До широкого внедрения инсулина в клиническую практику беременность у женщин, страдающих сахарным диабетом (СД), была редким явлением и обычно сопровождалась высокой материнской (до 44%) и перинатальной смертностью (до 60%) [1]. В наши дни, благодаря повсеместному внедрению интенсифицированной инсулинотерапии, материнская смертность больных СД не отличается от таковой в общей популяции [2]. Однако перинатальная смертность при беременностях, осложненных СД (все формы), остается крайне высокой и составляет 3-5%.

Классификация

В 1949 г. White впервые была создана классификация нарушений углеводного обмена во время беременности, в которой учитывались время начала заболевания, его продолжительность и наличие сосудистых осложнений [3]. В 1999 г. ВОЗ была предложена новая классификация нарушений углеводного обмена у беременных [4]:

• СД типа 1, выявленный до беременности;
• СД типа 2, выявленный до беременности;
• гестационный СД (любые нарушения толерантности к глюкозе, возникшие во время беременности).

• высокая частота спонтанных абортов (СА) и врожденных пороков развития (ВПР) у плода;
• выявление или прогрессирование сосудистых осложнений СД во время беременности;
• склонность к диабетическому кетоацидозу, тяжелой гипогликемии во время беременности;
• гестоз второй половины беременности;
• инфекции мочеполовых путей;
• многоводие;
• частое родоразрешение путем операции кесарево сечение;
• преждевременные роды.

Особенности метаболизма во время беременности и родов при сд 1 типа

Развивающийся плод постоянно получает от матери питательные вещества, прежде всего, глюкозу - основной источник энергии. Инсулин через плаценту не проникает [5].

В отличие от глюкозы, аминокислоты поступают через плаценту в систему кровообращения плода активно. Активный перенос аминокислот, в частности, аланина, через плаценту приводит к тому, что печень матери лишается большей части субстрата, используемого в процессе глюконеогенеза. В результате, возникает необходимость в других источниках энергии для восполнения метаболических потребностей матери. В связи с этим в ее организме усиливается липолиз с сопутствующим повышением уровня свободных жирных кислот, триглицеридов и кетоновых тел в крови. Поэтому, если не проводить своевременную коррекцию доз инсулина, у женщин с СД 1 типа в ранних сроках беременности могут возникать тяжелые гипогликемии. Потребность в инсулине может снижаться на 10-20% и более по сравнению с таковой до беременности.

Во второй половине беременности потребность плода в питательных веществах при еще более быстрых темпах его роста продолжает оставаться важным фактором, определяющим метаболический статус матери. Однако в эти сроки начинает проявляться контринсулиновый эффект беременности, который, в первую очередь, связан с активизацией синтеза плацентарного лактогена (ПЛ), являющегося периферическим антагонистом действия инсулина. К другим факторам, способствующим развитию инсулинорезистентности во II и III триместрах беременности, относятся ускоренное разрушение инсулина почками, активация инсулиназы плаценты и повышение уровня циркулирующих стероидов. Кроме того, ПЛ обладает липолитической активностью, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих в крови свободных жирных кислот, которые также снижают чувствительность клеток к инсулину. Таким образом, во II и III триместрах беременности у женщин с СД 1 типа при отсутствии своевременной коррекции инсулинотерапии повышается риск развития диабетического кетоацидоза.

К особенностям обмена веществ во время беременности относится также гипергликемия после приема пищи. Это связано с замедлением всасывания пищи и снижением двигательной активности желудочно-кишечного тракта при беременности. В тоже время, несмотря на заметные изменения метаболизма, нормальный средний уровень гликемии на протяжении всей беременности колеблется в течение дня в довольно ограниченных пределах, даже при приеме смешанных блюд. Нормальный средний уровень гликемии натощак у беременной, не страдающей СД, равен 3,57±0,49 ммоль/л, тогда как его дневной уровень при обычном питании составляет 4,40±0,55 ммоль/л [28]. Подъем уровня сахара в крови через 1 час после приема пищи никогда не превышает 7,70 ммоль/л [6].

Для поддержания нормогликемии у женщин с СД 1 типа во II и III триместрах беременности требуется изменение дозы экзогенного инсулина, которая может увеличиваться в 2-3 раза по сравнению с таковой до беременности и в среднем составляет 0,9-1,2 ЕД /кг.

Рост плаценты и продукции контринсулиновых гормонов достигает своего плато примерно на 36 неделе беременности. В результате, доза инсулина, необходимая для поддержания нормогликемии, в этот период увеличивается незначительно или остается постоянной и в последующем может снижаться.

