Предыдущий мета-анализ рандомизированных исследований антитромбоцитарной терапии (АТТ), результаты которого были опубликованы в 1994 г., показал, что АТТ предупреждает тяжелые сосудистые осложнения, артериальную окклюзию и венозные тромбоэмболии у широкого круга больных с высоким риском указанных нарушений [1-3]. Вызываемое АТТ пропорциональное снижение частоты тяжелых сосудистых исходов/событий (нефатальные инсульт и инфаркт миокарда, сосудистая смерть) приблизительно на четверть проявлялось вне зависимости от причин повышения их риска, возраста и пола пациентов, уровня артериального давления, наличия или отсутствия сахарного диабета.

Этот мета-анализ, однако, не ответил на некоторые важные клинические вопросы. Так, например, хотя была продемонстрирована полезность длительной АТТ после ишемического инсульта, не было сделано доказательных выводов о целесообразности ее применения в острой фазе инсульта. Не до конца были разрешены вопросы в отношении эффективности АТТ при фибрилляции предсердий, стабильной стенокардии, атеросклеротическом поражении периферических артерий; оставались неясности и в отношении допустимого снижения дозы аспирина. Предыдущий мета-анализ подвел черту под исследованиями, законченными в 1990 г., и за его пределами остались многочисленные дополнительные исследования с использованием аспирина в различных дозах, а также новых антитромбоцитарных средств с отличающимися от аспирина механизмами действия. Кроме того, в годы после публикации первого мета-анализа начали активно изучаться комбинированное применение АТТ и антикоагулянтов. Все эти обстоятельства повлекли за собой необходимость проведения нового мета-анализа, дополненного результатами исследований, являвшихся доступными на сентябрь 1997 г.

Методы, критерии и определения, использовавшиеся при проведении нового мета-анализа [4], были близки к таковым при выполнении предыдущего. В него вошли все доступные рандомизированные исследования, в которых АТТ, назначавшаяся пациентам с высоким риском тяжелых сосудистых исходов, сравнивалась с плацебо или другими режимами АТТ. Исследования пероральных антитромбоцитарных средств включались в мета-анализ, только если их продолжительность превышала 1 день. На исследования парентеральных методов АТТ это ограничение не распространялось. Лекарства оценивались как антитромбоцитарные, если их основным эффектом на сосудистую систему было ингибирование адгезии и/или агрегации тромбоцитов.

Под тяжелыми сосудистыми исходами/событиями подразумевались нефатальный иинфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть из-за сосудистых причин. К последним относили и случаи смерти от неизвестных причин, считая, что у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений смерть из-за неизвестной причины имеет, как правило, сосудистое происхождение.

Всего в мета-анализ были включены 287 исследований из 448, предварительно отобранных. Причинами исключения являлись неправильная рандомизация, чрезмерно большой отсев пациентов и ряд других причин. Исключены были даже некоторые исследования, использованные при проведении мета-анализа 1994 г.

В 197 исследованиях (свыше 135 тыс. пациентов) АТТ сравнивалась с контролем, в 90 (около 77 тыс. пациентов) – сравнивались различные режимы АТТ [4].

Влияние атт на тяжелые сосудистые исходы в исследованиях с контролем

В целом тяжелые сосудистые исходы развивались у 10,7% больных, рандомизированных к АТТ, и у 13,2% пациентов, включенных в контрольные группы (Р <0,0001). Когда исследования были разделены в зависимости от категории участвовавших в них больных, оказалось, что степень снижения риска сосудистых исходов под влиянием АТТ характеризуется определенной гетерогенностью (табл. 1).

В наибольшей степени это было связанно со значительно менее выраженным эффектом АТТ у больных, ранее перенесших инсульт. Однако среди всех категорий больных уменьшение риска тяжелых сосудистых исходов было статистически значимым. Абсолютный позитивный эффект, выражавшийся в снижении числа случаев сосудистых исходов на 1000 пациентов, при остром инсульте также был наименьшим (табл. 2).

