В развитых странах сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из самых распространенных заболеваний. В 2000 г. число больных СД 2 типа составило около 147 млн. человек, а к 2010 г. их количество предположительно возрастет до 215 млн. (рис. 1).

Проводимые в мире эпидемиологические исследования позволяют утверждать, что представленные показатели распространенности СД 2 типа занижены, и, как минимум, треть больных не подозревает о наличии у них данного заболевания и не получает адекватной терапии. Диагноз у пациентов этой категории, в лучшем случае, ставится чисто случайно, а в худшем - лишь при развитии той или иной макроваскулярной катастрофы, которая у многих больных заканчивается фатально. Данный факт является серьезной медико-социальной проблемой и требует обязательного проведения скрининга населения на предмет выявления нарушения углеводного обмена, особенно в группе риска (артериальная гипертензия, избыточная масса тела, высокий индекс отношения окружности талии к бедрам, отягощенный по СД 2 типа анамнез). Однако даже при диагностированном заболевании риск инвалидизации и преждевременной смерти, к сожалению, остается высоким. Это обстоятельство связано с высокой распространенностью среди больных СД 2 типа декомпенсации углеводного обмена. Около 75% из них хронически пребывают в состоянии декомпенсации, что ускоряет темпы развития и прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений, приводящих к снижению качества жизни, преждевременной инвалидизации и смерти (рис. 2).

Многоцентровое исследование UKPDS позволило определить цели терапии СД 2 типа, достижение которых обеспечивает замедление темпов прогрессирования осложнений данного заболевания (табл. 1).

Анализ причин широкого распространения декомпенсации углеводного обмена среди больных СД 2 типа показал, что при подборе терапии далеко не всегда учитываются все известные звенья патогенеза этого заболевания. Поэтому подавляющее большинство пациентов получают лишь монотерапию тем или другим пероральным сахароснижающим препаратом (ПССП), чаще - производными сульфонилмочевины (ПСМ). Данные о структуре терапии СД 2 типа представлены на рис. 3.

Кроме того, иногда отсутствие строгого контроля и самоконтроля за состоянием углеводного обмена в сочетании с повышенным порогом чувства жажды в пожилом возрасте длительное время поддерживает иллюзию относительного благополучия, что препятствует принятию решительных мер, направленных на оптимизацию лечения. В других случаях, даже при регулярном контроле гликемии, пациенты, а нередко и врачи, игнорируют обнаруженные неудовлетворительные показатели состояния углеводного обмена и изменяют терапию лишь тогда, когда гликемия превышает рекомендуемые значения на 50% и более. Наконец, в случае отсутствия эффекта от проводимой терапии, несмотря на назначение максимальных суточных доз ПССП, инсулинотерапия либо не назначается вообще, либо - со значительным опозданием. Вместо добавления к проводимой терапии инсулина делаются попытки достижения компенсации состояния углеводного обмена путем дальнейшего безрезультатного увеличения суточной дозы ПССП, либо - комбинирования двух различных ПСМ.

СД 2 типа является гетерогенным заболеванием, в связи с чем достижение компенсации углеводного обмена возможно лишь при максимально рациональном воздействии на все известные звенья его патогенеза (табл. 2).

В настоящее время при лечении больных СД 2 типа используют диетотерапию, физические нагрузки, ПСМ, постпрандиальные регуляторы глюкозы, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы a-глюкозидаз и инсулинотерапию.

Субкалорийная диета и физические нагрузки являются важнейшим залогом успешной терапии СД, в целом, и СД 2 типа, в частности. Однако подавляющему большинству пациентов для достижения компенсации заболевания требуется назначение ПССП, а при их неэффективности - инсулинотерапии.

Данные об эффективности монодиетотерапии у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа представлены на рис. 4. Из него следует, что среди 62 таких больных через 3 месяца наблюдения монодиетотерапия была эффективной лишь у 5 пациентов, через год - у 2, а через 2 года - ни у одного. Скорее всего, данное обстоятельство связано с очень поздним выявлением СД, уже на стадии серьезных нарушений секреции инсулина. Важно подчеркнуть, что при анализе суточной гликемии далеко не у всех больных была очевидна декомпенсация заболевания на фоне использования диеты. Уточнить истинное состояние углеводного обмена оказалось возможным лишь при контроле гликированного гемоглобина.

