Во всем мире хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее важным причинам заболеваемости и летальности среди взрослого населения. Этиологическим фактором ХОБЛ в 80-90% случаев является курение. У курильщика вероятность умереть от ХОБЛ в 10 раз выше, чем у некурящего [1]. Заболевание может также развиваться на фоне частых респираторных инфекций или под влиянием промышленных и бытовых аэрополлютантов.

Частота и распространенность болезни неуклонно растут. В США ХОБЛ страдают не менее 16 млн. человек. Ежегодно она является причиной более 10 млн. обращений к врачу и более 2 млн. госпитализаций [1]. В последнее десятилетие темпы заболеваемости у женщин значительно выше, чем у мужчин [2]. В США ХОБЛ вышла на четвертое место среди основных причин смерти населения [1]. В период с 1979 по 1993 гг. связанная с ХОБЛ летальность увеличилась на 47,3%, в т.ч. у мужчин – на 17,3%, у женщин – на 126,1% [3]. При этом количество диагностируемых случаев ХОБЛ, по мнению международных экспертов, значительно меньше их истинного числа. По приблизительным подсчетам, у 56-85% больных заболевание не диагностируется или при его наличии ставится неправильный диагноз.

В России нет точной статистики по заболеваемости и смертности вследствие ХОБЛ. Данные, согласно которым в стране страдает ХОБЛ 1 млн. человек, отражают скорее не истинное число пациентов, а проблемы с диагностикой заболевания. На основании биологических маркеров можно предположить, что в России количество больных с ХОБЛ составляет не менее 11 млн.

ХОБЛ относится к числу наиболее затратных заболеваний органов дыхания. Так, в США в 1993 г. только прямые медицинские расходы на лечение ХОБЛ составили $14,7 млрд. долларов, а непрямые, связанные со снижением производительности труда и смертностью, достигали $ 9,2 млрд.

К сожалению, до настоящего времени выявлению и лечению ХОБЛ во всех странах уделяется недостаточное внимание. В связи с этим эксперты из более чем 100 стран мира создали группу «Всемирная инициатива по ХОБЛ (GOLD)», которая разработала первое международное руководство по диагностике, лечению и предотвращению ХОБЛ. Руководство носит рекомендательный характер. Его целью является предоставление национальным системам здравоохранения имеющихся на сегодняшний день данных доказательной медицины в области профилактики и лечения ХОБЛ с тем, чтобы каждая страна могла использовать их для разработки собственных программ, учитывающих местные условия и традиции. В России презентация программы GOLD состоялась 10 ноября 2001 г. на специальном симпозиуме, в рамках 11 Национального конгресса по болезням органов дыхания. В данной публикации суммированы основные рекомендации программы GOLD [4].

Принципы менеджмента ХОБЛ

Основные цели менеджмента ХОБЛ предполагают: предотвращение прогрессирования заболевания, облегчение симптомов, повышение переносимости физической нагрузки, улучшение состояния здоровья, профилактику и лечение обострений, снижение летальности, предотвращение или уменьшение побочных эффектов лечения.

Программа менеджмента ХОБЛ включает 4 основных компонента: 1) оценку и мониторинг болезни; 2) снижение влияния факторов риска; 3) лечение стабильной ХОБЛ; 4) лечение обострений болезни. На всех этапах менеджмента заболевания одной из главных задач является прекращение курения.

Медикаментозная терапия курения

Пациентам, которым не помогает консультирование и нефармакологические методы лечения курения, назначают заместительную никотиновую терапию и/или бупроприон [5]. Заместительная терапия с применением разных лекарственных форм препаратов никотина (пластыри, жевательные резинки, назальный спрей, ингаляции) в сочетании с нефармакологическими методами лечения примерно в 2 раза повышает вероятность достижения желаемого результата. Эффективность клонидина, антидепрессантов и транквилизаторов бензодиазепинового ряда при лечении курения остается недоказанной [5]. Фармакотерапию не рекомендуют назначать лицам, выкуривающим менее 10 сигарет в день, беременным женщинам, подросткам и пациентам с противопоказаниями к медикаментозной терапии (для препаратов никотина – нестабильная стенокардия, нелеченная язвенная болезнь, недавно перенесенный инфаркт миокарда или инсульт; для бупроприона – судороги в анамнезе).

