В настоящее время во всем мире наблюдается неуклонный рост уровня заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2 типа с увеличением абсолютного числа больных. Основной причиной их преждевременной смерти и ранней инвалидизации являются макрососудистые осложнения, связанные с ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклероза. Это обусловлено тем, что на фоне имеющихся у больных СД 2 типа факторов риска развития атеросклероза (дислипопротеинемия, висцеральное ожирение, нарушение свертывающей системы крови, артериальная гипертензия) гипергликемия в значительной степени повышает риск атеротромботических катастроф. Это диктует необходимость обеспечения компенсации углеводного обмена.

Известно, что СД 2 типа является гетерогенным заболеванием. В основе его патогенеза лежат дефект секреции инсулина, повышенная продукция глюкозы печенью и инсулинорезистентность, которой отводится ведущая роль. Сегодня при лечении СД 2 типа используются препараты, относящиеся к 5 фармакологическим группам с различным механизмом действия и профилем побочных эффектов, которые воздействуют на разные звенья его патогенеза. Пероральные противодиабетические средства могут быть подразделены на гипогликемизирующие (секретогены) и антигипергликемические препараты (бигуаниды, тиазолидиндионы и ингибиторы альфа-глюкозидазы). Однако, несмотря на имеющийся в распоряжении врачей широкий арсенал современных средств для лечения СД 2 типа, результаты отечественных и зарубежных исследований свидетельствуют, что около 70% больных хронически пребывают в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Причинами этого являются назначение монотерапии (обычно производными сульфонилмочевины - ПСМ), а так же отсутствие адекватного контроля гликемии.

Оптимальной, с патогенетической точки зрения, представляется комбинированная терапия СД 2 типа с применением средств, стимулирующих секрецию инсулина (ПСМ, репаглинид, натеглинид), подавляющих продукцию глюкозы печенью (метформин, инсулин) и снижающих инсулинорезистентность (метформин, тиазолидиндионы).

Очевидное достоинство метформина (Метфогамма®) состоит в том, что, помимо антигипергликемического действия, этот препарат оказывает ряд важных эффектов, замедляющих темпы прогрессирования атеросклероза - снижает концентрации холестерина и триглицеридов, уменьшает уровень ингибитора активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1), способствует снижению массы тела и артериального давления. В отличие от ПСМ, метформин не вызывает гипогликемию, не усиливает гиперинсулинемию и не способствует прибавке массы тела. В исследовании UKPDS у пациентов с ожирением, получавших метформин, общая смертность и частота инфаркта миокарда были приблизительно на 1/3 ниже, чем у больных, получавших традиционную терапию.

В конце 70-х гг. прошлого века врачи практически отказались от применения бигуанидов, поскольку была доказана связь между приемом фенформина и буформина и повышением риска развития спонтанного, не связанного с нарушением функции почек или гипоксией летального лактацидоза (ЛА) [10,15]. Это, однако, не относится к другому бигуаниду - метформину, который с начала 90-х гг. успешно применяется в комплексном лечении больных СД 2 типа [4]. Отличие метформина от фенформина и буформина по химической структуре обеспечивает ему иные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, практически исключающие риск развития ЛА при условии соблюдения противопоказаний к его применению.

Антигипергликемический эффект метформина (Метфогамма®) обусловлен подавлением продукции глюкозы печенью, снижением периферической инсулинорезистентности и, следовательно, улучшением утилизации глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани. В меньшей степени антигипергликемическое действие метформина связано с торможением всасывания и повышением утилизации глюкозы в кишечнике.

Единственным опасным побочным эффектом действия метформина является ЛА, смертность при котором составляет 45-50% [16]. ЛА представляет собой угрожающее жизни состояние, характеризующееся снижением рН артериальной крови <7,35 и повышением уровня лактата в артериальной крови >5 ммоль/л (при норме до 2,5 ммоль/л). Развивается вследствие повышенной продукции или недостаточной утилизации лактата.