Минимальным набором сахароснижающих средств, достаточным для воздействия на все известные звенья патогенеза СД 2 типа являются ПСМ, бигуаниды и/или инсулин при неэффективности последних.

Производные сульфонилмочевины

ПСМ связываются со специфическими белками на плазматической мембране бета-клеток, что приводит к быстрому закрытию АТФ-K⁺-каналов, пассивному выходу ионов калия из бета-клеток, деполяризации мембраны, открытию потенциалзависимых Са²⁺-каналов и значительному увеличению кальциевого тока внутрь бета-клеток. Быстрое увеличение цитозольной концентрации Са²⁺ активирует Са²⁺-зависимые эффекторные системы, контролирующие внутриклеточную транслокацию секреторных гранул, дегрануляцию инсулина и его экзоцитоз (рис. 5).

Вопрос о наличии у ПСМ экстрапанкреатических эффектов остается открытым. В настоящее время большинство исследователей все же склонны связывать сахароснижающий эффект ПСМ преимущественно со стимуляцией секреции эндогенного инсулина.

Независимо от того, обладают ПСМ экстрапанкреатическим действием или нет, они без сомнения стимулируют эндогенную секрецию инсулина и, таким образом, снижают гипергликемию, которая сама по себе, вследствие глюкозотоксичности, углубляет имеющиеся нарушения секреции инсулина.

В настоящее время при лечении СД 2 типа в основном используются ПСМ II поколения. Особенности химической структуры препаратов II поколения обусловливают их большее сродство к рецепторам сульфонилмочевины на мембране бета-клеток. В связи с этим, по сравнению с препаратами I поколения, они оказывают более выраженный сахароснижающий эффект и употребляются в значительно меньших дозах.

ПСМ были и на протяжении почти сорока лет остаются самыми распространенными лекарственными средствами для лечения СД 2 типа. Несмотря на гиперинсулинемию, являющуюся результатом инсулинорезистентности, у больных СД 2 типа всегда имеет место более или менее выраженный дефицит (относительный) инсулина, а также нарушение его секреции. В связи с этим положительный эффект применения ПСМ обусловлен их способностью стимулировать секрецию эндогенного инсулина и тем самым нивелировать его дефицит.

Среди ПСМ II генерации в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид. По сравнению с ПСМ I поколения они имеют на 2-5 порядков более высокую аффинность к рецепторам бета-клеток, что означает возможность достижения терапевтического эффекта при назначении минимальных доз, на фоне которых возникновение побочных реакций практически исключено.

ПСМ II поколения обладают различной способностью стимулировать секрецию инсулина, что следует обязательно учитывать, назначая указанные препараты в каждом конкретном случае. Очевидно, что в зависимости от длительности заболевания и соответственно глубины нарушения функций бета-клеток, предпочтение следует отдавать ПСМ, стимулирующим бета-клетки в большей степени (традиционный глибенкламид, глипизид). И наоборот, в дебюте заболевания начинать терапию следует с препаратов, в меньшей степени стимулирующих секрецию инсулина, применение которых сопряжено с минимальным риском развития гипогликемических состояний. Возрастание вероятности последних обусловлено тем, что в начале заболевания секреция инсулина нарушена в наименьшей степени, а рецепторы бета-клеток лучше отвечают на стимуляцию. Поэтому целесообразно отдавать предпочтение таким препаратам, как глимепирид, микронизированный глибенкламид, гликлазид, ГИТС форма глипизида.

В последние годы при лечении впервые выявленного СД 2 типа с успехом используются постпрандиальные регуляторы глюкозы (репаглинид, натеглинид). Механизм их действия идентичен ПСМ. Они также воздействуют на специфические рецепторы на мембране бета-клеток и стимулируют экзоцитоз инсулина. Однако в отличие от ПСМ их действие наступает немедленно после приема внутрь, что обеспечивает имитацию первой фазы секреции инсулина, столь необходимой для оптимальной утилизации принятых с пищей углеводов. Кроме того, их действие очень непродолжительно, что практически исключает риск развития гипогликемических состояний.

