В настоящее время твердо установлено, что предварительное лечение антитромбоцитарными препаратам (аспирин, клопидогрель, тиклопидин и др.) снижает в первые недели риск ишемических осложнений у пациентов, подвергнутых чрезкожным коронарным вмешательствам (ЧКВ - PCI) [1-3]. Возникающие после ЧКВ ишемические нарушения, как правило, являются следствием опосредованного тромбоцитами процесса, ведущего к формированию тромбоза в зоне механического разрушения атеросклеротической бляшки и дистальной эболизации тромбоцитарными тромбами коронарного микроциркуляторного русла [4-6]. Хотя лечение аспирином перед проведением ЧКВ снижает частоту ишемических коронарных эпизодов, их риск все же остается достаточно высоким. Это требует разработки более эффективной стратегии антитромбоцитарной терапии, назначаемой перед ЧКВ для предупреждения неблагоприятных атеротромботических исходов, ассоциирующихся с указанной процедурой.

Помимо антитромбоцитарной терапии, предшествующей ЧКВ, ее последующее длительное применение также может быть чрезвычайно полезным, так как атеротромбоз является генерализованным заболеванием и, помимо коронарного, затрагивает и другие сосудистые бассейны. Многочисленные исследования показали, что хотя используемый с этой целью аспирин и обладает определенным превентивным потенциалом, в целом он не решает проблему профилактики тяжелых сердечно-сосудистых осложнений после ЧКВ [7-9]. Спорными выглядят и результаты применения ингибиторов IIбета-IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов - фибанов, которые улучшают прогноз только при кратковременном внутривенном применении [3,10], но при длительном назначении внутрь неэффективны и даже повышают сердечно-сосудистую смертность [9,11]. Тиклопидин, относящийся к классу тиенопипидинов, при кратковременном назначении в сочетании с аспирином, как оказалось, достаточно эффективно предупреждает тромботические осложнения, вызванные ЧКВ [12], но данные об его длительном применении после этой процедуры отсутствуют. Кроме того, использование этого препарата (даже кратковременное) ассоциируется с развитием ряда потенциально неблагоприятных побочных эффектов, прежде всего гематологических [13]. Таким образом, на сегодняшний день отсутствует более эффективная, чем аспирин, апробированная стратегия долговременной антитромбоцитарной терапии после ЧКВ. Есть основания предполагать, что важным элементом такой стратегии может стать применение клопидогреля.

Клопидогрель (Плавикс, Sanofi-Synthelabo) - оральный атитромбоцитарный препарат из класса тиенопиридинов, который селективно и необратимо ингибирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. При одновременном применении клопидогреля и аспирина наблюдается синергический антитромботитарный эффект [14,15]. В клинических условиях это было подтверждено у пациентов с внутрикоронарными стентами, у которых клопидогрель в сочетании с аспирином, назначавшийся в течение 4 недель после ЧКВ, по эффективности превосходил один аспирин или аспирин в комбинации с антикоагулянтами [16].

Исследование PCI-CURE преследовало 2 цели. Первая из них состояла в подтверждении гипотезы, согласно которой добавление клопидогреля к аспирину перед проведением ЧКВ может обеспечить более эффективное предупреждение основных ишемических осложнений, связанных с этой процедурой. Второй целью являлась оценка вероятности того, что длительное применение клопидогреля (до 1 года) после ЧКВ способно обеспечить дополнительный клинически значимый эффект.

Дизайн исследования pci-cure

В исследование PCI-CURE вошли те 2658 пациентов из 12562, участвовавших в рандомизированном двойном слепом исследовании CURE [17], которым была проведена ЧКВ (в 2172 случаях с установкой внутрикоронарных стентов). В CURE включались мужчины и женщины старше 60 лет с острым коронарным синдромом (ОКС), проявлявшимся клиническими симптомами стенокардии и, в большинстве случаев, свежими изменениями на ЭКГ без заметного подъемы интервала ST или повышением сывороточного уровня кардиальных ферментов/маркеров (нестабильная стенокардия).

Критериями исключения были противопоказания к проведению антитромботической и антитромбоцитарной терапии, в т.ч. высокий риск геморрагических осложнений, тяжелая сердечная недостаточность, недавнее проведение ЧКВ или аортокоронарного шунтрирования (АКШ), применение ингибиторов IIбета-IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов за 3 дня до рандомизации. Исследование проводилось на фоне стандартной терапии нестабильной стенокардии (гепарин, нитраты, ингибиторы АПФ и др.). В большинстве случаев еще до начала исследования (рандомизации) больные получали аспирин [17].