Лечение ХОБЛ

Для лечения ХОБЛ, так же как и бронхиальной астмы, используют ступенчатый подход. Однако в отличие от бронхиальной астмы, где возможен как подъем, так и спуск на ступень в зависимости от состояния больного, при ХОБЛ лечение всегда происходит по нарастающей. Регулярную терапию следует поддерживать на одном уровне в течение длительного времени, пока не проявятся побочные эффекты или не будет зарегистрировано ухудшение состояния. Эффективность лечения варьирует у разных пациентов, поэтому терапия требует тщательного мониторинга и частой коррекции.

У пациентов с ХОБЛ нередко отмечаются проблемы с координацией, приводящие к затруднениям при использовании ингаляторов, поэтому обучение правильной ингаляционной технике является важным компонентом менеджмента заболевания. Правильность применения ингаляторов следует проверять при каждом визите пациента к врачу. Для регулярного лечения не рекомендуют использование растворов, распыляемых с помощью небулайзеров, так как они дороже и требуют надлежащего обращения. Есть сообщения о том, что при применении ингаляционных растворов развивались острые приступы глаукомы, по-видимому, вследствие непосредственного воздействия раствора на глаза. Выбор ингаляторов зависит от их доступности и стоимости, а также навыков и способностей больного.

Наряду с фармакотерапией, важное значение в менеджменте заболевания придается образованию пациентов, оксигенотерапии и реабилитации. В настоящее время широко внедряются хирургические методы лечения тяжелых форм ХОБЛ

Менеджмент ХОБЛ в стабильной стадии

Менеджмент стабильной стадии ХОБЛ предусматривает следующие этапы:

• Определение тяжести заболевания на основании клинических симптомов, степени нарушения проходимости дыхательных путей, частоты и тяжести обострений, наличия осложнений, дыхательной недостаточности, сопутствующих заболеваний и общего состояния здоровья.
• Разработка ступенчатого плана лечения, соответствующего тяжести болезни.
• Выбор лечения в соответствии с национальными и культурными традициями, навыками и предпочтениями пациента, доступностью лекарств.

Медикаментозная терапия стабильной хобл

Ни одно из существующих лекарственных средств не способно восстановить прогрессивно ухудшающуюся функцию легких. Фармакотерапия позволяет лишь облегчить симптомы ХОБЛ и предупредить их развитие, снизить частоту и тяжесть осложнений, улучшить состояние здоровья и повысить переносимость физической нагрузки. В настоящее время проводятся доклинические и клинические исследования представителей новых классов лекарственных средств, которые предположительно должны предотвращать прогрессирование ХОБЛ.

Бронходилататоры

Основой терапии ХОБЛ на всех стадиях заболевания являются бронходилататоры. Они вызывают симптоматическое улучшение и повышают переносимость физической нагрузки, однако не способны предотвращать ухудшение функции легких на ранней стадии заболевания и, следовательно, влиять на его прогноз.

В зависимости от стадии ХОБЛ бронходилататоры применяют как эпизодически, «по потребности», с целью облегчения преходящих или нарастающих симптомов, так и на регулярной основе для предотвращения или облегчения персистирующих симптомов.

Выбор между бета2-агонистами, антихолинергическими средствами и метилксантинами зависит от доступности препаратов и их индивидуальной эффективности и переносимости. Предпочтение следует отдавать ингаляционным препаратам.

Ингаляционные бета2-адреномиметики характеризуются относительно быстрым началом действия. Однако при ХОБЛ их эффект развивается медленнее, чем при бронхиальной астме. Продолжительность эффекта составляет 4-6 часов для препаратов короткого действия и 12 или более часов для длительно действующих бета2-агонистов. Препараты короткого действия назначают при ХОБЛ в средних терапевтических дозах до 4 раз в сутки, длительного действия – 2 раза в сутки. Эффективность длительно действующих препаратов не снижается при регулярном применении [6].