Для ЛА типа А (анаэробный ЛА) характерна гиперпродукция лактата вследствие тканевой гипоксии, которая усиливает анаэробный гликолиз, в результате чего клетки восстанавливают АТФ в анаэробных условиях. ЛА типа А наблюдается при нарушениях циркуляции, дыхательной недостаточности, заболеваниях с нарушением функции гемоглобина, отравлении цианидами, при некоторых онкологических заболеваниях. При ЛА типа В (аэробный ЛА) не происходит адекватной утилизации лактата путем его окисления или включения в глюконеогенез. Возникает при заболеваниях печени, недостаточности пируватдегидрогеназы (недостаток тиамина), разобщении окислительного фосфорилирования.

Индуцированный бигуанидами ЛА относится к типу В, т.е. характеризуется, в основном, нарушением утилизации лактата. Симптомы начинающегося ЛА неспецифичны: слабость, сонливость, заторможенность, гипотензия, рефлекторная брадиаритмия, респираторные нарушения (тахипноэ), боль в животе, миалгия, гипотермия. При лечении ЛА используют симптоматическую алкалинизирующую и поддерживающую терапию, но наиболее эффективен гемодиализ.

Влияние метформина на обмен лактата. В организме лактат образуется в результате анаэробного гликолиза в ткани тонкой кишки, где он является главным физиологическим продуктом метаболизма глюкозы (около 5% принятой с пищей глюкозы в норме превращается в лактат), и в скелетных мышцах, где его образование значительно возрастает при физической нагрузке. Лактат является своеобразной тупиковой ветвью метаболизма, его уровень находится в динамическом равновесии с уровнем пирувата: лактат метаболизируется путем окисления пирувата или включения его в глюконеогенез. Клиренс лактата в основном осуществляется в печени. Пируват и, следовательно, лактат используются в глюконеогенезе за счет повышения активности митохондриального фермента пируваткарбоксилазы. При голодании окисление пирувата до ацетил-Ко-А является главным путем утилизации лактата, и эта реакция опосредуется митохондриальным ферментным комплексом пируватдегидрогеназы. Метформин ингибирует утилизацию лактата в глюконеогенезе, но наблюдаемое при этом усиление его окисление в печени (на 25%) предупреждает развитие ЛА. Метформин повышает интестинальную утилизацию глюкозы на 9,5% и увеличивает содержание лактата в ткани тонкой кишки. Постпрандиальная концентрация лактата в крови возрастает под влиянием метформина почти в 2 раза (с 1,13 до 2,04 ммоль/л). В целом образующийся в кишечнике лактат не оказывает системного действия, поскольку экстрагируется печенью. Частично лактат выводится почками.

Метформин, в отличие от фенформина и буформина, не имеет гидрофобной длинной боковой цепи, что обусловливает его меньшую липофильность и аффинность к митохондриальным мембранам. Это проявляется менее выраженным ингибированием аэробного метаболизма, за счет чего и снижается риск возникновения ЛА. Кроме того, метформин преимущественно накапливается в тонкой кишке и слюнных железах, а не в мышцах - главной лактатпродуцирующей ткани организма, что практически исключает риск развития спонтанного, непредсказуемого ЛА. Так, риск возникновения угрожающего жизни ЛА на фоне приема метформина составляет всего лишь 3 случая на 100 тыс. пациентов за год лечения, что в 200 раз ниже риска развития фатальной гипогликемии на фоне применения ПСМ [3,14]. Статистический риск развития ЛА на фоне приема метформина минимален по сравнению с таковым при использовании других бигуанидов. Так, при лечении больных метформином ЛА развивался в 20 раз реже, чем при терапии фенформином, при использовании которого частота развития ЛА составляла 40-64 случая на 100 тыс. пациентов в год [6].

Сопоставление частоты развития ЛА не выявило значимых отличий между пациентами, получавшими и не получавшими метформин при лечении СД 2 типа [5]. Это позволяет предположить, что случаи возникновения ЛА при приеме метформина связаны, в основном, с не зависящими от приема этого препарата факторами.