В рамках исследования CURE его участники немедленно начинали принимать клопидогрель (300 мг однократно, затем 75 мг/дн) или плацебо на фоне аспирина (75-325 мг/дн). ЧКВ осуществлялось по усмотрению ответственного врача-исследователя, и до момента ее проведения больные продолжали получать исследуемую терапию.

После ЧКВ больных переводили на открытый прием тиенопиридинового препарата (клопидогрель или тиклопидин) в комбинации с аспирином сроком на 2-4 недели, после чего возобновлялось назначение клопидогреля или плацебо в соответствии с ранее проведенной рандомизацией. Около 25% пациентов открыто получали тиенопиридины и до проведения ЧКВ. Общая продолжительность наблюдения с момента рандомизации составляла от 3 до 12 месяцев. Как уже отмечалось, были подвергнуты ЧКВ и включены в исследование PCI-CURE 2658 человек.

Первичная комплексная конечная точка, использовавшаяся в исследовании PCI-CURE при оценке результатов лечения, включала сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или ургентную реваскуляризию (повторное ЧКВ или АКШ) в течение 30 дней после ЧКВ. Более поздние атеротромботические исходы также учитывались для оценки эффективности долговременной терапии клопидогрелем.

При оценке безопасности терапии, в первую очередь, учитывались геморрагические осложнения, которые подразделялись на серьезные (в т.ч. угрожающие жизни) и нетяжелые [18].

Результаты исследования pci-cure

Среди подвергнутых ЧКВ пациентов 1313 получали на фоне аспирина клопидогрель, а 1345 - плацебо. У 1730 больных эта процедура выполнялось во время первой госпитализации, у 926 - при повторных госпитализациях. При первой госпитализации медианный промежуток времени от рандомизации до проведения ЧКВ составлял 6 дней, в тех случаях, когда ЧКВ осуществлялось после выписк, - 49 дней. Продолжительность наблюдения за больными после ЧКВ в среднем составляла 8 месяцев.

Между группами клопидогреля и плацебо не было отмечено существенных различий с точки зрения возраста, пола, сопутствующих заболевания, характера терапевтических мероприятий и локализации ЧКВ. Общие результаты исследования PCI-CURE представлены в таблице 1.

Полученные данные свидетельствуют, до ЧКВ в группе клопидогреля частота инфаркта миокарда или составной конечной точки, включающей инфаркт миокарда и рефрактерную ишемию, была достоверно ниже, чем в группе плацебо.

В течение 30 дней после ЧКВ у пациентов, получавших клопидогрель, был существенно ниже риск исходов, формирующих первичную комплексную конечную точку (6% против 8% в группе плацебо). Составная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смерть и инфаркт миокарда, у этих пациентов также имела место со значительно более низкой частотой. Реже при приеме клопидогреля наблюдался и инфаркт миокарда в отдельности. Частота сердечной смертности в группах была, однако, приблизительно одинаковой.

Еще более очевидными становятся различия между группами при анализе, не включающем пациентов, которым тиенопиридины назначали перед ЧКВ по открытому протоколу. В этом случае ишемические исходы, входящие в состав первичной конечной точки, в течение первых 30 дней после ЧКВ развиваются у 7,2% в группе плацебо и только у 4,2% в группе клопидогрля (относительный риск 0,85, Р = 0,005). Аналогичная картины наблюдается в подгруппе пациентов, которым осуществлялось внутрикоронарное стентирование. Понижение частоты середечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или ургентной васкуляризации в группе клопидогреля в сравнении с группой плацебо обнаруживалось уже через 2 дня после ЧКВ и сохранялось до 30 дня. Если учесть, что около 80% пациентов в обеих группах после ЧКВ получали тиенопиридины по открытому протоколу (в течение 2-4 недель), можно предполагать связь раннего позитивного эффекта именно с предварительным (до ЧКВ) приемом клопидогреля.

Из таблицы 1 следует, что значительно меньше случаев сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в группе клопидогреля наблюдалось и в период от проведения ЧКВ до окончания наблюдения (в среднем 8 месяцев) - 79 (6.0%) против 108 (8,0%) в группе плацебо. Это происходило за счет снижения частоты инфарктов миокарда (4,5% и 6,4% соответственно), так частота сердечно-сосудистой смерти в группах сравнения была одинаковой. Особенно редко в группе клопидогреля отмечались инфаркты миокарда с зубцом Q. Суммарное количество кардиальных исходов, включая любые ревасуляризационные вмешательства, было в группе клопидогреля также достоверно ниже чем в группе плацебо - 250 (18,3%) и 292 (21,7%) соответственно.

