В настоящее время наблюдается значительное повышение уровня резистентности грамположительных возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций к бета-лактамам, макролидам и другим антибиотикам, что диктует необходимость разработки новых антибактериальных средств. За последние годы в медицинскую практику внедрен или проходит клинические испытания целый ряд активных в отношении грамположительных микроорганизмов препаратов, к которым относятся новые фторхинолоны и гликопептиды, стрептограмины, кетолиды и оксазолидиноны.

Первые оксазолидиноны, полученные в 70-х гг., были предназначены для борьбы с бактериальными и грибковыми заболеваниями растений. Два соединения этого класса обладали широким спектром активности в отношении грамположительных бактерий и представляли интерес с медицинской точки зрения. Однако их разработка была прекращена на доклинической стадии в связи с летальными исходами у животных. В последующем были получены два новых оксазолидинона – эперезолид и линезолид, которые также проявляли выраженную активность в отношении грамположительных бактерий, но не вызывали серьезных токсических эффектов в экспериментах на животных и в I фазе клинических испытаний. Для дальнейшего клинического изучения был выбран линезолид, обладающий более благоприятным спектором фармакологических свойств.

Механизм и спектр действия линезолида

Оксазолидиноны обладают уникальным механизмом действия. Они угнетают образование начального комплекса синтеза белка в бактериальной клетке, в результате чего не проявляют перекрестную резистентность с другими группами антибактериальных средств.

Представитель класса оксазолидинонов – линезолид, одобренный FDA в апреле 2000 г., стал первым за 40 лет антибиотиком, зарегистрированным специально для лечения инфекций, вызванных метициллинорезистентным Staphylococcus aureus (MRSA), и вторым (после хинупристин/далфопристина) – для лечения инфекций, вызванных ванкомицинорезистентными энтерококками (VRE) [1]. Линезолид активен в отношении ципрофлоксацин-резистентного S. aureus и пневмококков, устойчивых к цефтриаксону, эритромицину, клиндамицину и тетрациклину. Препарат проявляет высокую активность и в отношении других грамположительных микроорганизмов, включая S. pyogenes, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Nocardia spр., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rhodococcus spp. [1,2] (таблица 1).

В концентрациях 4 мкг/мл или ниже линезолид подавляет практически все штаммы как метициллиночувствительного S. aureus (MSSA), так и MRSA [3-5]. In vitro показана его активность (в концентрациях 1-2 мкг/мл) в отношении 3 штаммов S. aureus с пониженной чувствительностью к ванкомицину (4). В концентрациях 0,5-4 мкг/мл он угнетает рост коагулазонегативных стафилококков [3-5], в т.ч. метициллинорезистентных штаммов.

Линезолид одинаково активен в отношении чувствительных и устойчивых к макролидам стрептококков, включая пневмококки и S. pyogenes [5,6]. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) для пенициллиночувствительных и устойчивых пневмококков составляют 2 мкг/мл и ниже [7], а для энтерококков (вне зависимости от чувствительности к ванкомицину) – 0,5-4 мкг/мл [5,8].

По активности в отношении энтерококков, стафилококков и стрептококков линезолид в проведенных исследованиях не уступал ванкомицину, а по силе воздействия на оксациллинорезистентные стафилококки и VRE превосходил 14 антибиотиков сравнения [9]. Он оказался самым активным антибиотиком в отношении грамположительных кокков, в т.ч. мультирезистентных штаммов, выделенных в 25 больницах Великобритании за 8 месяцев 1999 г. [10].

МПК₉₀ линезолида для основных возбудителей грамположительных инфекций, полученные при тестировании 3945 клинических штаммов [9], суммированы в таблице 2.

Линезолид обладает антианаэробной активностью. В отношении Clostridium difficile и C. perfringens он по активности сопоставим с ванкомицином (МПК 1-2 мкг/мл). Линезолид также активен в отношении некоторых грамотрицательных анаэробов, включая Bacteroides spp. (МПК 2-4 мкг/мл), Fusobacterium nucleatum (МПК 0,5 мкг/мл) и Prevotella spp. (МПК 1-2 мкг/мл) [5,11,12]. В клинических испытаниях эффективность линезолида при лечении анаэробных инфекций не изучалась.

Умеренная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Legionella spp., Bordatella pertussis, B. parapertussis, Flavobacterium meningosepticum, Pasteurella multocida), по-видимому, не имеет практического значения. Бактерии семейства Enterobacteriaceae, включая E. coli и Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., устойчивы к действию препарата [12].