Во всех других категориях больных абсолютный эффект был существенно большим (22-38/1000 пациентов), однако следует учитывать, что при остром инсульте он достигался менее чем за месяц, тогда как, например, у пациентов с ранее перенесенным нарушением мозгового кровообращение АТТ в среднем продолжалась почти 2,5 года. Наиболее эффективной АТТ была при остром инфаркте миокарда, при котором за 1 месяц отмечалось максимальное снижение числа тяжелых сосудистых исходов.

Мета-анализ позволил оценить влияние АТТ на отдельные сосудистые исходы. В наибольшей степени – на 34% - АТТ уменьшала риск нефатального инфаркта миокарда (Р <0,0001). При этом совокупный риск инфаркта миокарда или смерти, связанной с коронарной болезнью сердца, снижался на 26% (Р <0,0001). Достоверное превентивное действие АТТ в отношении инфаркта миокарда имело место у всех категорий пациентов. Наиболее эффективным применении АТТ было у больных с ранее перенесенным инфарктом миокарда: снижение числа повторных инфарктов составило 18 на 1000 пациентов. Максимальный эффект отмечался в подгруппе больных, у которых АТТ была начата в ранние сроки после острого инфаркта миокарда.

Риск нефатального инсульта уменьшался при проведении АТТ на 25% (Р <0,0001), причем не было выявлено достоверных различий в эффективности лечения между категориями больных, выделяемыми по фактору риска.

Специальному анализу были подвергнуты исследования, в которых имел место, по крайней мере, один случай геморрагического инсульта. Было отмечено, что при снижении под влиянием АТТ риска нефатального или фатального ишемического инсульта на 30% (95% доверительный интервал от 24% до 35%; Р <0,0001) риск нефатального или фатального геморрагического инсульта, напротив, возрастал на 22% (95% доверительный интервал от 3% до 44%; Р <0,01).

Очень, важно подчеркнуть, что хотя среди разных категорий больных влияние АТТ на частоту ишемического или геморрагического инсульта и абсолютный эффект АТТ (уменьшение или увеличение числа случаев на 1000 пациентов) существенно различались, полезность этой терапии всегда преобладала над риском развития геморрагического нарушения мозгового кровообращения. В результате, общее снижение риск инсульта любой этиологии и абсолютный позитивный эффект АТТ имели место во всех категориях больных, в т.ч. и с острым инсультом, у которых повторные нарушения мозгового кровообращения геморрагической природы развивались намного чаще, чем в общей популяции (в контрольных группах – 25% против 6% от общего числа инсультов).

Риск сосудистой смерти снижался под влиянием АТТ на 15% (Р <0,0001), а общая смертность – более чем на 16%. Особенно заметно АТТ предупреждала сосудистую смерть у пациентов с острым или ранее перенесенным инфарктом миокарда: число таких исходов (в пересчете на 1000 пациентов) уменьшалось соответственно на 14 и 23. На частоту смертей по несосудистым причинам АТТ не оказывала влияния (1,1% против 1,2% в контрольных группах).

Помимо этого, АТТ на 25% снижала риск легочных тромбоэмболий (Р <0,01), хотя следует отметить, что этот сосудистый исход регистрировался в плановом порядке в относительно небольшом числе исследований.

В 60 исследованиях, включенных в мета-анализ, было зарегистрировано, по крайней мере, одно тяжелое внечерепное кровотечение (требующее гемотрансфузии или с летальным исходом). Всего было зафиксировано 787 таких осложнений, из которых 159 (20%) – привели к гибели больных. В контрольных группах тяжелые внечерепные кровотечения были зарегистрированы у 0,71% больных, при применении АТТ – у 1,13%. Таким образом, АТТ повышала риск кровотечений в 1,6 раза. У отдельных категорий пациентов возрастание риска внечерепных геморрагических осложнений колебалось в пределах 20-100%.

