелла встречается в среднем в 1,89 случаев на 1 млн. населения в год [13].

Факторы риска развития ТЭН

При возникновении ТЭН большое значение придается факторам риска, но, как показывает практика, они не всегда имеют место. К факторам риска относят, прежде всего, предшествующие аллергические реакции на данный препарат. Статистика свидетельствует, что примерно половина пациентов с тяжелыми токсико-аллергическими реакциями ранее проявляли гиперчувствительность в виде кожной сыпи при использовании подозреваемого лекарственного средства [8,14-17]. Предшествующие кожные аллергические реакции, не связанные с приемом подозреваемого препарата, и дерматологические заболевания также повышают риск возникновения синдрома Лайелла [16,18].

Важным фактором риска является и вирусная инфекция, прежде всего, ВИЧ, вирусы герпеса, Эпштейн-Барр и цитомегаловирус [11,12,19-21].

Злокачественные новообразования и лейкозы также являются факторами риска [4,9,11,22]. Лучевая терапия, проводимая по поводу онкологического заболевания, еще больше увеличивает опасность развития ТЭН.

Особым случаем является возникновение ТЭН на фоне реакции отторжения трансплантата [2,11,23]. Некоторые ученые как факторы риска рассматривают иммунизацию и иммунодефицитные заболевания [11].

Обзор лекарственных средств, вызывающих ТЭН

Ниже мы приводим список лекарственных препаратов в соответствии с данными Государственного реестра лекарственных средств (том II, Министерство здравоохранения РФ, Москва, 2000), в инструкциях по медицинскому использованию которых, в разделе "побочные эффекты" отмечена возможность развития ТЭН (табл.).

Однако литературные данные, а так же полученные Отделом токсикологии и изучения побочного действия лекарственных средств НЦ ЭГКЛС сообщения о развитии ТЭН значительно расширяют этот список.

Остановимся на конкретных группах лекарственных средств, способных вызывать тяжелые токсико-аллергические реакции (ТТАР).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) чаще других выступают в качестве причины тяжелых кожных осложнений. Считается, что все НПВС могут вызывать ТЭН. Однако неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) значительно чаще вызывает тяжелые кожные поражения. Частота встречаемости ТЭН на фоне неселективных ингибиторов ЦОГ – приблизительно 1 случай на 15-20 тыс. назначений [12], хотя ацетилсалициловая кислота, ее комбинации и производные пиразолона могут давать и более высокий показатель. Полагают, что препараты селективного действия в отношении ЦОГ II, например, целекоксиб, более безопасен для применения у пациентов группы риска. Частота развития ТЭН на фоне применения целекоксиба, как показали многоцентровые постмаркетинговые исследования, составляет 1 случай на 3,5 млн. назначений [12,24].

Halevi и соавт. (2000) сообщают о случае развития ТЭН у 7-летней девочки, связанного с приемом парацетамола. Диагностика была основана на клинической оценке и кожной биопсии. Однако диагноз был подвергнут сомнению со стороны аллерголога, поэтому препарат, несмотря на потенциальный риск, назначили повторно с целью уточнения причинно-следственной связи. Результатом явилось повторное развитие ТЭН, которое потребовало новой госпитализации [8]. Данный случай иллюстрирует сложности в процессе установления этиологической причины развития тяжелых токсикодермий.

Наркотические анальгетики редко фигурируют как причина синдрома Лайелла. Имеются лишь единичные сообщения о развитии ТЭН на фоне приема трамадола [25].