К линезолиду чувствительны Mycobacterium tuberculosis, комплекс Mycobacterium avium и быстро растущие микобактерии [13-15]. Он подавляет рост мультирезистентных штаммов M. tuberculosis в концентрациях 2 мкг/л и ниже [5], что является предпосылкой для возможного применения в терапии резистентных форм туберкулеза. Интерес также представляет активность линезолида в отношении Mycoplasma и Chlamydia spp. [16]. Для определения МПК линезолида по отношению к возбудителям атипичной пневмонии необходимы дальнейшие исследования. Эти данные важны в плане определения места оксазолидинонов в лечении внебольничной пневмонии.

В отношении большинства чувствительных микроорганизмов линезолид оказывает бактериостатический эффект. Однако в опытах in vitro и в исследованиях на людях была показана бактерицидная активность в отношении некоторых штаммов стрептококков, включая S. pneumoniae, а также B. fragilis и C. perfringens [5]. Для S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis и E. faecium продемонстрирован постантибиотический эффект препарата [17].

Фармакокинетика

Линезолид обладает благоприятным фармакокинетическим профилем при пероральном и внутривенном применении. Биодоступность при приеме внутрь почти полная (около 100%), в связи с чем препарат проявляет сопоставимую активность при энтеральном и парентеральном путях введения [1,12]. В случае одновременного приема пищи возможно незначительное снижение пиковых концентраций линезолида в крови [18]. Период полувыведения у взрослых составляет 4,5-5,5 часов, что позволяет назначать препарат в дозах 400 и 600 мг дважды в сутки. Линезолид умеренно (30%) связывается с белками плазмы и быстро распределяется в ткани с высоким уровнем кровоснабжения. Препарат подвергается метаболизму в печени. Основным путем его биотрансформации является неэнзиматическое окисление в плазме крови и тканях, приводящее к образованию двух неактивных метаболитов. Экскретируется почками (30% в неизмененном виде, 50% - в виде метаболитов), а также в неактивном состоянии с калом [19]. В значительных количествах выводится при гемодиализе.

Период полувыведения линезолида существенно не изменяется при нарушении функции печени или почек, поэтому больным с умеренной почечной или печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы. При почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов, однако клиническое значение этого факта пока не установлено.

Распределение линезолида в организме зависит от возраста [20]. У детей при применении в дозе 10 мг/кг его клиренс и объем распределения существенно выше, чем у взрослых, а период полувыведения короче (3-4 часа) [21]. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у детей несколько ниже, чем у взрослых [20].

Развитие резистентности

Линезолид не приводит к селекции резистентных бактериальных мутантов in vitro и не обладает перекрестной устойчивостью с другими антибиотиками, нарушающими синтез белка в бактериальной клетке, – хлорамфениколом, фузидиевой кислотой, линкосамидами, макролидами, стрептограминами и тетрациклинами [1,12]. Не отмечено развития перекрестной резистентности к препарату у стафилококков, энтерококков и стрептококков.

Эффективность

Инфекции кожи и мягких тканей

В открытых несравнительных исследованиях линезолид при внутривенном или пероральном 10-дневном введении в дозах 750-1250 мг/сут вызывал клиническое излечение у более 83% пациентов с осложненными и неосложненными инфекциями кожи и мягких тканей, преимущественно обусловленных S. aureus [26,27].

При неосложненных инфекциях линезолид (400 мг 2 раза в сутки внутрь) сравнивали с кларитромицином (250 мг 2 раза в сутки внутрь) в многоцентровом двойном слепом исследовании [26]. Клиническое излечение наступало в 88% случаев при применении линезолида и в 85% - при использовании кларитромицина. Бактериологическое излечение при неосложненных инфекциях линезолид вызывал у 98% больных.

Эффективность линезолида (600 мг 2 раза в сутки) при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, преимущественно абсцессе кожи и раневой инфекции, была изучена в многоцентровом двойном слепом исследовании в сравнении с оксациллином (2 г 4 раза в сутки) [27]. В начале лечения препараты вводились внутривенно, а затем, в зависимости от состояния пациентов, было разрешено переводить их на прием антибиотиков внутрь. Больным с сопутствующей подтвержденной или подозреваемой грамотрицательной инфекцией одновременно назначали азтреонам. Клиническая эффективность линезолида (245 пациентов) составила 90%, а оксациллина/диклоксациллина (242 пациента) – 85%. При осложненных инфекциях линезолид приводил к бактериологическому излечению в 100%, 91% и 79% случаев, когда возбудителями являлись соответственно Staphylococcus agalactiae, S. aureus и S. рyogenes.