Aguilar и соавт. [2] провели ревизию всех случаев оказания неотложной медицинской помощи больным СД за 1987-90 гг. Было проанализировано 609 госпитализаций 273 пациентов, из которых у 17 был диагностирован метаболический некетотический ацидоз. Его частота составила 29,4 случаев на 1000 госпитализаций в группе больных, получавших ПСМ, 32 - в группе получавших ПСМ в сочетании с фенформином/метформином и 48 - среди пациентов, которых лечили инсулином. Во всех случаях наличие острых заболеваний могло спровоцировать ЛА вне зависимости от назначения бигуанидов. На основании приведенных данных можно не только сделать вывод о низком риске развития ЛА на фоне приема метформина, но и предположить, что тяжелое течение СД с наличием осложнений и сопутствующих заболеваний, требующих инсулинотерапии, является самостоятельным фактором риска ЛА.

Динамика уровня лактата при назначении метформина. Для ответа на вопрос, может ли прием метформина больными СД 2 типа с неизмененной функцией почек спровоцировать развитие ЛА, было проведено проспективное когортное исследование, включавшее 110 пациентов (27-85 лет) с нормальным уровнем креатинина, которые получали метформин в качестве монотерапии, в комбинации с ПСМ или с инсулином [1]. С интервалами в 4-12 недель они наблюдались в течение двух лет. Независимо от клинических симптомов всем пациентам определялся уровень лактата, креатинина и электролитов, подсчитывалась анионная разница. Нормальная концентрация лактата плазмы была отмечена у 47 пациентов (9,4±1,8 мг/дл или 1,053±0,194 ммоль/л), повышенная - у 63 (19,63±5,11 мг/дл или 2,208±0,569 ммоль/л; Р <0,001). Повышение уровня лактата ассоциировалось с возрастанием анионной разницы.

Однако наличие гиперлактатемии у получающих метформин пациентов с СД 2 типа еще не свидетельствует о ее взаимосвязи с приемом этого препарата. Еще в 60-70-х гг. прошлого века, в экспериментальных моделях и клинических наблюдениях было показано, что СД сам по себе может предрасполагать к развитию гиперлактатемии. Уровень лактата в плазме крови повышается и при ожирении [22]. Заслуживает внимания рандомизированное двойное слепое исследование, в котором метаболизм глюкозы и лактата оценивался у 28 больных СД 2 типа, в течение 15 недель получавших метформин или плацебо [7]. Результаты исследования позволили сделать следующее заключение: показатели обмена лактата у пациентов с СД исходно отличаются от таковых у здоровых субъектов, а назначение метформина в терапевтических дозах не оказывает на них значимого влияния. Метформин не оказывает влияния на оборот лактата и глюконеогенез из лактата [11].

Противопоказания к применению метформина и риск ЛА. Большинство случаев ЛА, описанных у получавших метформин пациентов, обусловлены несоблюдением противопоказаний к его применению. Так, метформин использовался при почечной недостаточности, дисфункции печени, сердечно-сосудистых заболеваниях, тяжелых инфекциях и алкоголизме [20]. Наиболее частой причиной ЛА было нарушение функции почек [19]. Так, анализ опубликованных с 1995 по 2000 гг. 21 сообщения о 26 случаях ЛА у принимавших метформин больных [17] показал, что у 14 из 22 пациентов имела место или была вероятной почечная недостаточность (4 пациента не отвечали критериям ЛА). Среди этих 14 больных провоцирующим фактором ЛА метформин являлся в 12 случаях. Был сделан вывод, что ни в одном из наблюдений ЛА не являлся спонтанным или непрогнозируемым. Таким образом, соблюдение противопоказаний к применению метформина (табл. 1) практически исключает риск ЛА.