Противосудорожные средства, наряду с сульфаниламидными препаратами, лидируют как причина заболеваемости и смертности при ТЭН [1,12,26]. Противоэпилептическая терапия обычно у 7-12% пациентов сопровождается развитием кожных осложнений, требующих отмены препарата во избежание риска развития тяжелых токсико-аллергических реакций. Средняя частота встречаемости ТЭН на фоне их применения составляет 2 случая на 1000 назначений [24]. Кожные аллергические реакции, в т.ч. ТЭН, наиболее вероятны при использовании ароматических соединений типа фенитоина [27], карбамазепина [7], фенобарбитала и ламотриджина [1,28]. Необходимо учитывать, что у 80% пациентов существует перекрестная реакция между этими препаратами в отношении способности вызывать ТЭН, что создает большую сложность в случае необходимости замены одного препарата другим. Вальпроевая кислота и топирамат связаны с серьезными кожными синдромами только в единичных случаях; этосуксимид и метсуксимид являются менее опасными средствами в качестве причины тяжелых кожных осложнений. Наибольший риск возникновения токсикодермий сопряжен с ламотриджином. Schlienger и соавт. [26] сообщают, что за 2-летний период они наблюдали 57 случаев токсикодермий в ответ на прием этого средства. Согласно данным клинических испытаний, средняя частота серьезных кожных осложнений, требующих госпитализации, составляет 0,3% (11 на 3348 пациентов) у взрослых и 1,1% (14 на 1244 пациентов) у детей. Для многих больных риск возникновения серьезных кожных осложнений при применении ламотриджина зависел от скорости титрования и начальной дозы лекарственного вещества. В одном из недавних исследований после уменьшения рекомендуемой начальной дозы ламотриджина и скорости титрования доз частота кожных осложнений снизилась с 1,5% (12 случаев на 805 пациентов) до 0% (0 на 245 больных) [28]. Вальпроевая кислота ингибирует метаболизм ламотриджина и увеличивает период полувыведения его из сыворотки крови в 3 раза. Этот факт следует учитывать при комбинированной терапии с использованием этих препаратов.

Для химиотерапевтических средств, как ни для одной другой лекарственной группы, актуальны аллергические осложнения. Тяжелые кожные аллергические реакции, такие как ТЭН, могут вызывать сульфаниламиды, фторхинолоны, гликопептиды, противовирусные, антималярийные и противомикозные средства.

Сульфаниламидные средства и ко-тримоксазол занимают лидирующее место по способности вызывать тяжелые кожные осложнения [19,29]. В эту группу можно включить и противомалярийное средство фансидар, содержащее в качестве активных компонентов сульфадоксин (сульфаниламидный препарат) и пириметамин [[20]. Распространенность тяжелых кожных осложнений на фоне применения фансидара близка к данному показателю для сульфаниламидных средств и ко-тримоксазола. Частота ТЭН в связи с сульфаниламидной терапией составляет 1 случай на 3500 назначений. Гипогликемические средства из группы производных сульфанилмочевины и новые селективные ингибиторы ЦОГ II, такие как целекоксиб, подобно истинным сульфаниламидным средствам содержат функциональную группу SO2-NO2, но в отличие от них вызывают ТЭН только в единичных случаях.

Согласно литературным данным, более 60% случаев ТЭН, ассоциированных с терапией ко-тримоксазолом, развивались в детском возрасте [30]. Поэтому назначать препараты данной группы из-за высокого риска тяжелых осложнений надо очень осторожно, а при появлении минимальных кожных аллергических реакций незамедлительно отменять их.

Достаточно неожиданным является факт повышения риска развития ТЭН на фоне терапии ко-тримоксазолом или другими сульфаниламидными средствами у ВИЧ-инфицированных пациентов в начальных стадиях и снижение вероятности этих осложнений у больных в поздних стадиях (особенно при очень низких количествах Т4-лимфоцитов (менее 25/мкл) и индекса CD4/CD8 ниже 0,10) [21,31].

Противовирусные средства очень часто вызывают тяжелые кожные поражения, в т.ч. синдром Лайелла. Частота развития тяжелых токсико-аллергических реакций в данной группе оценивается как более 1 случая на 1000 назначений [21], хотя для невирапина этот показатель повышается до 3 случаев на каждые 1000 назначений.

Гликопептиды, представленные ванкомицином и тейкоплакином, достаточно редко вызывают тяжелые кожные дерматозы. Особенностью течения ванкомицин-индуцированногоТЭН является, как правило, нарушения функции почек. Следует сказать об уникальности ванкомицина, как препарата способного вызывать "синдром красного человека" и IgА-зависимый дерматоз, которые клинически очень напоминает синдром Стивенса-Джонсона, а в некоторых случаях маскируются под ТЭН. "Синдром красного человека" и IgА-зависимый дерматоз отличаются от рассматриваемых состояний по патогенезу – это не иммунологически опосредованные реакции, которые обычно зависят от дозы, кратности назначения препарата либо от скорости инфузии.

Фторхинолоны относительно редко вызывают ТЭН. Наиболее проблемными препаратами этого ряда являются ципрофлоксацин и норфлоксацин [3].