Увеличение количества исследований (и числа включенных в них пациентов) при проведении рассматриваемого мета-анализа, по сравнению с предыдущим, позволило оценить эффекты АТТ не только у больных, входящих в упоминавшиеся выше основные категории, но и при некоторых других состояниях, ассоциирующихся с возрастанием риска тяжелых сосудистых исходов. Эти состояния были отнесены к следующим 4 категориям: коронарная болезнь сердца (включая нестабильную стенокардию, аорто-коронарное шунтирование, коронарную ангиопластику, стабильную стенокардию и сердечную недостаточность); высокий риск тромбоэмболий (неревматическая фибрилляция предсердий, нарушения со стороны клапанов сердца и их протезирование); болезнь периферических артерий (перемещающаяся хромота, протезирование и ангиопластика периферических сосудов); другие ассоциирующиеся с высоким риском состояния (гемодиализ, сахарный диабет, асимптоматический стеноз сонных артерий или каротидная эндартэктомия).

В целом среди больных коронарной болезнью сердца риск тяжелых сосудистых осложнений снижался под влиянием АТТ на 37%

(Р <0,0001), т.е. в значительно большей степени, чем в у пациентов, относящихся к любой из основных категорий (табл. 1). Особенно выраженным уменьшение риска было при нестабильной стенокардии (на 46%) и среди больных, которым осуществляли коронарную ангиопластику (на 53%). Напротив, у пациентов, которым проводилось аорто-коронарное шунтирование, снижение риска сосудистых исходов было весьма незначительным – на 4%. При стабильной стенокардии риск сосудистых нарушений падал при проведении АТТ на 33%, но этот эффект отражает, главным образом, результаты одного шведского исследования, в котором свыше 2 тыс. больных были рандомизированы к приему 75 мг аспирина или плацебо [5].

У больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений АТТ в целом снижала частоту тяжелых сосудистых исходов на 26% (Р <0,0003). При фибрилляции предсердий частота исходов уменьшалась на 24% (или на 23% при исключении одного исследования, в которое была включена группа больных без фибрилляции).

При болезни периферических артерий общий риск сосудистых исходов уменьшался под влиянием АТТ на 23%. Следует отметить, что новая информация содержалась, главным образом, в одном плацебо-контролируемом исследовании, в котором оценивался ингибитор тромбоксансинтазы пикотамид [6].

При гемодиализе с установкой хронического шунта или фистулы АТТ снижала риск тяжелых сосудистых исходов на 41%. Характерно, что у этих больных АТТ не приводила к возрастанию числа серьезных внечерепных кровотечений, хотя хроническая почечная недостаточность ассоциируется с нарушенным гемостазом.

Сахарный диабет также сопряжен с повышенным риском сосудистых осложнений, причем это может происходить и при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний. При этом заболевании АТТ снижала риск неблагоприятных сосудистых исходов лишь на 7%, но большая часть информации была получена в одном крупном исследовании, в котором аспирин (650 мг) сравнивался с плацебо [7].

В небольшой группе больных с атеросклерозом сонных артерий АТТ уменьшала частоту сосудистых нарушений на 22%.

Сравнение различных режимов атт

Проведено множество исследований по сравнению различных режимов АТТ, но прямому сравнению (табл. 3) при проведении мета-анализа были подвергнуты только те из них, которые включали не менее 500 пациентов.

Эффекты различных режимов АТТ анализировались также путем непрямого сравнения величины протекторного действия одного из них по отношению к контролю с аналогичным показателем другого (табл. 4). Во внимание также принимались только режимы, при исследовании которых в группах сравнения было в целом не менее 500 пациентов. Такое непрямое сравнение требует особой осторожности при интерпретации результатов, так как не исключает систематических ошибок, если у больных, включенных в сравниваемые исследования, имели место не вполне схожие заболевания. По мнению авторов мета-анализа, многих из этих ошибок можно избежать, если исключить из числа пациентов с высоким риском сосудистых осложнений больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, у которых величина эффекта АТТ в отношении частоты тяжелых васкулярных исходов резко уступает таковой у пациентов других категорий, что и было сделано [4].