Роды и ранний послеродовый период связаны с устранением важного источника антагонистического действия к инсулину - ПЛ, а также эстрогенов и прогестерона. Период полувыведения ПЛ составляет 20-30 минут, и через 3 часа он уже не обнаруживается в крови родильницы. Гипофизарный гормон роста и гонадотропины, несмотря на резкое снижение плацентарных гормонов, все еще остаются подавленными. Поэтому ранний послеродовый период характеризуется состоянием "пангипопитуитаризма" и низкой потребностью в экзогенном инсулине.

Врожденные пороки развития (ВПР)

При неудовлетворительном контроле углеводного обмена в период органогенеза возрастает вероятность ВПР плода, так как процесс закладки и формирования органов завершается к 7 недели беременности [7]. Частота встречаемости ВПР у плодов, чьи матери страдают СД, составляет от 6% до 12%, что в 2-5 раз чаще, чем в общей популяции (2-3%). Клинически значимые пороки развития являются причиной перинатальной смертности при СД 1 типа приблизительно в 40% случаев [8]. Большинство часто встречающихся типов ВПР плода при СД у матери затрагивают центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую, мочеполовую и скелетную системы [7,9,10]. Mills и соавт. [7], используя систему морфологического развития [11,12] для каждого органа, показали, что при СД матери наблюдается тенденция к росту числа ВПР сердца, нервной трубки и скелета, причем особенно тесно связаны с материнским СД варианты каудальной регрессии (таблица 1).

Если задержка очередной менструации при незапланированной беременности у женщины с СД 1 типа составляет несколько дней, то немедленная нормализация уровня гликемии дает шанс предотвратить пороки сердца у плода, тогда как дефекты закладки нервной трубки в этот короткий период, возможно, уже успели сформироваться. Сам по себе СД 1 типа у матери не увеличивает риск развития хромосомных аномалий, например, синдрома Дауна. Поэтому показания для проведения инвазивных методов исследования (амниоцентез и хордоцентез) такие же как в общей популяции.

Гликированный гемоглобин (HbA1c) является объективным критерием оценки степени гликемии в предшествующие 4-6 недель. Измерение HbA1c на малых сроках беременности отражает средний уровень гликемии в период органогенеза, который коррелирует со степенью риска СА и грубых ВПР [16-19] (таблица 2).

Считается, что высокая частота СА при декомпенсированном СД в I триместре беременности (30-60%) вторично связана с гипергликемией и микроангиопатией, включая маточно-плацентарную недостаточность [20]. Возможно, существует и связь СА с иммунологическими факторами [18,21,22]. В исследованиях на животных доказано, что гипергликемия воздействует на экспрессию гена, регулирующего апоптоз (программированную гибель клеток) на стадии преимплантационного бластоциста, в результате чего усиливается фрагментация ДНК. Это еще раз подтверждает важность контроля гликемии на ранних сроках беременности. Возможно, что высокая частота СА на ранних сроках у женщин с СД 1 типа связана также с отторжением нежизнеспособного эмбриона с грубыми пороками развития.

В ходе клинических исследований, проведенных в перинатальных центрах высокого риска, доказано, что нормализация углеводного обмена до и во время раннего периода беременности снижает частоту развития аномалий плода и СА при СД 1 типа до уровня общей популяции [23-26].

Влияние сд на течение беременности

Некоторые осложнения, не будучи характерными исключительно для СД, чаще развиваются у женщин с данным заболеванием. Например, у беременных с СД чаще встречается ранний токсикоз, связанный с развитием кетоацидоза и тяжелой гипогликемии в I триместре. Преэклампсия отмечается в 4 раза чаще даже при отсутствии предшествующих сосудистых осложнений [27]. Также более часто развиваются инфекции мочевых путей, преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды, возможно, связанные с наличием многоводия и инфекции. Наличие сосудистых осложнений СД, макросомия плода, гестоз и нарушение функционального состояния плода являются показаниями к более частому родоразрешению беременных с СД 1 типа путем операции кесарево сечение. Чаще отмечаются и послеродовые кровотечения, что может быть связано с перерастяжением матки при многоводии и крупных размерах плода.

Наличие автономной невропатии, проявляющейся гастроэнтеропатией, неощущаемыми гипогликемиями, ортостатической гипотензией, нейрогенным мочевым пузырем, может существенно осложнять контроль СД во время беременности и становиться причиной тяжелых гипогликемий, инфекции мочевых путей, задержки внутриутробного развития плода. В настоящее время гастропарез является абсолютным противопоказанием к беременности, так как при этом осложнении затруднено поддержание нормогликемии и адекватное поступление питательных веществ к плоду.