Цефалоспорины и пенициллины являются весьма безопасными препаратами в отношении развития тяжелых токсико-аллергических реакций, за исключением аминопенициллинов, частота развития ТЭН на фоне терапии которыми составляет 6,7 случаев на 1 млн. населения в год [13]. Риск возникновения синдрома Лайелла возрастает при комбинации пенициллинов и бета-блокаторов.

Макролиды очень редко вызывают тяжелые кожные осложнения, частота их оценивается как 1,6 случаев на 1 млн. населения в год [13].

Противоподагрические средства, представленные аллопуринолом, вызывают синдром Лайелла в 1-1,5 случаях на 1000 [29].

Противоопухолевые средства являются достаточно активными инициаторами ТЭН. Злокачественные новообразования и лейкозы сами по себе представляются факторами повышенного риска развития тяжелых токсикодермий [12]. Наиболее опасные препараты – метотрексат, хлорамбуцил и флударабин. Метотрексат-индуцированный синдром Лайелла отличается тяжелым течением, распространенным поражением кожных покровов и внутренних органов и высокой смертностью [4,18,30].

Ингибиторы АПФ демонстрировали тяжелые токсико-аллергические реакции как в период дорегистрационных испытаний, так и в постмаркетинговых исследованиях [32]. Каптоприл, в отличие от рамиприла, спираприла, эналаприла и эналаприлата, реже связывают с тяжелыми кожными осложнениями.

Единичные случаи синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона описаны в литературе в связи с применением дилтиазема, фенолфталеина [14], хлорида лизоцима [33], ритодрина [34], а также циметидина и иода.

Патогенез

Точный механизм развития синдрома Лайелла остается до конца не изученным. В настоящее время существуют три патофизиологических гипотезы, объясняющие отдельные аспекты патогенеза ТЭН. Первая – максимальное значение придает атипичному метаболизму кальпритовых лекарственных препаратов [11,29], вторая – берет за основу повышенную генетическую восприимчивость организма к формированию различных кожных токсических реакций [11], третья, наиболее популярная на сегодняшний день, – рассматривает механизм, приводящий к тяжелым кожным осложнениям лекарственной терапии, как иммунологически опосредованную реакцию. Ключевая роль в патофизиологии иммунологического ответа отводится активным метаболитам лекарственных веществ, которые, являясь гаптенами, определяют у ряда больных специфику иммунного ответа [1,11,21,23,29,35], повреждая систему цитохрома Р-450 и вызывая аутоиммунную атаку на органы, содержащие цитохромы, прежде всего, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт.

Клинические проявления

Основным клиническим признаком синдрома Лайелла является буллезное поражение более 30% поверхности кожных покровов с последующим некротическим отторжением эпидермиса, метаболические нарушения и поражения внутренних органов.

ТЭН может протекать злокачественно (молниеносно), остро или благоприятно (доброкачественно) [16].

Благоприятное течение синдрома Лайелла наблюдается при небольшой площади поражения кожных покровов, отсутствии прогрессирования кожной сыпи на фоне начатого лечения и поражений внутренних органов и характеризуется минимальными метаболическими изменениями и нарушениями картины крови.

Для острого течения ТЭН характерно значительное поражение кожных покровов и слизистых оболочек, внутренних органов (в первую очередь, дыхательного тракта и почек), а также яркие изменения картины крови (лейкопения, эозинофилия) и метаболические нарушения, но на фоне начатого лечения заболевание не прогрессирует.

Злокачественное течение синдрома Лайелла проявляется острым началом, прогрессированием кожной сыпи на фоне начатого лечения глюкокортикоидами, полиорганными поражениями и развитием агранулоцитоза [22].

Различают три стадии ТЭН – продромальную, критическую (острую) и стадию выздоровления [23].

Продромальная стадия

У некоторых больных продромальный период может протекать бессимптомно или укорачиваться до нескольких часов. Но обычно эта стадия длится от 2 до 3 дней, хотя часто удлиняется до 2 недель. На фоне приема противоэпилептических средств продромальный период может удлиняться до 3 месяцев. В течение этой стадии пациенты могут жаловаться на лихорадку (от 38 до 41оС), озноб, общее недомогание, слабость, головную боль, снижение или отсутствие аппетита; также могут возникать боли в горле, мышцах, суставах, пояснице, ринит и фарингит. Эта стадия иногда маскируется под инфекционное заболевания верхних дыхательных путей, что часто приводит к неправильной диагностике. В этот период могут отмечаться умеренная болезненность, зуд или жжение кожи, в ряде случаев – конъюнктивы глаза.