Сравнение эффектов различных доз аспирина

Прямое сравнение эффективности различных доз аспирина из-за относительно небольшого объема обобщенной информации не позволяет говорить о предпочтительности одной из них. В то же время результаты непрямого сравнения свидетельствуют, что в дозах 75-150 мг аспирин обеспечивает, по крайней мере, не меньшее снижение риска сосудистых осложнений, чем в более высоких дозах, а дозы ниже 75 мг, скорее всего, менее эффективны (табл. 4). Однако небольшое число исследований не позволяет дать окончательный ответ на вопрос о целесообразности применения аспирина в малых дозах. Частота внечерепных геморрагических осложнений сходна при применении аспирина во всех дозах ниже 325 мг/сут.

Не находит подтверждения точка зрения, согласно которой аспирин в суточных дозах 1000 мг и выше может более эффективно предупреждать сосудистые осложнения у пациентов с высоким риском развития инсульта [8,9]. В пользу ее несостоятельности свидетельствуют результаты опубликованного в 1999 г. и не включенного в мета-анализ исследования по применению аспирина после каротидной эндартерэктомии [10]. В нем комбинированный риск инфаркта миокарда, инсульта и смерти у пациентов, принимавших аспирин в дозах 81 или 325 мг, был ниже, чем у принимавших его в дозах 625-1300 мг.

Эффекты других антитромбоцитарных препаратов

Данные прямого сравнения целого ряда антитромбоцитарных препаратов с аспирином, в силу недостаточности информации, в большинстве случаев не позволяют судить об истинном соотношении их протекторных потенциалов. Исключением является клопидогрель, который в исследовании CAPRIE снижал комбинированный риск тяжелых сосудистых осложнений на 10% эффективнее аспирина (10,1% против 11,1%; Р = 0,03; табл. 3) [11]. Это исследование включало свыше 19 тыс. пациентов, т.е. на его долю приходилось более половины всех больных, участвовавших в сравнительных испытаниях аспирина с другими антитромбоцитарными препаратами. Близкие результаты были получены при применении другого тиенопиридина – тиклопидина, который, по данным 4 рандомизированных исследований, превосходил аспирин на 12% (риск сосудистых осложнений 21,1% и 23,2% соответственно). Следует отметить, что в исследовании CAPRIE клопидогрель характеризовался весьма благоприятным профилем безопасности [12].

По данным непрямого сравнения, не было обнаружено статистически значимого превосходства других антитромбоцитарных средств над аспирином. Однако непрямое сравнение аспирина с клопидогрелем не проводилось, так как последний не изучался в плацебо-контролируемых исследованиях.

Эффективность комбинированной АТТ

Хотя величина различий в протекторных эффектах аспирина и любого другого из существующих сегодня антитромбоцитарных средств невелика, можно рассчитывать, что добавление к аспирину антитромбоцитарного препарата с другим механизмом действия приведет к более выраженному предупреждению тяжелых сосудистых осложнений при высоком риске их развития, чем один аспирин. В рандомизированных исследованиях с аспирином сравнивались его комбинации с дипиридамолом, сульфинпиразоном, тиклопидином и внутривенными антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (ГР; табл. 3).

Добавление к аспирину дипиридамола в 25 исследованиях приводило к небольшому и недостоверному (на 6%) дополнительному снижению частоты тяжелых сосудистых осложнений. При применении этой комбинации наблюдалось снижение риска нефатального инсульта, которое определялось результатами только одного, наиболее крупного исследования [13], не нашедшими подтверждения в других испытаниях. Добавление к аспирину сульфинпиразона приводило к снижению риска сосудистых исходов на 26%, но эффект этой комбинации оценивался лишь в 2 небольших исследованиях и не являлся статистически значимым.

Перспективными представляются комбинации аспирина с антитромбоцитарными средствами тиенопиридинового ряда. Обладая иным, чем у аспирина, механизмом действия, эти препараты могут оказывать аддитивный антиагрегантный эффект [14].