Главным противопоказанием является нарушение функции почек, так как при этом возможны кумуляция препарата в связи со снижением его элиминации и снижение почечного клиренса лактата. Метформин должен быть отменен за 2 дня перед проведением исследований с применением радиоактивных изотопов йода, поскольку они могут вызвать нарушение функции почек. При патологии печени (хронический и активный вирусный гепатит, цирроз, повышение уровней ферментов, в т.ч. алкогольная болезнь печени), гипоксических состояниях или нарушении перфузии тканей любой этиологии, наличии ЛА в анамнензе и хроническом алкоголизме от применения метформина также необходимо воздерживаться. Беременность и кормление грудью являются абсолютным противопоказанием для применения метфрмина. Планируемое обширное хирургическое вмешательство является основанием для временной отмены метформина за 3-4 дня до операции. Кровопотеря во время операции способствует гипоксии и, следовательно, повышению уровня лактата, а снижение уровня ИАП-1 на фоне терапии метформином вызывает снижение фибринолитической активности и может повлиять на время кровотечения. Кроме того, метформин может усугубить возникающий после наркоза незначительный метаболический ацидоз. Пожилой возраст (старше 65 лет) является ограничением к применению метформина из-за замедления метаболизма и требует тщательной оценки функции почек и исключения недостаточности кровообращения.

Ретроспективная оценка медицинской документации поликлинических [9,21] и клинических [12] лечебных учреждений выявляет довольно высокий процент случаев (до 26% среди поликлинических пациентов) назначения метформина при наличии противопоказаний к его приему, а так же пациентам из группы риска по развитию ЛА.

Следует отметить, что в настоящее время у большинства пациентов, получающих метформин, уровень лактата не определяется. В тех случаях, когда пациенты даже косвенно относятся к группе риска по развитию ЛП, от назначения метформина обычно воздерживаются. Данная ситуация резко затрудняет достижение компенсации у значительного числа больных. Трудно переоценить достоинства метформина при лечении больных СД 2 типа. Достаточно только упомянуть роль метформина в нормализации утренней гипергликемии натощак, снижающей эффективность действия ПСМ и являющейся важнейшим фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза. Очень часто стремление снизить утреннюю гипергликемию приводит к неоправданному завышению дозы ПСМ и развитию гипогликемии. Невозможность назначения метформина ведет к необходимости преждевременного назначения инсулина со всеми вытекающими последствиями (гипогликемии, прибавка веса). Учитывая активное нежелание большинства больных переходить на инсулинотерапию, а так же внутреннее сомнение в ее целесообразности у больных с коротким анамнезом СД, врачи не назначают пролонгированный инсулин перед сном, обрекая больного на хроническую утреннюю гипергликемию.

По нашим данным (И.Ю. Демидова, 2000), те или иные противопоказания к применению метформина имеют место у 32% больных. Причины отказа от его использования представлены в таблице 2.

Как следует из приведенных данных, реальное число отказов от применения метформина в силу таких серьезных причин, как нарушение функции почек, печени, недостаточности кровообращения и дыхания оказалось в 2-3 раза ниже по сравнению со злоупотреблением алкоголем. В связи с этим вопрос о реальном риске ЛА при лечении метформином лиц, употребляющих алкоголь, становится чрезвычайно актуальным.

Известно, что прием алкоголя может вызывать временное повышение уровня лактата даже у абсолютно здоровых лиц. Этанол метаболизируется до ацетальдегида и ацетата под воздействием алколгольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы. При этом расходуются имеющиеся запасы НАД и для поддержания его необходимого уровня ингибируется превращение лактата в пируват. Концентрация лактата возрастает, а содержание пирувата в печени может снижаться на 20%. Кроме того, этанол тормозит глюконеогенез и, таким образом, снижает утилизацию лактата в цикле Кори. В экспериментальных моделях одновременное назначение метформина (по 100 мг/кг) и этанола (1 г/кг) вызывает повышение уровня лактата в 3,5-13 раз с соответствующим возрастанием соотношения лактат/пируват [8]. К сожалению, исследования такого рода при применении больными СД 2 типа метформина в терапевтических дозах не проводились. Среди описанных в литературе случаев ЛА на фоне лечения метформином лишь один развился в результате острой алкогольной интоксикации у 52-летней пациентки с хроническим алкоголизмом и нарушением функции печени [13].