Критическая (острая) стадия

Продолжительность острого периода синдрома Лайелла составляет от 5 дней (в некоторых случаях от 3 дней) до 2 недель. Он характеризуется постоянной лихорадкой и поражениями кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, метаболическими нарушениями, изменением картины крови, а также симптомами общей интоксикации.

Различают три типа синдрома Лайелла: атипичный, ТЭН с пятнами и ТЭН без пятен. При атипичном синдроме Лайелла площадь кожных поражений составляет от 10% до 30% поверхности тела. Характер сыпи – от пятнистой до петехиальной, а также мишеневидных пятен, уртикарий и пузырей. При атипичном ТЭН в начале острого периода могут поражаться слизистые оболочки полости рта, носа, глаз и гениталий. Для первоначальных проявлений ТЭН с пятнами характерны такие же элементы сыпи, однако площадь поражения превышает 30% поверхности тела. При этой форме синдрома Лайелла часто наблюдаются поражения слизистых оболочек и внутренних органов. Третья разновидность синдрома Лайелла – ТЭН без пятен – представляет собой классический вариант тяжелого эпидермального некролиза. Площадь поражения кожных покровов – более 30% поверхности тела, чаще превышает 50-60%. Клиническая картина кожных поражений представлена многочисленными пузырями различной величины и локализации, наполненными серозным содержимым. Как правило, в процесс вовлекаются слизистые оболочки и внутренние органы. Для любого типа ТЭН характерна болезненность кожи (интенсивная боль, жжение, зуд, повышенная чувствительность, парестезии) в местах поражения кожных покровов и здоровых участков тела – боль причиняет даже прикосновение простыни. В течение нескольких дней токсикодермия прогрессирует, на ее фоне начинается отслоение эпидермиса, последующее его отторжение с образованием болезненных эрозий (участки, лишенные эпидермиса, напоминают ожоговое поражение 1-2 степени). В это время большое диагностическое значение имеют симптомы Никольского, Асбо-Ганзена и "смоченного белья".

Продолжительность острой стадии ТЭН зависит от темпов прогрессирования кожных поражений и вовлечения внутренних органов, а также от своевременности и эффективности терапии. Именно эта стадия связана с самым большим риском смерти – от 30% до 40%.

Степень вовлечения внутренних органов и систем варьирует у разных пациентов. Основным патогенетическим механизмом нарушения целостности и функции внутренних органов является поражение слизистых оболочек (вплоть до некроза).

Поражение глаз

Поражения глаз встречаются при ТЭН примерно в 40- 85% случаев [11] и не обязательно коррелируют с тяжестью заболевания. Вначале они проявляются в виде умеренно выраженного конъюнктивита, который в последствии прогрессирует до геморрагического (наблюдаются конъюнктивальные синехии) с переходом в язвенно-некротический. В остром периоде на конъюнктиве век образуются ложные пленки, желтые или бело-желтые, которые можно полностью снять. Они могут занимать конъюнктиву глазного яблока и роговицу; исчезают в течение 3-6 недель. На месте поражения могут возникать рубцы и спайки, а также помутнение роговицы, что может закончиться частичной или полной потерей зрения. Своевременность офтальмологической консультации и начала лечебных мероприятий может помочь в предотвращении долгосрочных глазных осложнений.

Осложнения со стороны органов дыхания

Легочные осложнения встречаются при ТЭН более чем у 50% заболевших [15,27, 36]. Причиной их является поражение слизистой трахеи и бронхов. Степень вовлечения и выраженность поражений бронхолегочного тракта варьирует от болей в горле (явления фарингита) до тяжелой дыхательной недостаточности. Бронхолегочные нарушения относятся к факторам повышенного риска для жизни и здоровья у больных с ТЭН [9].