Выше было указано, что механизм действия всех ПСМ идентичен, а вызываемый ими секреторный ответ различен. Все перечисленные ПСМ связываются с белковой субстанцией в составе АТФ-зависимых K⁺-каналов на поверхности бета-клеток с молекулярной массой 140 кД, исключением является глимепирид, который ассоциируется с субстанцией, молекулярная масса которой составляет 65 кД. Этим, вероятно, и объясняется особенности механизма его действия.

Глибенкламид обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым K⁺-каналам бета-клеток и поэтому оказывает самый мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии, обычно в случае нарушения режима питания или при физических нагрузках. Сахароснижающий эффект при приеме традиционно используемого глибенкламида 5 наступает относительно поздно, возможно, вследствие медленной абсорбции препарата и его низкой биодоступности (24-69%). В течение последних 10 лет с успехом применяются так называемые микронизированные формы глибенкламида, характеризующиеся значительно большей биодоступностью, отличными от обычного глибенкламида фармакокинетикой и фармакодинамикой (рис. 6), большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе.

Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида обеспечивается через 1,7 часа (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг). Риск гипогликемических эпизодов в периоды времени между приемами пищи снижается.

Глипизид - препарат, прекрасно зарекомендовавший себя в терапии больных СД 2 типа как в начале заболевания, так и при длительном его лечении, благодаря активному действию, сочетающемуся с низким риском развития гипогликемии. Последнее крайне важное обстоятельство связано с тем, что в процессе метаболизма глипизида образуются 4 неактивных метаболита, не обладающих гипогликемическим эффектом и быстро выводящихся из организма. Абсолютная биодоступность глипизида составляет 100% к 2-3 часу после приема.

В настоящее время глипизид представлен на рынке двумя основными лекарственными формами - хорошо известной традиционной и новой ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система), обеспечивающей медленное высвобождение препарата в течение суток. Отличие последней от традиционной формы глипизида состоит в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой мембраной. Она проницаема для воды, но не для препарата или осмотического акцептора. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом ядре, которое "выдавливает" активную субстанцию препарата из центральной зоны. В результате, глипизид высвобождается из таблетки через мельчайшие отверстия в ее наружной мембране. При этом его поступление в ЖКТ осуществляется постоянно и постепенно.

При однократном приеме пролонгированного глипизида его эффективная концентрация в плазме поддерживается в течение 24 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки. ГИТС высокоэффективна в плане сахароснижающего действия и безопасна, с точки зрения гипогликемических реакций. Это качество препарата особенно ценно для пациентов старше 65 лет, риск развития гипогликемий у которых особенно велик при физических нагрузках и пропуске приема пищи.

Глимепирид является ПСМ, кардинально отличающимся от других представителей этого класса лекарственных средств. Это обусловлено тем, что на рецепторах АТФ-зависимых K⁺-каналов бета-клеток глимепирид связывается с белком, имеющим молекулярную массу 65 Kda, тогда как все другие ПСМ взаимодействуют с протеином, обладающим молекулярной массой 140 Kda. Сахароснижающая активность глимепирида сравнима с таковой глибенкламида, но он превосходит глибенкламид по скорости и эффективности высвобождения инсулина при нормальной и повышенной концентрации глюкозы в крови. Данный феномен можно объяснить различным воздействием указанных ПСМ на АТФ-зависимые K⁺- каналы, играющие ключевую роль в механизме секреции инсулина. Учитывая, что глимепирид ассоциируется с белком с более низкой молекулярной массой, его связывание и диссоциация с рецептором происходит соответственно в 2,5-3 и 8-9 раз быстрее, чем глибенкламида. Этим объясняются быстрое начало действия глимепирида и низкий риск гипогликемий при его использовании не только на фоне физической нагрузки, но и при пропуске приема пищи.