Влияние беременности на прогрессирование сосудистых осложнений СД

Ретинопатия

В настоящее время известны 3 патогенетические механизма прогрессирования ретинопатии: гормональный, метаболический и гемодинамический.

Гормональные факторы. При нормальной беременности увеличивается концентрация многих ростовых факторов [28-30]. Гормон роста, плацентарный лактоген и, возможно, ИФР-1 могут являться причиной прогрессирования пролиферации сосудов сетчатки у беременных с СД 1 типа.

Гемодинамические факторы. Во время беременности происходит увеличение объема крови, что повышает частоту сердечных сокращений и снижает периферическую резистентность сосудов. В результате, сердечный выброс увеличивается на 40%. Это приводит к повышению кровотока в сетчатке и может вызывать повреждение сосудистой стенки, особенно при быстрой нормализации гликемии и повышенном артериальном давлении (АД) [31,32].

Метаболические факторы. Необходимость жесткой нормогликемии во время беременности приводит к тому, что при резком снижении гликемии в сосудах сетчатки возникает ишемия. Это повышает проницаемость сосудов для белков плазмы и на глазном дне появляется большое количество так называемых "ватных" очагов. Если при этом повышаются концентрации плазменных ростовых факторов [33], то при соответствующей предрасположенности (наличие микроаневризм, геморрагий), состояние глазного дна может резко ухудшиться [34,35].

Беременность является наиболее часто встречающейся ситуацией, при которой быстрое снижение уровня гликемии связано с ухудшением ретинопатии. Phelps и соавт. (1986) показали, что прогрессирование ретинопатии хорошо коррелирует с уровнем гликемии до зачатия, высоким уровнем гликемии в первые 6-14 недель и быстрым снижением гликемии до показателей, близких к нормальному уровню во время беременности [36]. Однако в многоцентровом проспективном исследовании DCCT было доказано, что беременность у женщин с СД 1 типа транзиторно повышает риск прогрессирования ретинопатии. Отдаленные результаты наблюдения за этими женщинами не свидетельствовали о прогрессировании ретинопатии и альбуминурии по окончании беременности, наступившей на фоне компенсации СД [37].

Нефропатия

В норме клиренс креатинина возрастает во время беременности вследствие повышенного уровня обменных процессов [38]. Снижение клиренса эндогенного креатинина у беременных с СД 1 типа может быть следствием ежегодного, не связанного с беременностью прогрессирования диабетической нефропатии (падение клиренса на 10 мл/мин/год), обусловленного отсутствием медикаментозного контроля гликемии, или прогрессирования имевшей место ранее артериальной гипертензии (АГ) [39]. Обычно во время беременности у женщин с диабетической нефропатией возрастает протеинурия. Хотя в принципе это может быть связано с неотвратимым прогрессированием диабетической нефропатии или гломерулярным эндотелиозом вследствие преэкламсии, основной причиной увеличения протеинурии является физиологическая гиперфильтрация и сниженная реабсорбция в проксимальных канальцах во время беременности [40]. Cнижение почечной функции во время беременности при диабетической нефропатии более выражено, чем при недиабетическом поражении гломерулярного аппарата [41], особенно в случаях, когда беременность осложняется прогрессированием АГ или инфекцией мочевых путей. Однако контролируемые исследования, подтверждающие влияние перенесенной беременности на прогрессирование диабетической нефропатии, не проводились. В исследовании DCCT [37,42] доказано позитивное воздействие длительной компенсации СД и стабилизации АГ на риск прогрессирования ретинопатии и нефропатии.

Предшествующая протеинурия повышает риск развития АГ во время беременности. Нормализация АД у женщин с СД 1 типа является обязательным и важнейшим компонентом лечения и профилактики диабетической нефропатии, но средства для достижения этой цели в период беременности ограничены. В настоящее время при обусловленной СД микроальбуминурии вне зависимости от уровня АД широко используются ингибиторы АПФ. К большому сожалению, эти препараты строго противопоказаны при беременности в связи с их тератогенным действием (агенезия почек плода или почечная недостаточность у плода и новорожденного) [43].

Уровень АД при беременности должен быть ниже 130/85 мм рт. ст. В I триместре следует использовать препараты, лишенные эмбриотоксичности, такие как метилдопа, гидралазин. При необходимости применения других антигипертензивных препаратов следует соотнести их потенциальную пользу в отношении матери и плода, обусловленную нормализацией АД, с возможным риском токсического воздействия на плод. Антигипертензивными средствами второй линии во время беременности являются бета-ареноблокаторы, но их длительное применение может вызывать внутриутробную задержку роста плода. В качестве наиболее безопасного препарата может рекомендоваться лабетолол. Дилтиазем и пролонгированные формы нифедипина также могут быть использованы в составе комбинированной гипотензивной терапии, но из-за отсутствия данных об их тератогенности - только начиная со II триместра. Продемонстрировано, что эти препараты способны снижать протеинурию у беременных с диабетической нефропатией [44].