Эти процессы часто вызывают локальные бронхоэктазы, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательную недостаточность, а при нарушении бронхиального клиренса и мукоцилиарного транспорта, на фоне угнетения физиологического кашля в условиях бронхиальной гиперсекреции, создаются предпосылки для возникновения пневмоний. Отдельной патологией является легочная эмболия, которая встречается чрезвычайно редко и может быть как артериальной, так и венозной. Все эти осложнения снижают показатели эффективной легочной вентиляции, а, следовательно, ведут к понижению парциального давления кислорода в крови, что вынуждает к использованию ИВЛ, необходимость использования которой возникает в 25-50% случаев ТЭН [27,36].

Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Поражение ЖКТ при ТЭН – распространенное явление [28, 37], однако тяжелые случаи относительно редки. В основе их возникновения лежит повреждение слизистой ротовой полости, пищевода, кишечника и прямой кишки [11]. Они проявляются от анорексии до тяжелого некроза кишечника.

Наиболее частыми гастроинтестинальными жалобами являются: снижение или потеря аппетита, явления стоматита, тошнота, рвота, боли в эпигастрии или по ходу кишечника, выраженность которых может колебаться от незначительных до интенсивных болей [11]. Поражение слизистой оболочки полости рта начинается с афтозного стоматита и может прогрессировать до некротически-язвенного; обычно определяется отечность языка. Из-за болевого синдрома глотание часто затруднено. Уже в остром периоде могут появляться ранние осложнения со стороны ЖКТ, которые включают: гастроинтестинальные кровотечения, перфорацию стенки желудка или кишки, кишечную непроходимость, а также некроз кишки, что, в свою очередь, может потребовать дополнительного лечения, в т.ч. и хирургического вмешательства [37,38].

Поражения печени

Поражение печени на фоне лекарственно-индуцированного ТЭН встречается примерно в 30% случаев [28]. Они могут варьировать от гипербилирубинемии и желтухи, а также повышения уровня трансаминаз до гепатита и некроза печени с ярко выраженным болевым синдромом [21,23].

Поражение поджелудочной железы

Вовлечение поджелудочной железы – чрезвычайно редкое явление при ТЭН. Обычно протекает в виде клинической картины острого панкреатита [39].

Поражения мочевыводящей системы

Поражения мочевыводящей системы наблюдаются более чем у 50% заболевших. Жалобы у различных больных могут колебаться от болей при мочеиспускании до острой задержки мочи и анурии; в случае развития острой почечной недостаточности возможно развитие отечного синдрома [40]. Формы поражения мочевыводящего тракта включают: уретрит, цистит, острый гломерулонефрит, острую почечную недостаточность [4,23]. Развитие почечной недостаточности рассматривается как фактор риска для жизни больного [9,41] и приблизительно у 21% пациентов требует проведения гемодиализа [36]. Наиболее частым является поражение уретры, при этом требуется проведение катетеризации. В отдельных случаях могут возникать отсроченные осложнения, такие как обструкция мочевых путей в результате образования спаек мочеточников и уретры. В последнем случае показано бужирование мочеиспускательного канала. Поражения мочевыводящих путей часто осложняются их инфицированием [11,36,40].

Генитальные поражения

Генитальные поражения чаще распространены среди женщин, и составляют около 70% [42,43]. Вариантами повреждения гениталий у женщин являются поражения наружных половых органов (»7%), половых путей (»89%) либо носят сочетанный вульвовагинальный характер (»4%) [42,43].

У мужчин, страдающих синдромом Лайелла, поражения половых органов в остром периоде обычно проявляются в виде баланита, постита или баланопостита, что чаще приводит к фимозу и требует хирургического лечения.

Поражение селезенки

Относятся к редко встречаемым поражениям при синдроме Лайелла. Наблюдаются в условиях раннего инфицирования раневой поверхности, а так же при развитии сепсиса в острой фазе, проявляются в виде формирования абсцессов селезенки.

Поражения сердечно-сосудистой системы

При синдроме Лайелла практически никогда не наблюдаются первичные поражения сердечно-сосудистой системы, однако вторичное изменение функции сердца отмечаются в каждом случае ТЭН. Первоначальным симптомом является тахикардия. На фоне возникающей и усиливающейся лихорадки, гипоксемии и повышенных метаболических потребностей тканей при прогрессировании синдрома нагрузка на сердце возрастает, особенно при почечной и дыхательной недостаточности. Это часто приводит к развитию сердечной недостаточности [23], которая является фактором высокого риска летального исхода [9,10,41]. Возможно присоединение геморрагического компонента [23].