Рекомендации по использованию короткодействующих ингаляционных бета2-адреномиметиков в качестве препаратов первого ряда для симптоматической терапии ХОБЛ подтверждены систематическим обзором 13 рандомизированных клинических исследований [7]. Препараты длительного действия, по данным другого систематического обзора, вызывают лишь небольшое увеличение односекундного форсированного выдоха [8]. В одном из исследований, включенных в этот обзор, салметерол в дозе 150 мкг 2 раза в сутки приводил к уменьшению одышки и достоверному улучшению качества жизни. Регулярное применение бронходилататоров длительного действия дороже, но более удобно для больного, чем короткодействующих препаратов.

Побочные эффекты бета2-агонистов предсказуемы и дозозависимы. При применении ингаляционных лекарственных форм они развиваются реже и быстрее разрешаются после отмены лечения, чем при использовании пероральных средств. У больных ХОБЛ риск побочных эффектов в целом выше, чем у пациентов с бронхиальной астмой.

Стимуляция бета1-рецепторов может привести к развитию синусовой тахикардии, а при повышенной чувствительности – сердечных аритмий, но препараты для ингаляционного введения крайне редко вызывают эти побочные эффекты. Высокие дозы бета2-агонистов, вне зависимости от пути введения, могут приводить к усилению тремора у пациентов пожилого возраста, что ограничивает их максимальную переносимую дозу. При применении бета2-агонистов отмечалось небольшое снижение парциального давления кислорода в артериальной крови [9], однако клиническое значение этого эффекта сомнительно. Частота развития побочных эффектов при длительном применении короткодействующих бета2-агонистов у больных ХОБЛ неизвестна [7].

Улучшение состояния здоровья больных ХОБЛ продемонстрировано в клинических исследованиях при применении ингаляционного холиноблокатора ипратропия бромида [10]. Ипратропия бромид не уступает бета2-агонистам по силе бронхолитического действия, но вызывает меньше побочных реакций [11]. Он является препаратом выбора при персистирующем бронхоспазме и у больных, которые не переносят бета2-агонисты из-за развития сердечных аритмий. Эффект ипратропия бромида продолжается до 8 часов, при ХОБЛ его применяют 3-4 раза в день. В настоящее время разработан новый ингаляционный холинолитик пролонгированного действия – тиотропия бромид.

Анализ ретроспективных данных позволяет предположить, что включение в схемы лечения ингаляционного антихолинергического средства приводит к сокращению сроков госпитализации [12], однако для подтверждения данного предположения необходимо проведение проспективного исследования.

Ингаляционные антихолинергические препараты типа ипратропия бромида плохо всасываются, поэтому не проявляют системных побочных эффектов, характерных для атропина. Их безопасность подтверждена при широком применении в большом диапазоне доз. В редких случаях наблюдался простатит, но причинно-следственная связь данного побочного эффекта с указанными препаратами не установлена. У некоторых пациентов отмечался горький металлический вкус во рту.

Лечение метилксантинами (теофиллин и аминофиллин), в связи с узким индексом терапевтического действия и потенциальной токсичностью, следует проводить под контролем концентраций препаратов в крови, что значительно увеличивает его стоимость. Терапевтический эффект обычно наблюдается в дозах, близких к токсичным [13]. Наиболее серьезными среди токсических эффектов являются предсердные и желудочковые аритмии, в т.ч. с летальными исходами, и большие эпилептические припадки, которые развиваются и при отсутствии эпилептического анамнеза. Более распространенные и менее опасные нежелательные эффекты метилксантинов включают головную боль, бессонницу, тошноту и изжогу. Они могут проявляться при терапевтических концентрациях препарата в крови.

Наиболее широко используемый в клинической практике метилксантин теофиллин метаболизируется ферментной системой цитохрома P450, поэтому может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (таблица 1).

Клиренс препарата уменьшается с возрастом. Продолжительность действия метилксантинов, включая лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества, у больных ХОБЛ точно не определена.