Гликлазид. ПСМ, обладающий мягким сахароснижающим эффектом, в связи с чем может с высокой степенью безопасности применяться на начальных стадиях СД 2 типа, а также у лиц пожилого возраста. Недавно появилась новая лекарственная форма гликлазида с модифицированным высвобождением. В ней гранулы, содержащие гликлазид, находятся в гидрофильном матриксе (волокна гипромелозы), который и обеспечивает его постоянное высвобождение в течение суток при однократном приеме.

Таким образом, независимо от особенностей фармакокинетики и фармакодинамики различных ПСМ, все препараты данной группы стимулируют секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Поэтому их основной терапевтический эффект проявляется в виде снижения постпрандиальной гипергликемии. Иными словами, они уменьшают относительный дефицит инсулина, т.е. воздействуют на важное, но не единственное звено патогенеза СД 2 типа. На повышенную продукцию глюкозы печенью (ПГП) и инсулинорезистентность ПСМ не оказывают клинически значимого эффекта, что диктует необходимость их комбинирования с бигуанидами.

Бигуаниды

Единственным производным гуанидина, применяемым в настоящее время для лечения СД 2 типа, является метформин. От применения фенформина и буформина в 80-е гг. прошлого века полностью отказались по причине связанного с их применением спонтанного лактацидоза.

Механизм сахароснижающего действия метформина обусловлен, прежде всего, подавлением глюконеогенеза в печени и, следовательно, снижением ПГП, а также ослаблением инсулинорезистентности (рис. 7). В результате проведенных исследований установлено, что метформин уменьшает ПГП в среднем на 30%, что приводит к снижению уровня глюкозы крови натощак. Показано, например, что при уменьшении ПГП на 17,6% гликемия натощак снижается приблизительно на 40%. Метформин снижает продукцию глюкозы из аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерина. В первую очередь, это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов - пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы.

Поскольку метформин выводится из организма через почки, любая степень нарушения их функции увеличивает при приеме этого препарата риск развития лактацидоза. Поэтому повышение концентрации креатинина в крови свыше 1,5 мг/дл является противопоказанием для применения метформина. Помимо нарушения азотовыделительной функции почек, противопоказаниями к назначению метформина является гипоксия (застойная сердечная недостаточность и тяжелое течение хронического обструктивного заболевания легких). Эти состояния предрасполагают к развитию ацидоза, в т.ч. лактацидоза, даже на фоне нормальных показателей сывороточного креатинина. Метформин может сочетаться с любым сахароснижающим препаратом, в т.ч. с инсулином.

Назначать метформин целесообразно перед сном, начиная с 500 мг. В случае недостаточного снижения гликемии натощак целесообразно постепенно увеличивать дозу препарата до 850-1000 мг. При отсутствии желаемого эффекта или при наличии у больного противопоказаний к применению метформина следует рассмотреть вопрос о назначении перед сном (в 22 часа) пролонгированного инсулина (ПИ) в дозе 0,1-0,2 ЕД/кг.

У больных с преобладающей инсулинорезистентностью и ожирением метформин должен рассматриваться в качестве препарата первого выбора и для нормализации гликемии в дневное время. Помимо перечисленных выше эффектов (снижение инсулинорезистентности и повышенной ПГП, метформин задерживает интестинальную абсорбцию глюкозы. При использовании метформина в терапевтических дозах речь, скорее всего, идет именно о задержке всасывания углеводов, так как общий объем введенной меченой глюкозы при этом не уменьшается. Безусловно, данный эффект метформина играет важную роль в достижении компенсации углеводного обмена, так как "сглаживает" пики постпрандиальной гипергликемии. Установлено, что метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая там анаэробный гликолиз как в состоянии насыщения, так и натощак. Наибольшую активность метформин проявляет в слизистой оболочке тонкой кишки. Таким образом, действие метформина в кишечнике вносит существенный вклад в предотвращение постпрандиального подъема гликемии. Клинические наблюдения свидетельствуют, что на фоне терапии метформином уровень сахара в крови после приема пищи снижается в среднем на 20-45%.