Указанная закономерность имела место и в период между 30 днем после ЧКВ и окончанием наблюдения: суммарная частота сердечно-сосудистых смертей, инфарктов миокардов и повторных госпитализаций составляла в группах клопидогреля иплацебо 334 (25,3%) и 381 (28,9%) соответственно. Существенное различие между группами по частоте инфаркта миокарда или сосудистой смерти в пользу клопидогреля отмечалось и по итогам всего периода наблюдения (до и после ЧКВ) - 116 (8,8%) против 169 (12,6%) в группе плацебо, т.е. общее снижение частоты указанных исходов в группе плацебо составило 315% (Р = 0,002).

Терапевтическая эффективность клопидогреля в отношении объединенного исхода, включавшего сердечно-сосудистую смерть и инфаркт миокарда, проявлялась во всех выделявшихся субгруппах пациентов. В то же время, по сравнению с пациентами, принимавшими аспирин в сочетании с плацебо, относительный риск этих осложнений особенно заметно снижался у лиц без внутрикоронарных стентов (на 44%), моложе 65% лет (на 41%), ранее перенесших АКШ (на 58%), более быстро после рандомизации подвергнутых ЧКВ (на 38%).

Получавшие клопидогрель пациенты реже нуждались во внутривенном введении ингибиторов IIбета/IIIльфа-гликопротеиновых рецепторов при проведении ЧКВ (20,9% против 26,6% в группе плацебо), им реже проводили повторные реваскуляризационные вмешательства (14,2% против 17,1% в группе плацебо).

Включение клопидогреля в антитромботическую терапию практически не вело к повышению числа геморрагических осложнений (таблица 2).

На всех сроках исследования не было отмечено существенных различий между группами по частоте серьезных, в т.ч. угрожающих жизни, кровотечений. Лишь к концу наблюдения отмечалось увеличение малых геморрагий в группе клопидогреля.

Обсуждение и выводы

Результаты исследования PCI-CURE свидельствуют, что у пациентов с ОКС без подъема интервала ST (нестабильная стенокардия), подвергнутых ЧКВ, клопидогрель, применяемый на фоне аспирина, снижает риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда приблизительно на треть по сравнению с плацебо. Этот позитивный эффект проявляется уже в период перед проведением ЧКВ, в течение первых четырех недель после ЧКВ, когда большинство пациентов обеих групп по открытому протоколу получали тиенопиридины клопидогрель или тиклопидин, и в последующее месяцы, когда на фоне аспирина было продолжено длительное применение клопидогреля или плацебо по двойному слепому протоколу. Применение клопидолгреля сопровождалось достоверным увеличением частоты малых геморрагических побочных эффектов, но не ассоциировалось с возрастанием риска серьезных, угрожающих жизни кровотеченией.

В настоящее время аспирин представляет собой стандартный препарат, применяемый у пациентов, подвергаемых ЧКВ, и стал первым оральным антитромбоцитарным агентом с доказанной способностью снижать частоту ишемических эпизодов после ЧКВ [1,2,19,20]. Однако в исследовании PCI-CURE удалось убедительно продемонстрировать, что добавление клопидогреля к аспирину перед проведением ЧКВ оправданно клинически и обеспечивает дополнительное снижение риска кардиальных атерототромботических ишемических исходов. Ранний терапевтический эффект клопидогреля при назначении до ЧКВ обусловлен, главным образом, уменьшением частоты опосредованных тромбозом инфарктов миокарда и ургентных повторных реваскуляризаций. Особенно отчетливо позитивное действие клопидогреля проявляется в отношении инфарктов миокарда с зубцом Q.

Небольшое снижение часты исходов, формирующих первичную конечную точку, отмечалось в группе клопидогреля уже через 48 часов после ЧКВ, но особенно выраженным различие с группой плацебо обнаруживалось через 7 и 14 дней после этой процедуры. Следует учесть, что большинству пациентов (около 80%) из обеих групп проводили внутрикоронарное стентирование, и поэтому они по открытому протоколу получали тиенопиридиновую терапию. Это позволяет предположить, что позитивный эффект клопидогреля, обнаруживаемый к 30 дню после ЧКВ, был обусловлен применением клопидогреля в течение первых нескольких дней до указанной процедуры. При этом следует учитывать возможную недооценку эффективности клопидогреля, связанную с тем, что приблизительно 25% пациентов из обеих групп открыто получали тиенопиридины и до ЧКВ. В результате, истинный эффект клопидогреля мог быть снижен. Действительно, при исключении из проводимого анализа пациентов, предварительно принимавших тиенопиридины, снижение частоты комбинированного исхода (конечной точки) в группе клопидогреля возросло до 42%. Этот факт подтверждает гипотезу, согласно которой эффективная антитробоцитарная терапия, проводимая до ЧКВ, способна в течение довольно длительного периода снижать риск неблагоприятных ишемических исходов после данной процедуры [21].