Дозы бронходилататоров для лечения ХОБЛ представлены в таблице 2.

Комбинирование препаратов с различным механизмом и продолжительностью позволяет достичь более высокой степени бронходилатации, чем монотерапия. Комбинированная терапия превосходит монотерапию и по переносимости. Например, комбинация короткодействующего бета2-агониста и ипратропия бромида приводит к более выраженному улучшению односекундного форсированного выдоха, чем ее компоненты по отдельности. Комбинация не вызывает тахифилаксию через 90 суток применения [14,15]. Показано также, что комбинация бета2-агониста, антихолинергического средства и/или теофиллина может привести к дополнительному улучшению функции легких [16,17] и состояния здоровья [17,18].

Недостатком комбинированной терапии является увеличение стоимости лечения. В случаях, когда переносимость не выступает ограничивающим фактором, аналогичный эффект можно получить при монотерапии путем повышения дозы бронходилататора. Однако подобный подход еще недостаточно хорошо изучен.

Рекомендации по лечению ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания представлены в таблице 3.

Пациентам с небольшим количеством преходящих симптомов (стадия I) рекомендуют применение короткодействующего ингаляционного бронходилататора на нерегулярной основе. Выбор конкретного препарата определяется стоимостью лечения и переносимостью. Первой ступенью лечения на II стадии ХОБЛ также может быть применение бронходилататоров «по потребности». Если при использовании бронходилататоров одного фармакологического класса не удается эффективно контролировать симптомы, следует попробовать применение препаратов другого класса. При сохраняющихся беспокоящих симптомах рекомендуют перейти на комбинированную терапию. Больные с II-III стадиями заболевания, получающие регулярную терапию, могут дополнительно использовать короткодействующие бронходилататоры «по потребности». Пациентам с персистирующими симптомами следует попробовать добавить пероральный препарат теофиллина с медленным высвобождением действующего вещества. Некоторым пациентам может потребоваться регулярная терапия высокими дозами бронходилататоров, вводимых через небулайзер [19], особенно если у них наблюдалось субъективное улучшение от этого лечения во время обострения.

Глюкокортикоиды

Эффекты пероральных и ингаляционных глюкокортикоидов выражены при ХОБЛ в значительно меньшей степени, чем при бронхиальной астме. Регулярное применение ингаляционных глюкокортикоидов показано лишь отдельным категориям пациентов. К ним относятся: 1) больные, у которых при применении глюкокортикоидов наблюдается симптоматическое улучшение и задокументированный спирометрический ответ; 2) больные с II-III стадией заболевания, у которых односекундный форсированный выдох составляет менее 50% от нормы и наблюдаются частые обострения, требующие назначения антибиотиков и пероральных глюкокортикоидов.

Длительное применение ингаляционных кортикостероидов может привести к облегчению симптомов, но не устраняет хроническое снижение односекундного форсированного выдоха. Зависимость эффекта ингаляционных глюкокортикоидов от дозы и их безопасность при длительном использовании у больных ХОБЛ не известны. Длительного применения пероральных глюкортикоидов следует избегать.

Вакцины

У больных ХОБЛ, особенно пожилых, доказана эффективность гриппозной вакцины. Вакцинация, проводимая 1 раз (осенью) или 2 раза в год (осенью и зимой), позволяет на 50% снизить тяжесть течения ХОБЛ и смертность [20]. Однако ее не следует рекомендовать всем больным со стабильным течением, в связи с риском ятрогенных заболеваний [21]. Для лечения ХОБЛ также пытались использовать пневмококковую вакцину, содержащую 23 вирулентных серотипа, но имеющиеся данные не позволяют рекомендовать ее для широкого применения [22].

Противокашлевые и муколитические средства

Кашель является субъективно беспокоящим больных симптомом, однако при ХОБЛ играет важную защитную роль [23]. Регулярное использование противокашлевых препаратов в стабильной стадии заболевания противопоказано.

В целом эффективность муколитических препаратов при ХОБЛ оценивается как низкая. Пользу от их применения могут получить лишь больные с вязкой мокротой [22]. Однако мукоцилиарный клиренс способны повышать и основные средства для лечения ХОБЛ – бронходилататоры.