Массивная протеинурия часто приводит к гипоальбуминурии, снижению онкотического давления плазмы и генерализованным отекам. Оптимальное лечение во время беременности проблематично. В определенной мере могут помочь инфузии альбумина и дополнительная белковая диета, однако эти мероприятия сами по себе способны повышать почечный кровоток и экскрецию протеина. Применение диуретиков во время беременности проводится строго по показаниям, так как снижение объема плазмы может значительно ослаблять маточно-плацентарный кровоток, что, возможно является одной из причин преэклампсии. С целью предотвращения массивной протеинурии и гипоальбуминурии Kimmerle и соавт. рекомендуют назначение антигипертензивной терапии беременным женщинам с СД при диастолическом АД ниже 100-105 мм рт. ст. При клинической стадии нефропатии во время беременности не рекомендуется ограничивать потребление пищевого белка до уровня ниже 60-80 г/день. Это минимальное количество белка, необходимое для нормального роста и развития плода [45].

Снижение во время беременности клиренса эндогенного креатинина ниже 50 мл/мин коррелирует с возрастанием риска антенатальной гибели плода. Протеинурия и АГ ассоциируются с повышенным риском внутриутробной задержки роста, хронической гипоксии и асфиксии плода, преждевременных родов. Почечная недостаточность (клиренс креатинина <50 мл/мин или креатинин плазмы >2 мг/дл, или суточная протеинурия >2 г/сут, или АГ >130/80 мм рт.ст., несмотря на гипотензивную терапию) является абсолютным противопоказанием к беременности.

Ишемическая болезнь сердца

Беременность у женщин с СД и ишемической болезнью сердца (ИБС) встречается крайне редко. В обзоре, посвященном этому вопросу, описано 12 случаев беременности у женщин данной группы, из которых 8 погибли в этот период [46]. Гипогликемия при строгом контроле уровня сахара во время беременности у таких пациенток может служить причиной аритмий. АГ и тахикардия, в связи с увеличенным объемом крови во время беременности, повышают нагрузку на сердце, что может привести к сердечной недостаточности. В настоящее время ИБС у женщин с СД 1 типа является абсолютным противопоказанием к беременности [47].

Фетальные и неонатальные осложнения

Осложнения у плодов и новорожденных от матери с СД 1 типа представлены в таблице 3.

Макросомия (вес новорожденного > 4000г)

Основным субстратом для развития плода, как уже отмечалось, является глюкоза, которая полностью поступает из материнского кровотока, так как не может быть синтезирована самим плодом. Избыточное поступление глюкозы от матери, страдающей СД 1 типа, стимулирует гипертрофию островков и гиперплазию бета-клеток в поджелудочной железе плода. Эта характерная особенность стимуляции бета-клеток прослеживается со II триместра беременности (14-19 недели), а при плохом контроле СД увеличение массы бета-клеток и содержания в них инсулина наблюдается у плода, по данным Reiher и соавт., уже на 11 неделе гестационного возраста. Предполагается, что фетальная гиперинсулинемия является главной причиной макросомии. В плазме пуповины и амниотической жидкости плодов с макросомией были обнаружены высокие уровни инсулина (общего и свободного), С-пептида, ИФР I и II, рецепторов инсулина [48].

Макросомия может быть причиной более частого родоразрешения путем кесарева сечения, а также родового травматизма. К родовым травмам, которые часто связаны с рождением крупного ребенка через естественные родовые пути, относятся перелом ключицы, паралич диафрагмального нерва, вывих плеча, паралич Эрба, пневмоторакс, повреждения головы и шеи, асфиксия плода в родах. Асфиксия может вызывать острую недостаточность функции легких, почек и центральной нервной системы новорожденного.

Гипогликемия новорожденного

Гипергликемия матери является основной причиной фетальной гипергликемии, фетальной гиперинсулинемии и неонатальной гипогликемии. Помимо гиперинсулинемии, у новорожденных, матери которых страдают СД, снижена продукция глюкозы печенью, а также секреция глюкагона [49]. Гипогликемией новорожденных считается гликемия <1,7 ммоль/л у недоношенных и <2,2 ммоль/л у доношенных детей. Гликемия матери во время родов выше 6,9 ммоль/л часто осложняется гипогликемией новорожденного, которая может развиваться через 30 минут после перевязки пуповины, персистировать в течение 48 часов после рождения или развиваться через 24 часа после рождения.