Так, например, имеются данные о высокой эффективности комбинации аспирина с тиклопидином после чрезкожных коронарных вмешательств с установкой стентов, хотя, в основном, они получены в нерандомизированных исследованиях [15]. Было идентифицировано только одно рандомизированное испытание, в котором эта комбинация сравнивалась с аспирином и которое отвечало критериям включения в мета-анализ [16]. В нем добавление тиклопидина к аспирину приводило к дополнительному снижению комбинированного сосудистого риска у больных с коронарными стентами (на 20%). Этот эффект, однако, не был статистически значимым.

Совсем недавно аддитивность позитивных эффектов аспирина и тиенопиридинов на частоту сосудистых исходов у пациентов с их высоким риском была подтверждена в крупном (12,5 тыс. участников) исследовании CURE [17], по срокам проведения не вошедшем в мета-анализ. В нем сравнивалось влияние аспирина одного и в сочетании с клопидогрелем на риск достижения комбинированной конечной точки, включавшей инфаркт миокарда, инсульт и сосудистую смерть, у больных с нестабильной стенокардией. Как оказалось, прием клопидогреля обеспечивает дополнительное снижение комбинированного риска тяжелых сосудистых осложнений на 20% (Р <0,001). Во фрагменте исследования CURE – PCI-CURE [18] было продемонстрировано, что у больных, подвергнутых ЧКВ, добавление клопидогреля к аспирину приводит к дополнительному снижению риска сосудистой смерти или инфаркта миокарда на 31% (Р <0,002). Применение клопидогреля сопровождалось возрастанием частоты геморрагических побочных эффектов в целом, но не вело к увеличению риска угрожающих жизни кровотечений и геморрагического инсульта.

Поскольку конечный этап агрегации тромбоцитов опосредуется вызываемой различными агонистами активацией ГР и последующим связыванием последних с молекулами фибриногена, на антагонисты ГР, в качестве антитроботических средств, в течение ряда лет возлагались особые надежды. Это послужило причиной проведения довольно большого числа исследований, в которых АТТ, включающая один аспирин, сравнивалась с комбинацией аспирина и кратковременно (12-96 часов) внутривенно применяемого антагониста ГР. В целом, по данным 15 исследований, добавление к аспирину антагониста ГР приводило к высокодостоверному дополнительному снижению риска тяжелых сосудистых осложнений на 19% (Р <0,0001), что соответствует предотвращению около 20 сосудистых осложнений на 1000 пациентов за один месяц. Особенно значительное уменьшение риска неблагоприятных сосудистых исходов наблюдалось среди больных, которым производились ЧКВ (32% против 12%, когда ЧКВ не проводились; Р = 0,003). К сожалению, добавление антагонистов ГР к аспирину, помимо положительного аддитивного эффекта, сопровождалось возрастанием количества серьезных внечерепных геморрагических осложнений (на 23 случая на 1000 пациентов), хотя кровотечения, закончившиеся гибелью больных, при комбинированном применении аспирина и антагонистов ГР встречались редко.

Заключение

Новый систематический обзор рандомизированных исследований антитромбоцитарных средств не только подтвердил их способность предупреждать развитие тяжелых сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском их развития, продемонстрированную при проведении предыдущего мета-анализа, но, благодаря возросшему объему информации, позволил рассмотреть эффективность АТТ у большего числа категорий больных.

В целом АТТ снижала комбинированный риск тяжелых сосудистых исходов (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) приблизительно на 25%. В наибольшей степени – на 34% – под воздействием АТТ уменьшался риск нефатального инфаркта миокарда, а в наименьшей – на 15% - риск сосудистой смерти.

Проведенный мета-анализ позволил сравнить величину абсолютного снижения риска сосудистых исходов при проведении АТТ у разных категорий больных. У пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда под влиянием АТТ число таких осложнений уменьшалось на 38 случаев на 1000 больных за 2,25 года лечения; с острым инфарктом миокарда – на 38 на 1000 больных за 1 месяц лечения; с нарушением мозгового кровообращения в анамнезе – на 36 на 1000 больных за 2,5 года лечения; с острым инсультом – на 9 на 1000 больных за 3 недели лечения. Таким образом, максимальный протекторный эффект АТТ оказывала, когда назначалась при остром инфаркте миокарда.