Анализ 22 клинических исследований показал, что у больных ХОБЛ или хроническим бронхитом применение муколитических средств приводит к небольшому снижению количества обострений и сокращению количества дней нетрудоспособности [24], однако данные этого анализа трудно интерпретировать, так как период наблюдения составлял от 2 до 6 месяцев, и у всех пациентов односекундный форсированный выдох был > 50%

В программе GOLD широкое применение муколитиков не рекомендуется.

Лекарственные средства других групп

В клинических исследованиях было показано, что антиоксиданты, прежде всего N-ацетилцистеин, приводят к уменьшению частоты обострений, поэтому могут занять важное место в терапии пациентов с рецидивирующими обострениями ХОБЛ [25]. Тем не менее, их рутинное назначение до получения результатов проходящих в настоящее время крупных клинических исследований не рекомендуется.

Продемонстрировано также, что тяжесть (но не частота) обострений ХОБЛ уменьшается под влиянием иммуномодуляторов [26]. Имеющиеся данные не позволяют рекомендовать их широкое применение, но они могут быть включены в схему лечения больных ХОБЛ с иммунодефицитом.

Стимуляторы дыхания не оказывают терапевтического эффекта при ХОБЛ, наркотические анальгетики приводят к угнетению дыхания и усугублению гиперкапнии. В клинических исследованиях морфин вызывал у больных ХОБЛ серьезные побочные явления [27].

Предположение, что легочная гипертензия у больных ХОБЛ ассоциируется с ухудшением прогноза, обусловило попытки медикаментозного снижения постнагрузки правого желудочка, увеличения сердечного выброса и повышения оксигенации тканей. С этой целью было изучено много препаратов с сосудорасширяющим эффектом, включая ингаляционную окись азота, однако эти исследования принесли разочаровывающие результаты. Оказалось, что окись азота может приводить к ухудшению газообмена вследствие нарушенной гипоксической регуляции вентиляционно-перфузионного баланса [28]. Поэтому ее применение противопоказано больным ХОБЛ.

Антибиотики в стабильной стадии заболевания не применяют. Недокромил, ингибиторы лейкотриенов и альтернативные средства терапии (лекарственные травы, гомеопатические средства и т.д.) не изучены у больных ХОБЛ в адекватных клинических исследованиях, поэтому не могут быть рекомендованы для лечения этого заболевания.

Лечение обострений хобл

Обострения ХОБЛ часто вызываются инфекцией трахеобронхиального дерева или повышением степени загрязненности воздуха. Причинами обострения могут быть электролитный дисбаланс (гипонатриемия, гипокалиемия), диабетический криз, нарушения питания (низкое содержание белка) или метаболический ацидоз. Для их выявления показано биохимическое исследование. Однако примерно в 1/3 случаев причину обострения идентифицировать не удается.

Риск смерти от обострения ХОБЛ тесно коррелирует с развитием дыхательного ацидоза, наличием серьезных сопутствующих заболеваний и необходимостью вентиляционной поддержки. При отсутствии выше перечисленных условий риск смерти невелик. Лечение обострений можно проводить в домашних условиях и в стационаре. Показаниями к госпитализации больных с обострениями ХОБЛ являются:

• выраженное усиление интенсивности симптомов, например, внезапное появление одышки в покое;
• появление новых симптомов, например, цианоза, периферических отеков;
• отсутствие эффекта от начальной медицинской помощи;
• серьезные сопутствующие заболевания;
• вновь возникшая аритмия;
• неуверенность в диагнозе;
• пожилой возраст;
• неэффективность помощи в домашних условиях.

В период обострения необходимо увеличить дозу и/или частоту введения используемых бронходилататоров. Среди них предпочтение рекомендуют отдавать бета2 -агонистам короткого действия [29], хотя в систематическом обзоре Кокрановского сотрудничества не выявлено различий в эффективности бета2 -агонистов и ипратропия бромида [30]. Если не удается получить быстрого эффекта от применения бета2 -адреномиметиков короткого действия, к терапии следует добавить антихолинергический препарат [31]. В более тяжелых случаях могут быть назначены на несколько дней высокие дозы препаратов в небулайзерах. Однако длительное применение небулайзеров после острого эпизода ХОБЛ не рекомендуется.