Таким образом, добавление к аспириновой терапии клопидогреля снижает риск ишемических исходов еще до проведения ЧКВ (на 32%) и обеспечивает дополнительное кардиопротекторное действие после его выполнения. Это свидетельствует в пользу целесообразности длительного проведения комплексной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрель) больным с ОКС без подъема интервала ST (нестабильная стенокардия), которым планируется инвазивная стратегия лечения.

Результаты исследования PCI-CURE дают основание утверждать, что включение клопидогреля в комплексную антитромбоцитарную терапию полезно, очевидно, не только в специализированных центрах, где есть возможности для реваскуляризационных процедур, но и в тех, где они реально отсутствуют, так как это обеспечивает необходимое для стабилизации пациента время перед проведением ЧКВ в другом лечебном учреждении. Действительно, согласно полученным данным, полезность предварительного лечения клопидогрелем проявляется как при ургентных ЧКВ в период первой госпитализации, включая выполненные в первые 72 часа после госпитализации, так и при более поздних, плановых процедурах.

Значительное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда у принимавших клопидогрель пациентов в течение всего срока наблюдения является убедительным аргументом в пользу длительного проведения двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии после ЧКВ. Хотя, по сравнению с консервативной стратегией, это вмешательство в пораженном коронарном бассейне может уменьшить симптоматику ИБС и улучшить прогноз [22,23], оно не может предупредить разрыв и тромбоз атеросклеротической бляшки в каком-либо другом регионе сосудистой системы, и даже после, на первый взгляд, успешного проведения этой процедуры сохраняется высокий риск развития ишемических исходов в отдаленном будущем [8,22-24]. Возможно, именно это определяет успешность длительного применения аспирина после ЧКВ [25]. Имеются также данные, что у некоторых пациентов длительно осуществляемая двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия может предупреждать отдаленные окклюзии стентов, через 3-6 месяцев зарастающих вновь формирующейся интимой или эндотелием [26,27].

Обращает на себя внимание менее активное применение при проведении ЧКВ внутривенных антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIбета/IIIльфа в группе клопидогреля, чем в группе плацебо. Это является свидетельством того, что использование перед процедурой комбинации аспирина и клопидогреля может предупреждать развитие достаточно серьезных осложнений в ходе ЧКВ, требующих, с точки зрения оператора, применения фибанов. Кроме того, фибаны лучше переносились пациентами, которым ранее проводили комплексную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем. Это дает основание предположить, что указанные методы могут быть взаимодополняющими [28]. В пользу этого свидетельствует и тот факт, что в группе пациентов, получавших клопедогрель под влиянием фибанов не наблюдалось повышения числа серьезных и угрожающих жизни геморрагических осложнений по сравнению с группой плацебо, т.е. одновременное применение этих двух антитромбоцитарных режимов при проведении ЧКВ было достаточно безопасным.

Таким образом, исследование PCI-CURE служит убедительным доказательством того, что предварительное назначение клопидогреля в сочетании с небольшими дозами аспирина пациентам с ОКС, которым осуществляется ЧКВ, ведет к существенному снижению риска ишемических сосудистых осложнений в течение 30 дней после ЧКВ. В свою очередь, длительное применение антитромбоцитарной терапии, включающей клопидогрель и аспирин ассоциируется со снижением частоты сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда к концу периода наблюдения, составлявшего в среднем 8 месяцев. Исходя из этих результатов, у пациентов с ОКС без подъема интервала ST, которым планируется проведение инвазивной стратегии с выполнением ЧКВ, комплексную антитромбоцитарную терапию, включающую клопидогрель, следует начинать сразу же после поступления в стационар (до ЧКВ) и продолжать ее длительное время для снижения риска как ранних, так и отдаленных тяжелых ишемических сердечно-сосудистых осложнений, хотя оптимальную длительность антитромбоцитарной терапии еще необходимо установить. Широкое применение комбинации аспирина с клопидогрелем приобретает особое значение в связи с тем, что исследования последних лет свидетельствуют о преимуществах ранней инвазивной стратегии лечения нестабильной стенокардии над консервативным подходом, и процедура ЧКВ будет приобретать все большую популярность, особенно у пациентов с высоким риском тяжелых сердечно-сосудистых исходов [23,29,30].