Дневная доза метформина обычно составляет 500-1700 мг, суточная - до 3000 мг. Максимальное насыщение препаратом, как правило, достигается при его применении в дозе 3000 мг. Поэтому назначение более высоких доз считается нецелесообразным, так как не способствуют дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Невозможность обеспечения желаемого уровня гликемии через 2 часа после приема пищи на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении секреции инсулина бета-клетками, его относительном дефиците и необходимости добавления ПСМ с целью стимуляции эндогенной секреции гормона.

Недавно появился комбинированный препарат, содержащий метформин (400 мг) и глибенкламид (2,5 мг), который одновременно стимулирует секрецию инсулина, подавляет ПГП и снижает инсулинорезистентность.

Общая стратегия фармакотерапии СД 2 типа

На начальных этапах СД 2 типа при выборе ПСМ предпочтение следует отдавать препаратам, применение которых ассоциируется с наименьшим риском развития гипогликемических состояний (репаглинид, натеглинид, глимепирид, пролонгированный глипизид, микронизированные формы глибенкламида, гликлазид, гликвидон). При сохранении постпрандиальной гипергликемии (через 2 часа после еды) необходимо назначить максимальную суточную дозу получаемого препарата, а при отсутствии эффекта - заменить на те ПСМ, которые обладают наибольшим аффинитетом к рецепторам АТФ-зависимых калиевых каналов бета-клеток.

При сохранении гипергликемии после еды при использовании максимальных доз таких "сильных" препаратов, как глибенкламид, глимепирид и глипизид, перед завтраком назначается ПИ или комбинированный инсулин (КИ) в дозе 0,1-0,2 ЕД/кг с постепенным увеличением дозы с целью достижения желаемых значений гликемии. При отсутствии явных признаков дефицита инсулина (прогрессирующее снижение массы тела, снижение уровней базального и стимулированного С-пептида, кетоацидоз) целесообразно назначать комбинированную терапию ПСМ и инсулином, преимущества которой очевидны. Так, ПСМ обеспечивают секрецию эндогенного инсулина непосредственно в воротную вену, синтез гликогена и снижение глюконеогенеза в печени, а также уменьшение постпрандиальной гипергликемии. ПИ (или КИ), введенный перед завтраком и действующий в дневные часы, уменьшает относительный дефицит и обеспечивает необходимый базальный уровень гормона, что проявляется нормализацией гликемии в интервалы времени между приемами пищи. При наличии подтвержденных признаков дефицита инсулина или абсолютных показаний к его назначению, к ПИ добавляется инсулин короткого действия перед основными приемами пищи, а все ПССП отменяются.

Чрезвычайно важным этапом на пути обеспечения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа является нормализация гликемии натощак. При этом заболевании хроническая гипергликемия натощак является результатом постоянной ПГП, вследствие липолиза висцерального жира, обусловленного относительным дефицитом инсулина и инсулинорезистентностью гепатоцитов и адипоцитов. Последствия хронической ПГП в ночные часы крайне неблагоприятны в плане стимуляции атерогенеза и развития резистентности к действию ПССП в дневное время. Единственным ПССП, способным подавить продукцию глюкозы печенью, является метформин. Он назначается непосредственно перед сном (в 22-23 часа) в возрастающей дозе (500-850-1000-1500-1700 мг) до обеспечения нормогликемии натощак. При отсутствии эффекта или при наличии противопоказаний к метформину, в 22 часа следует назначить ПИ в дозе 0,05-0,1-0,2 ЕД/кг, независимо от длительности течения СД. Введение ПИ (или КИ) перед сном подавляет ночную продукцию глюкозы и СЖК печенью и нормализует гликемию натощак.

Достижение компенсации углеводного обмена при СД 2 типа следует осуществлять поэтапно, последовательно достигая заданной цели терапии в строго определенное время суток. Поэтапный подход у достижению компенсации СД 2 типа позволяет сконцентрировать внимание пациента и врача на конкретной задаче и сэкономить дорогостоящие диагностические тест-полоски.

На первом этапе следует сконцентрировать усилия на обеспечении нормогликемии натощак (схема 1).