Изменение картины крови

При ТЭН наблюдаются яркие изменения картины крови, включающие эозинофилию, лейкоцитоз, повышение СОЭ [24], а также анемию, лимфопению, увеличение количества палочкоядерных нейтрофилов (до 16-55%) и токсическую зернистость [12,14]. Прогностически неблагоприятным признаком является возникновение агранулоцитоза [11,23,30,32]. В ряде случаев наблюдается панцитопения [4,30,44].

Поражение центральной нервной системы (ЦНС)

При ТЭН наблюдаются выраженные функциональные нарушения со стороны ЦНС в виде раздражительности, сменяющейся депрессивным состоянием, бессонницы, эмоциональной лабильности [23]. Эти нарушения являются, как правило, следствием гипоксии, анемии, лихорадки.

Психосоциологические проблемы

Возникновение подобных проблем у пациентов с ТЭН, связано обычно с тем, что большинство людей никогда не слышали о ТЭН. Это редкое, болезненное и потенциально фатальное состояние может быть причиной беспокойства и опасения за жизнь у пациентов и членов их семей. Необходимо проводить разъяснительную работу с пациентами и их семьями. Информация о болезни обеспечивает необходимые действия пациентов, устраняет необоснованное беспокойство и способствует успеху терапии [11].

Стадия выздоровления

Стадия выздоровления характеризуется прекращением эпидермального отслоения и реэпитализацией эпидермиса. На этой стадии происходит заживление кожи и слизистых оболочек. Продолжительность ее варьирует в зависимости от степени вовлечения кожных покровов и внутренних органов, присутствия системных инфекционных болезней и других осложнений.

Дифференциальный диагноз

Серьезные кожные осложнения требуют срочной дифференциальной диагностики, а также консультации иммунолога, дерматолога, офтальмолога, терапевта, диетолога, а в ряде случаев – гастроэнтеролога [6].

В начальных стадиях ТЭН дифференциальный диагноз проводят с многоформной экссудативной эритемой (тяжелой формой которой является синдром Стивенса-Джонсона), скарлатиной, пятнистопапуллезными токсикодермиями, фототоксическими реакциями, а также с реакцией "трансплантат против хозяина". Более поздние проявления синдрома Лайелла дифференцируют от термических ожогов, эксфолиативной эритродермии. Важным диагностическим признаком является появление резкой болезненности как высыпаний, так и здоровой кожи [2,4,23].

Лечение

Развитие синдрома Лайелла требует госпитализации в 100% случаев. Проводить ее надо как можно раньше с целью максимально быстрого начала активной терапии. Чем позже госпитализирован больной – тем хуже прогноз

Крайне важно в максимально сжатые сроки выявить и отменить препарат, ответственный за возникновение ТЭН, что часто является сложной проблемой. Пациенты, как правило, госпитализируются в острой фазе заболевания, часто не в первый день (исследования показывают, что в 72% случаев больные поступают в клинику спустя двое суток после начала острой фазы), что значительно осложняет сбор анамнеза [36]. Продромальный период при лекарственно-индуцированном ТЭН может иметь различную продолжительность в зависимости от использованного препарата. Не всегда возможно с абсолютной уверенностью, даже на основании проведения диагностических проб in vitro, утверждать, что именно подозреваемый препарат вызвал побочный эффект.

Пациенты с ТЭН должны быть госпитализированы в реанимационное или ожоговое отделение. За рубежом имеется богатый опыт лечения больных с ТЭН в ожоговых центрах; по мнению многих исследователей, максимально благоприятный эффект достигается при использовании практики лечения ожоговых больных для ведения пациентов с синдромом Лайелла [10,11,15,36,45].

Обычно средняя задержка при госпитализации составляет 4,4±2,7 дней, средняя продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии ожогового центра составляет 15 дней (от 13 до 25), среднее время от появления кожного поражения до полного восстановления – 24 дня (от 13 до 55) [36].

Лечебные мероприятия должны включать базовую терапию, мероприятия по предупреждению развития вторичной инфекции, коррекцию электролитных нарушений и, если требуется, проведение парентерального питания, а также симптоматическую терапию в соответствии с поражением внутренних органов.