Роль аминонофиллина в терапии обострений ХОБЛ остается противоречивой. В большинстве исследований при его использовании наблюдалось небольшое увеличение жизненной емкости легких, но ухудшение газообмена и гипоксемия [32]. В тяжелых случаях может быть назначен метилксантин для внутривенного введения, однако с целью профилактики серьезных нежелательных эффектов лечение следует проводить под тщательным контролем концентраций препарата в крови.

Анализ результатов четырех рандомизированных клинических исследований, включавших в общей сложности 172 больных, не позволил продемонстрировать эффективность рутинного применения метилксантинов при обострениях ХОБЛ [33]. Метилксантины не приводили к значительному улучшению односекундного форсированного выдоха и часто вызывали побочные эффекты. Ограниченное количество данных не позволило оценить влияние применения метилксантинов на частоту госпитализаций.

Госпитализированным больным, у которых форсированный односекундный выдох ниже 50%, в схему лечения обычно вводят глюкокортикоиды для перорального или внутривенного введения [34], позволяющие быстрее восстановить функцию легких. Анализ клинических исследований показал, что глюкокортикоиды для системного применения ускоряют улучшение функции легких в первые 72 часа обострения ХОБЛ, но нет доказательств, что польза от их применения сохраняется после 3 суток лечения [35].

Точная доза глюкокортикоидов не определена. Считают, что наилучшее соотношение эффективность/безопасность имеет пероральный преднизолон в дозе 30-40 мг в течение 10-14 дней. Эффективность длительного использования пероральных глюкокортикоидов при ХОБЛ не доказана. При продолжительности курсов лечения свыше 14 дней существует риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кроме того, при длительной глюкокортикоидной системной терапии значительно повышается риск стероидной миопатии, которая у больных с тяжелыми формами ХОБЛ способствует развитию мышечной слабости, пониженной функциональной активности и дыхательной недостаточности [36].

В случае усиления одышки, кашля и появления гнойной мокроты в схему лечения обострений ХОБЛ вводят антибиотики [37]. Выбор конкретного препарата должен основываться на знании основных патогенов и их локальной чувствительности к антибиотикам. Наиболее частыми возбудителями обострений ХОБЛ являются Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. При отсутствии эффекта от эмпирической антибиотикотерапии необходимо провести тесты на идентификацию возбудителя и его чувствительность к антибиотикам.

Наряду с лекарственной терапией, показана механическая вентиляция легких.

Госпитализированным больным, прежде всего, необходимо обеспечить контролируемую оксигенотерапию и определить, является ли их состояние, угрожающим для жизни. В последнем случае лечение проводят в блоке интенсивной терапии. Менеджмент тяжелых, но не угрожающих жизни, обострений ХОБЛ у госпитализированных больных включает следующие этапы:

• оценка тяжести клинических симптомов, измерение газов в артериальной крови, рентгенография грудной клетки;
• проведение контролируемой оксигенотерапии и повторное измерение газов в крови через 30 минут;
• продолжение лечения бронходилататорами;
• увеличение их дозы или частоты введения;
• комбинация бета2 -агонистов и антихолинергических средств;
• использование спейсеров и небулайзеров (с воздухом в качестве рабочего газа);
• при необходимости рассмотрение вопроса о назначении метилксантинов;
• добавление к терапии пероральных или внутривенных глюкокортикоидов;
• рассмотрение вопроса о назначении пероральных (иногда внутривенных) антибиотиков при появлении признаков бактериальной инфекции;
• рассмотрение вопроса о применении неинвазивной механической вентиляции.

На всех этапах следует контролировать сбалансированность водного режима и питания, при необходимости назначать гепарин подкожно, выявлять и лечить сопутствующие заболевания (сердечную недостаточность, аритмии), тщательно наблюдать за состоянием пациента.