Внебольничная пневмония

В дозах 750-1250 мг/сут линезолид вызывал клиническое излечение более чем у 93% взрослых пациентов с внебольничной пневмонией, основным возбудителем которой являлся S. pneumoniae [28]. Эффективность линезолида у детей с внебольничной пневмонией продемонстрирована в открытом многоцентровом исследовании [29]. В дозе 10 мг/кг (внутривенно или внутрь) 2 раза в сутки в течение 7-14 дней он приводил к клиническому выздоровлению в 95,3% случаев.

В рандомизированном слепом исследовании у амбулаторных больных линезолид (600 мг 2 раза в день внутрь) сравнивали с цефподоксимом (200 мг 2 раза в день внутрь) [30]. Курс терапии составлял 7-14 суток. Клинические и бактериологические результаты лечения в группах достоверно не отличались (85-90%). Применение линезолида приводило к эрадикации S. aureus в 11 из 12 случаев, S. pneumoniae – в 24 из 27 и H. influenzae – в 13 из 15.

В другом открытом рандомизированном исследовании эффективность линезолида у пациентов с внебольничной пневмонией, требующей госпитализации, сравнивалась с эффективностью цефтриаксона и цефподоксима [30]. Частота клинического и бактериологического излечения не отличалась в основной и контрольной группах и составляла 80-90%. При пневмококковой пневмонии с бактериемией линезолид превосходил препараты сравнения (93% против 70%), однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью в связи с открытым дизайном исследования и небольшим числом включенных пациентов.

Нозокомиальная пневмония

Изучению эффективности линезолида (600 мг внутривенно 2раза в сутки) при нозокомиальной пневмонии в сравнении с ванкомицином (1 г внутривенно 2 раза в сутки) было посвящено двойное слепое исследование, включавшее 396 пациентов [31]. Большинству больных оба препарата вводились в комбинации с азтреонамом. Линезолид вызывал клиническое излечение у 66% из 107 пациентов и был эффективен при разной степени тяжести заболевания. Ванкомицин приводил к клиническому выздоровлению в 68% случаев (91 больной). Бактериологическая эффективность линезолида составила 61% у пациентов, инфицированных S. aureus (41 человек), и 100% - у пациентов, инфицированных S. pneumoniae (9 человек). При этом не наблюдалось различий в бактериологическом ответе метициллиночувствительных и метициллинорезистентных штаммов.

Ванкомицинорезистентные энтерококковые инфекции

У пациентов с бактериологически подтвержденными VRE инфекциями сравнивалась эффективность высокой (600 мг внутривенно каждые 12 часов) и низкой (200 мг внутривенно каждые 12 часов) доз линезолида [32]. Наиболее частой локализацией инфекции были кожа и кожные структуры, мочевыводящие пути, кровь (инфекции неизвестного происхождения) и брюшная полость. Основным возбудителем являлся E. faecium, E. faecalis был этиологическим фактором у 6 больных. Для лечения сопутствующей грамотрицательной инфекции применяли азтреонам и/или аминогликозид. Излечение наступало в 67% случаев (39/58) при применении линезолида в дозе 600 мг и в 52% случаев (24/46) – в дозе 200 мг.

У детей в возрасте 13 лет с инфекциями, вызванными VRE, клиническое излечение после внутривенного введения линезолида в дозе 200 или 600 мг 2 раза в сутки в течение 7-28 дней наблюдалось соответственно в 81,3% и 78,4% случаев [33]. Более высокая доза достоверно чаще вызывала бактериологическое излечение (88,1% против 62,2%). Линезолид приводил к эрадикации VRE бактериемии, рефрактерной к хинупристину/дальфопристину [34].

Метициллинорезистентные стафилококковые инфекции

В рандомизированном многоцентровом исследовании была изучена эффективность линезолида (600 мг внутривенно каждые 12 часов) в сравнении с ванкомицином (1г внутривенно каждые 12 часов) у госпитализированных взрослых больных с инфекциями, вызванными метициллинорезистентными стафилококками [35]. Основными местами локализации инфекции были легкие (нозокомиальная пневмония), а также кожа и кожные структуры. Частота клинического излечения при применении линезолида составила 78,5% (51/65), ванкомицина – 72,2% (57/79). У пациентов с инфекциями кожи и кожных структур, получавших линезолид, отмечено укорочение продолжительности внутривенного введения антибиотика (5,4 против 14,8 дней; p = 0,0001) и сокращение сроков госпитализации (8 против 16 дней; p = 0,002).