Основу базовой лекарственной терапии ТЭН до недавнего времени составляли глюкокортикостероидные средства (ГК), а также анальгетики и антигистаминные препараты [23,28,33]. В настоящее время эффективность ГК как главного компонента базовой терапии синдрома Лайелла некоторыми исследователями ставится под сомнение на том основании, что начало лечения высокими дозами ГК не всегда приводит к торможению прогрессирования ТЭН, т.е. ГК-терапия оказывается неэффективной [22,37,39]. Поэтому выдвигается альтернативный метод, который предусматривает ведение пациентов с синдромом Лайелла по протоколу лечения ожоговых больных, без применения ГК [15,46]. На ГК-терапию, прежде всего, отвечают кожные поражения, в т.ч. кожа крайней плоти полового члена, слизистые ротовой полости и глаз, а также вовлеченные в процесс печень, легкие и почки. Практически индифферентными к применению стероидов остаются ЖКТ и поджелудочная железа, что вынуждает в этих случаях прибегать к плазмоферезу [37]. При злокачественном течении синдрома Лайелла даже своевременно начатая ГК-терапия может оказаться неэффективной, что выражается в прогрессировании поражения кожных покровов [39]. Некоторые лекарственные препараты, такие как циклофосфамид, циклоспорин, пентоксифиллин, талидомид и человеческие Ig, также были предложены для проведения стандартной терапии как альтернатива ГК в надежде на их большую эффективность [12,29,44].

Циклоспорин А (ЦсА) был одним из лекарственных средств, предложенных как альтернатива ГК. ЦсА обладает множеством ингибирующих эффектов на популяции клеток, принимающих участие в патогенезе ТЭН, таких как Т-лимфоциты, макрофаги и кератиноциты. Также ЦсА может оказывать влияние на метаболизм TNF-альфа и цитокинов, принимающих активное участие в реакции поражения эпидермиса. Кроме того, ЦсА тормозит апоптоз, а, как известно, он лежит в основе гибели кератиноцитов. Поэтому, ЦсА рассматривается как препарат для проведения патогенетической терапии. Успешно использованный при лечении пациентов с синдромом Лайелла ЦсА был расценен как достойный соперник стандартной базовой терапии [44,47].

Препараты человеческих Ig так же были предложены для лечения ТЭН. Эти лекарственные средства оказывают иммуномодулирующие эффекты, которые заключаются в моделировании функций ретикулоэндотелиальной системы, Fas-рецепторов, угнетении повреждений, вызванных комплементом, модуляции цитокинов и нейтрализации циркулирующих аутоантител или антигенов [21]. Этот механизм действия препаратов Ig актуален в связи с известным патогенезом синдрома Лайелла.

Циклофосфамид и пентоксифиллин, заявленные как альтернатива ГК-терапии, показали непостоянную эффективность при ТЭН.

Есть сообщения об опыте использования НПВС, но лечение стероидными препаратами признано намного более эффективным [48].

Кожный зуд, а также болевой синдром при ТЭН являются особой причиной беспокойства у данной категории больных [11]. Как средства, устраняющие или снижающие выраженность кожного зуда, используются антигистаминные препараты (Н1-блокаторы) [11,23]. Альтернативой применению антигистаминных средств является обработка заживающей кожи индифферентными лосьонами [11,23].

Для устранения болевого синдрома при ТЭН из-за обширного некроза эпидермиса и оголения нервных окончаний используют наркотические анальгетики, как правило, морфин. При симптомах беспокойства и возбуждения рекомендуется добавлять к обезболивающему препарату мидазолам – бензодиазепиновое производное. Пробным эффективным нефармакологическим подходом является гипноз [11].

Обязательным компонентом комплексной терапии ТЭН является применение антибактериальных средств с целью избежание развития инфекционных осложнений. Предпочтительнее использование местных средств. В качестве таковых применяют хлоргексидин, нитрат серебра и бацитрациновую мазь [11]; при поражении конъюнктивы – проводят промывание 2% раствором борной кислоты, а также используют цинковые капли. Обработку глаз проводят каждые 1-2 часа (в т.ч. и солевыми растворами для устранения некротических отторжений и восстановления физиологического дренажа конъюнктивы) [11]. Если все же возникает необходимость орального или парентерального введения антибактериальных средств, то следует выбирать препараты широкого спектра действия, не оказывающие нефротоксического действия, а также не обладающие пролонгированным эффектом, и избегать назначения бета-лактамных антибиотиков, фторхинолонов, гликопептидов и тетрациклинов [23].