Для уточнения частоты и степени тяжести этанол-индуцированного ЛА было обследовано 60 пациентов (средний возраст 41 год), поступивших с диагнозом острой алкогольной интоксикации (концентрация этанола не менее 100 мг/дл, в среднем 287мг/дл) [18]. У 7 пациентов (11,7%) уровень лактата был увеличен (>2,4ммоль/л), но не превышал 5 ммоль/л. У этих больных имелись и другие потенциальные причина возникновения ЛА, включая гипоксию и гипоперфузию. Только в одном случае повышение концентрации лактата сопровождалось ацидемией. Таким образом, даже острая алкогольная интоксикация в большинстве случаев не сопровождается повышением уровня лактата.

Среди практических врачей укоренилось мнение, что некогда перенесенный острый инфаркт миокарда является абсолютным противопоказанием для применения метформина. Первоначально, не имея опыта использования препарата, мы также избегали его назначения у данного контингента больных. Однако с течением времени, получая результаты определения лактата, мы убедились, что при отсутствии нарушении функции почек или гипоксии не происходит угрожающего жизни или здоровью повышения его уровня (рисунок). Среди наблюдаемых нами больных, получавших метформин, было 26 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, но не имеющих при этом признаков недостаточности кровообращения. У всех них отмечались хорошая переносимость препарата и нормальное содержание лактата в крови. Однако следует подчеркнуть, что этим больным внушалась особенная настороженность в отношении возможности повышения лактата на фоне развития недостаточности кровообращения.

Поскольку определение уровня лактата в настоящее время стало доступным, хотя и не входит в число рутинных методов обследования, встает вопрос об интерпретации полученных результатов при принятии решения о продолжении или отмене терапии. Результаты рассмотренных выше исследований свидетельствуют, что умеренная гиперлактатемия часто отмечается у пациентов, получающих метформин, и зависит от дозы препарата. Можно предположить, что в этой ситуации не требуется отмена препарата, а необходим лишь регулярный мониторинг. Подобные ситуации встречались и в нашей клинической практике. Периодический контроль лактата, а так же его немедленное определение при появлении у больного жалоб на мышечные и сердечные боли, одышку позволяют установить повышение его уровня и немедленно принять меры по предотвращению развития ЛА. Во избежание ложноположительных результатов в течение получаса перед взятием крови пациент должен находиться в состоянии покоя в положении сидя, забор крови должен проводиться без длительного наложения жгута.

Таким образом, анализируя результаты лечения больных метформином, можно сделать ряд практических выводов:

• Наиболее частой причиной отказа от назначения метформина (в 44,6% случаев) является злоупотребление алкоголем. За ним следуют нарушения функции печени, почек и недостаточность кровообращения. У 20,7% больных от назначения метформина приходиться отказываться из-за отсутствия медицинского контроля за их состоянием по месту жительства.
• Из-за невозможности контроля состояния пациентов и своевременного определения уровня лактата от назначения метформина часто воздерживаются при отсутствии прямых противопоказаний.
• При строгом соблюдении всех противопоказаний к применению метформина через год от начала его применения содержание лактата в крови соответствует исходному.
• При отсутствии признаков недостаточности кровообращения, перенесенный ранее инфаркт миокарда не является противопоказанием к применению метформина.
• Учитывая высокую долю отказов от применения метформина по причине употребления больными алкоголя необходимо дальнейшее изучение влияния различных доз этанола на содержание лактата в крови на фоне приема метформина.
• Нарушение функции почек должно рассматриваться как абсолютное противопоказание к применению метформина, поскольку является основной причиной развития метформин-индуцированного ЛА.аиболее частой причиной отказа от назначения метформина (в 44,6% случаев) является злоупотребление алкоголем. За ним следуют нарушения функции печени, почек и недостаточность кровообращения. У 20,7% больных от назначения метформина приходиться отказываться из-за отсутствия медицинского контроля за их состоянием по месту жительства.