Респираторный синдром

Респираторный дистресс-синдром (РДС) или болезнь гиалиновых мембран связана с незрелостью легких и является основной причиной постнатальной смертности новорожденных от матерей с СД. Риск РДС у таких новорожденных в 5,6 раза выше, чем в общей популяции; развитие синдрома особенно вероятно в случае плохого контроля СД.

Отдаленные последствия для потомства матерей с СД 1 типа

Проспективные исследования показали, что у потомства матерей с СД в пубертатном периоде повышен риск развития ожирения и нарушения толерантности к глюкозе [50].

Высокая частота врожденных аномалий у новорожденных от матерей с СД может быть прямо или косвенно связана с нейропсихологической инвалидностью. В частности, у таких детей в 3-5 раз чаще, чем в общей популяции, встречаются церебральный паралич и эпилепсия [51].

Кетонемия, возникающая во время беременности в результате диабетического кетоацидоза и/или недостаточности калорий в рационе питания, ассоциируется с отставанием умственного развития, снижением интеллекта у потомства [52].

Риск развития диабета у детей, один из родителей которых болен СД 1 типа, составляет 1-6% [53-54]. Если мать больна СД 1 типа и ее возраст старше 25 лет, риск развития СД у ребенка составляет примерно 1%, если ей меньше 25 лет, то степень риска возрастает до 4% [55].

Тактика предгравидарной подготовки женщин с СД 1 типа

Из вышеизложенного следует, что оптимизация контроля гликемии, выявление и стабилизация поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний у женщин с СД 1 типа еще до зачатия и на протяжении всей беременности значительно снижает частоту и выраженность ВПР, СА, перинатальных проблем и осложненного течения беременности. Поэтому у женщин с СД 1 типа беременность обязательно должна планироваться [56,57].

Предгравидарная подготовка предусматривает следующие мероприятия [58]:

• активное амбулаторное динамическое наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с предгестационным СД 1 типа в анамнезе в течение 6 месяцев;
• адекватная контрацепция;
• комплексное гинекологическое обследование;
• комплексное общемедицинское обследование;
• генетическое консультирование;
• комплексное офтальмологическое обследование;
• комплексное нефрологическое обследование;
• комплексное неврологическое обследование;
• комплексное кардиологическое обследование (при длительности СД более 10 лет);
• определение уровней ТТГ, свободного Т4 и антител к тироидной пероксидазе;
• выявление групп риска, женщин с абсолютными и относительными противопоказаниями к беременности;
• обучение в "Школе по планированию беременности";
• достижение стабилизации осложнений СД (нефропатии, ретинопатии, периферической и автономной полиневропатии, АГ) и других экстрагенитальных заболеваний, не являющихся абсолютными противопоказаниями к беременности;
• лечение урогенитальных инфекций,
• достижение компенсации СД (уровень HbA1c не более чем на 1% выше нормы, гликемия натощак ниже 5,3 ммоль/л, гликемия перед приемами пищи в течение дня ниже 5,8 ммоль/л, гликемия через 1 час после еды ниже 6,7 ммоль/л, отсутствие гипогликемий) на фоне интенсифицированной сахароснижающей терапии (диетотерапия, дозированные физические нагрузки, самоконтроль гликемии не менее 7-8 раз в сутки), включая режим многоразовых инъекций рекомбинантных инсулинов человека (применение аналогов человеческого инсулина во время беременности не рекомендовано из-за отсутствия достаточно данных об их безопасности для плода [58,59]);
• после достижения компенсации СД и стабилизации сопутствующих заболеваний - отмена контрацепции и планирование беременности;
• прием фолиевой кислоты (0,4 мг/сут) для снижения риска пороков развития нервной системы плода, начатый еще до зачатия;
• прием калия йодида (200 мкг/сутки).

Завершая обсуждение проблем, связанных с беременностью при СД, чрезвычайно еще раз подчеркнуть, что единственным путем предотвращения различных тяжелых осложнений у матерей и их потомства является обеспечение у женщин стабильной компенсации углеводного обмена не позднее, чем за полгода до наступления беременности, и абсолютное исключение случайной беременности. Это условие диктует необходимость целенаправленного мотивирования девушек и женщин репродуктивного возраста, страдающих СД 1 типа, на планирование беременности на уровне школ самоконтроля, женских консультаций и поликлиник. Внедрение структурированной программы предгравидарной подготовки и наблюдения за женщинами с предгестационным СД позволяет наиболее эффективно достигнуть компенсации СД и поддерживать ее на необходимом уровне в течение всей беременности.