Другие инфекции

С октября 1997 г. по апрель 2000 г. осуществлялась многоцентровая программа, в рамках которой линезолид мог быть назначен пациентам с серьезными грамположительными инфекциями любой локализации при непереносимости других антибиотиков или резистентности к ним [36]. В программе участвовали более 550 пациентов преимущественно с инфекциями крови (47,2%), желудочно-кишечного тракта (16,4%), кожи и мягких тканей (15,1%) и костей (8,8%) [36], а также 32 больных с тяжелым инфекционным эндокардитом [37].

Возбудителем инфекции в 65,7% случаев был ванкомицинорезистентный E. faecium, в 17.4% – MRSA. Все взрослые пациенты получали линезолид внутривенно в дозе 600 мг каждые 12 часов. При стабильном или улучшающемся клиническом состоянии было возможно переключение на прием антибиотика внутрь. В целом клиническая эффективность линезолида при кратковременном наблюдении составила 91,1%, бактериологическая – 78% [36]. Благоприятные клинические результаты были получены у 89,7% пациентов с бактериемией, вызванной ванкомицинорезистентным E. faecium, и у 88,9% пациентов с бактериемией, обусловленной MRSA. У 3 из 6 больных инфекционным эндокардитом, обследованных через 6 месяцев, было зарегистрировано клиническое и бактериологическое излечение [37].

Есть сообщения об успешных результатах лечения линезолидом больных с менингитом и остеомиелитом, возбудителями которых были VRE или MRSA [38,39], а также генерализованной инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae [40].

Линезолид эффективно ликвидировал колонизацию носа золотистым стафилококком [41]. В дозах 200, 400 или 600 мг в сутки, назначавшихся в течение 3 или 5 дней, он приводил к устранению колонизации у 94% пациентов (45/48) по сравнению с 0% в контрольной группе (0/8), получавшей плацебо. Несмотря на то, что через 30 дней после окончания лечения реколонизация наблюдалась у 37 из 48 больных, линезолид может использоваться с профилактической целью в хирургической практике, так как показано, что даже транзиторная эрадикация колонизации приводит к снижению частоты послеоперационных осложнений, вызванных S. aureus [42].

Интерес представляют экспериментальные данные о применении линезолида для лечения острого среднего отита [43]. МПК препарата в отношении 216 клинических штаммов S. pneumoniae, выделенных у детей со средним отитом, составила менее 2 мг/л. Линезолид хорошо проникал в среднее ухо кроликов, где его концентрации составляли 80% от концентраций в сыворотке крови, и приводил как к эрадикации инфекции, так и назофаренгиального носительства полирезистентного S. pneumoniae [43].

Безопасность и переносимость

Линезолид хорошо переносится взрослыми и детьми при пероральном и внутривенном применении. Частота клинических и лабораторных побочных явлений при использовании препарата была вычислена на основании данных 5 рандомизированных сравнительных клинических исследований, в которых участвовали 2962 пациента [44]. В целом частота побочных явлений составляла 58,6% (878/1498) в группах больных, получавших линезолид, и 52,4% (767/1464) в контрольных группах. Развитие побочных явлений не зависело от дозы препарата, и обычно они спонтанно разрешались при продолжении лечения. Наиболее распространенными были нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. В III фазе рандомизированных клинических испытаний у взрослых самым частым побочным эффектом линезолида являлась диарея (8,3%). За нею следовали головная боль (6,5%), тошнота (6,2%) и рвота (3,7%) [44]. В многоцентровых открытых клинических исследованиях наиболее часто наблюдались тошнота (5,4 %), диарея (5,2%), обесцвечивание языка (2,5%), кандидоз полости рта (2,3%) и извращение вкуса (2,3%) [45].

В выше упомянутой программе по применению линезолида у пациентов с серьезными грамположительными инфекциями побочные явления приводили к отмене препарата в 11,4% случаев [36], в сравнительных клинических испытаниях это происходило реже – менее чем в 4% случаев [44]. Самой частой причиной отмены были тромбоцитопения (2,6%) и дерматологические реакции (2,5%), снижение уровня гемоглобина или гематокрита (0,8%), лейкопения (0,8%) и аллергия (0,3%) [36]. Миелосупрессия (тромбоцитопения или анемия) обычно наблюдалась у пациентов, получавших препарат в течение более 2 недель. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращалось к норме после прекращения лечения [46].

В марте 2001 г. производитель линезолида Pharmacia Inc внес дополнительную информацию в инструкцию по применению препарата [47]. В связи с возможным угнетением кроветворения при лечении линезолидом производитель рекомендует еженедельно проводить анализ крови с подсчетом всех форменных элементов, особенно пациентам, получающим препарат в течение более 2 недель, и больным с исходным нарушением кроветворения и/или хроническими инфекциями, получавшим предшествующую или сопутствующую антибиотикотерапию. В случае появления признаков угнетения функции костного мозга или углубления существующей миелосупрессии линезолид следует отменить.