Важно подчеркнуть, что предыдущий систематический обзор практически не включал информации об эффективности и безопасности применения АТТ при остром ишемическом инсульте. Этот недостаток был ликвидирован при проведении нового мета-анализа, в котором были использованы данные о более чем 40 тыс. больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Сравнительно небольшой протекторный эффект АТТ сопровождался у этой категории пациентов повышением риска серьезных внечерепных геморрагических осложнений. Однако, если АТТ (без гепарина) была ответственна за 2 дополнительных геморрагических эпизода на 1000 больных, то одновременно она предупреждала 4 повторных нефатальных инсульта и 5 случаев смерти из-за сосудистых причин [19]. Из этого следует, что при установленном диагнозе острого ишемического инсульта длительная АТТ должна, очевидно, начинаться как можно раньше.

Проведенный мета-анализ обеспечил прямые доказательства высокой протекторной эффективности АТТ при различных проявлениях коронарной болезни сердца, включая стабильную стенокардию (снижение риска сосудистых исходов на 33%; Р = 0,0004); фибрилляции предсердий (снижение риска на 25%; Р = 0,01); атеросклерозе периферических артерий (снижение риска на 23%; Р = 0,004). В максимальной степени, приблизительно в 2 раза падал под влиянием АТТ риск этих осложнений при нестабильной стенокардии и у больных с коронарной ангиопластикой. Важно подчеркнуть, что у пациентов всех этих категорий позитивный эффект АТТ значительно перевешивал риск геморрагических осложнений.

У больных сахарным диабетом и после аорто-коронарного шунтирования АТТ приводила лишь к небольшому снижению риска сосудистых осложнений. Это, однако, не означает, что при указанных состояниях АТТ не должна назначаться. Нельзя исключить, что низкая эффективность АТТ, обнаруживаемая у данных категорий больных, связана с относительно небольшим объемом имеющейся информации и специфическими особенностями включенных в мета-анализ исследований. Так, например, больные сахарным диабетом, участвовавшие в проанализированных исследованиях, как правило, не имели инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе, т.е. в целом характеризовались относительно невысоким риском развития тяжелых сосудистых исходов.

Помимо расширения круга показаний к применению АТТ, результаты последнего систематического обзора позволяют рассмотреть три чрезвычайно важных вопроса практического использования антитромбоцитарных средств: какие дозы аспирина наиболее предпочтительны; существуют ли антитромбоцитарные препараты, превосходящие аспирин; может ли добавление других антитромбоцитарных средств к аспирину обеспечить дополнительный эффект?

Проведенный мета-анализ свидетельствует, что в плане предупреждения сосудистых катастроф высокие (500-1500 мг/сут) дозы аспирина, оказывающие выраженное гастротоксическое действие [19], не превосходят по эффективности его средние (160-325 мг/сут) и низкие (75-150 мг/сут) дозы. Что касается более низких доз, то вопрос об их эффективности требует дальнейшего изучения. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные, дают основание считать суточную дозу аспирина в пределах 75-150 мг наиболее предпочтительной для продолжительной профилактики сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском их развития. В пользу использования аспирина в указанном диапазоне доз свидетельствуют данные, согласно которым, начиная с дозы 75 мг/сут, этот препарат в течение нескольких дней практически полностью ингибирует тромбоцитарную циклооксигеназу, что обеспечивает выраженный антитромботический эффект [20]. Оптимальная, с точки зрения эффективной профилактики сосудистых осложнений и переносимости при длительном применении, доза аспирина (100 мг) содержится, например, в препарате Тромбо АСС (Lannacher, Австрия). Его дополнительным достоинством является кишечнорастворимая оболочка, минимизирующая повреждающее действие аспирина на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

В клинических ситуациях, требующих немедленного достижения антитромботического эффекта (острый инфаркт миокарда или ишемический инсульт, нестабильная стенокардия), лечение, очевидно, следует начинать с нагрузочной дозы аспирина (150-300 мг), обеспечивающей быстрое и полное подавление агрегации тромбоцитов, опосредованной тромбоксановыми механизмами [21].