Отношение к плазмоферезу, как к методу лечения ТЭН, неоднозначно [10,12,22,49]. Применение плазмофереза для лечения лекарственно-индуцированных тяжелых кожных осложнений обосновывается тем, что при этом могут быть удалены некоторые виды некролитических факторов, в результате чего уменьшается интоксикация и улучшается состояние больного [11,22]. Интересные результаты были получены при пробном использовании метода гипербарической оксигенации. Этот метод применялся с целью ускорить отторжение некротизированных тканей, увеличения дермальной васкуляризации, активации метаболизма в коже, что, в итоге, привело к активированию процесса реэпитализации и значительно сократило период выздоровления [50].

Особенности ухода за пациентами с ТЭН в соответствии с протоколом ведения ожоговых больных

Уход за больными имеет крайне важное значение. Во избежание раневой инфекции, палата, в которой находится пациент, должна быть оснащена бактерицидными лампами. Необходимо 2-3 раза в сутки менять нательное и постельное белье (стерильное), вместо повязок рекомендуется применять марлевые "рубашки" [23]. Обязательным является удаление омертвевших тканей эпидермиса для предотвращения присоединения вторичной инфекции и облегчения заживления [11,12]. Подобная обработка должна проводиться не реже чем дважды в сутки. Она включает освобождение раны от корочек и промывание антибактериальными растворами, механическое удаление омертвевших тканей и перевязку [11]. Во время перевязки раны пациенты с ТЭН подвергаются опасности гипотермии. Изменения температуры могут быть связаны с развитием лихорадки, обнажением дермы и длительностью процедуры. В целях поддержания нормальной температуры тела во время проведения перевязки обязательны для выполнения следующие требования к палате: она должна быть теплой, следует предусмотреть возможность использования ламп высокой температуры [11,23].

Прогноз для жизни и здоровья

Синдром Лайелла является тяжелым по течению и прогнозу для жизни и здоровья заболеванием. Показатели смертности колеблются от 17% до 36% [9-11,15,22,23,29,36,41]; некоторые исследователи указывают на возможность повышения фатальных исходов до 70%. Смерть обычно наступает в связи с развитием сердечно-сосудистой и/или острой почечной недостаточности или септических осложнений [9,27,37,45,51].

Были определены факторы, оказывающие влияние на течение и прогноз заболевания. Среди них обширное поражение поверхности тела (более 70%) [15], либо начальное поражение эпидермиса (более 10%) [41], возраст свыше 40 лет [9,15,41], наличие злокачественных новообразований [9,30,41], некоторые сопутствующие заболевания, включая диабет, цирроз печени, хроническую почечную недостаточность и сердечную недостаточность [9], тахикардия свыше 125 уд./мин. [14], уровень мочевины в плазме более 10 ммоль/л [41], уровень глюкозы более 14 ммоль/л [41], уровень бикарбоната натрия ниже 20 ммоль/л [41], развитие агранулоцитоза [23, 30], госпитализация через 2 и более дней после появления кожной сыпи [36], развитие легочной и сердечно-легочной недостаточности [27], а также септических осложнений [45].

Прогноз для здоровья и трудоспособности зависит от поражений внутренних органов, а также от развития отсроченных осложнений. Отсроченные осложнения диагностируются у пациентов после окончания острой фазы и могут формироваться уже во время фазы выздоровления. Выраженность их варьирует от транзиторных косметических дефектов до инвалидизирующих состояний и осложнений, приводящих к смерти.

Заключение

Синдром Лайелла – чрезвычайно редкое, но часто фатальное осложнение лекарственной терапии. Именно малая распространенность этого синдрома не позволяет всем практикующим врачам вовремя и адекватно диагностировать его и начать активное лечение. Особое значение имеют соблюдение режима строгой антисептики и индивидуальная обработка больного. Знание клинической картины, этиологии, патогенеза, проведение дифференциальной диагностики и лечения, т.е. мультидисциплинарный подход, дают реальную возможность для улучшения прогноза у пациентов с данной патологией.