Серьезные побочные явления встречались в клинических испытаниях с частотой менее 1% (по 1 случаю повышения уровня печеночных ферментов, фибрилляции предсердий, утяжеления почечной недостаточности и панкреатита) [45], в программе по применению линезолида при серьезных грамположительных инфекциях их частота составляла 5,6% [36]. Не было зарегистрировано серьезных побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания.

У детей во II фазе клинического исследования, посвященного изучению эффективности линезолида при внебольничной пневмонии, побочные явления наблюдались в 57,7% случаев [48]. Наиболее частыми среди них были диарея (10,3%), нейтропения (6,4%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (6,4%).

Результаты опытов in vitro показали, что линезолид обладает очень слабой и обратимой МАО-ингибирующей активностью [49]. В клинических испытаниях не были зарегистрированы побочные явления, связанные с угнетением МАО [49]. Однако в информации производителя рекомендуется в период лечения линезолидом воздерживаться от употребления пищи с высоким содержанием тирамина [32].

Линезолид потенциально способен вступать в лекарственные взаимодействия с адренергическими и серотонинергическими препаратами. Результатом этих взаимодействий может быть обратимое усиление прессорного эффекта препаратов типа дофамина или адреналина и развитие серотонинового синдрома, в частности, гиперпирексии и нарушения когнитивной функции [32]. Препарат не метаболизируется ферментами системы цитохрома P450 [19], поэтому вероятность его вступления в фармакокинетические лекарственные взаимодействия невелика.

Настоящее и будущее оксазолидинонов

Клинические исследования и первый опыт применения линезолида в широкой медицинской практике показали, что он является перспективным антибактериальным препаратом для лечения инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время линезолид одобрен для лечения внебольничной и нозокомиальной пневмонии, осложненных и неосложненных инфекций кожи и мягких тканей, VRE инфекций. Рекомендуемые схемы лечения представлены в таблице 3.

В процессе лечения линезолидом возможно развитие резистентности по механизму давления селекции. В этой связи возникает опасение, что хорошая переносимость и благоприятные фармакокинетические свойства препарата могут стать причиной его чрезмерно широкого применения, которое сопряжено с риском возникновения резистентности не только к линезолиду, но и новым представителям класса оксазолидинонов, которые находятся сейчас в стадии разработки. С целью профилактики резистентности следует тщательно контролировать использование линезолида и резервировать его для лечения серьезных и осложненных инфекций, преимущественно вызванных резистентными грамположительными бактериями. В ряде больниц за рубежом право назначения линезолида имеет лишь консультант по инфекционным болезням.

На сегодняшний день линезолид можно считать препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных VRE. Он имеет преимущества перед хинупристином-дальфопристином, так как в отличие от последнего проявляет активность не только в отношении E. faecium, но и E. faecalis. При инфекциях, вызванных MRSA, линезолид является альтернативой ванкомицину. Его следует назначать пациентам, которые не поддаются лечению гликопептидами или плохо их переносят. Необходимы дальнейшие клинические исследования по выяснению эффективности линезолида при эндокардите и остеомиелите.

К достоинствам линезолида относятся хорошо охарактеризованный спектр антибактериальной активности, низкий потенциал перекрестной резистентности с другими антибиотиками, относительно доброкачественный профиль побочных явлений, высокая биодоступность при приеме внутрь. В настоящее время он является единственным антибактериальным средством, которое можно назначать перорально пациентам с инфекциями, вызванными полирезистентными MRSA и VRE. Кроме того, наличие лекарственных форм для энтерального и парентерального введения позволяет применять линезолид для ступенчатой терапии (сначала внутривенно, а после нормализации состояния – внутрь), что предоставляет возможность более быстрого перевода пациента на амбулаторный режим лечения [51]. Пероральный линезолид можно также назначать на втором этапе ступенчатой терапии после внутривенного ванкомицина [51].

При инфекциях, вызванных MRSS, применение линезолида приводило к сокращению сроков госпитализации по сравнению с ванкомицином [35]. Так, в течение первой недели из стационара был выписан 31% пациентов, получавших линезолид и только 12% больных, лечившихся ванкомицином.

Данные экспериментов in vitro и фармакокинетические исследования позволяют предположить, что оксазолидиноны могут занять важное место в лечении микобактериальной инфекции, включая туберкулез, вызванный мультирезистентными штаммами.

Химическая модификация ядра оксазолидинонов создает перспективы получения новых соединений, превосходящих линезолид по спектру и силе антибактериальной активности.