Проблема идентификации антитробоцитарных препаратов, превосходящих по эффективности аспирин, представляется достаточно сложной. Дело в том, что реальное различие между двумя такими препаратами будет, вероятно, всегда меньшим, чем различие между АТТ и плацебо. Поэтому исследования, ставящие своей задачей обнаружение такого различия, требуют привлечения к участию в них многих тысяч пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений. На сегодняшний день, с точки зрения доказательной медицины, аспирин по эффективности уступает только клопидогелю [11], причем различие между этими препаратами очень невелико.

Очевидно, что большее снижение риска сосудистых осложнений может быть достигнуто не только за счет замены аспирина другим препаратом, но и путем добавления к аспирину антитромбоцитарного средства с иным механизмом антиагрегантного действия, что может обеспечить дополнительный эффект. Такого рода аддитивность (сохранявшаяся в течение месяца наблюдения) доказана в отношении комбинаций аспирина с кратковременно применяемыми внутривенными антагонистами ГР, используемых для снижения риска ранних артериальных или стентовых тромбозов при остром коронарном синдроме [22]. В последние годы появились новые данные, свидетельствующие, что связанный с назначением внутривенных антагонистов ГР дополнительный протекторный эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 6 месяцев [23,24]. В то же время при приеме внутрь антагонисты ГР не усиливают действие аспирина [25]. Добавление к аспирину антагонистов ГР должно осуществляться с большой осторожностью из-за значительного возрастания риска геморрагических осложнений.

Наиболее предпочтительным при проведении длительной АТТ представляется сочетание аспирина с препаратами тиенопиридинового ряда – клопидогрелем и тиклопидином, блокирующими АДФ-зависимую активацию тромбоцитов (аспирин блокирует тромбоксан-зависимую активацию). Как уже отмечалось, преимущество аспирина в сочетании с клопидогрелем над одним аспирином продемонстрировано в исследовании CURE, включавшем больных с нестабильной стенокардией [17]. В настоящее время протекторная эффективность этой комбинации оценивается в испытании CCS-2 (Second Chinese Cardiac Study) при остром инфаркте миокарда [26]. Целесообразно, очевидно, изучение эффективности и безопасности комбинации аспирина и клопидогреля при других заболеваниях, сопряженных с высоким риском сосудистых катастроф. При проведении таких исследований может быть получен ответ на очень важный вопрос: будет ли добавление клопидогреля эффективным у пациентов, принимавших аспирин в момент развития сосудистого осложнения (так называемая «аспириновая недостаточность»)?

Таким образом, на основании мета-анализа рандомизированных исследований по применению АТТ с целью профилактики тяжелых сосудистых осложнений и результатов ряда крупных клинических испытаний последних лет можно сформулировать ряд общих рекомендаций, имеющих важное значение для практического здравоохранения.

• При отсутствии известных противопоказаний аспирин в дозе 75-150 мг в день должен рутинно назначаться всем пациентам с повышенным риском (более 2% в год) развития тяжелых сосудистых нарушений, вне зависимости от того имелись или нет такого рода осложнения ранее. Лечение аспирином или другим антитромбоцитарным средством должно продолжаться так долго, пока сохраняется повышенный риск сосудистых нарушений.
• У больных с особенно высоким риском тяжелых сосудистых осложнений (нестабильная стенокардия, проведение ЧКВ) следует рассмотреть вопрос о необходимости интенсификации АТТ за счет использования комбинации аспирина с клопидогрелем или внутривенным антагонистом ГР (в последнем случае с учетом риска геморрагических осложнений). У этой категории пациентов доза аспирина может быть увеличена до 150-300 мг/сут.
• При наличии противопоказаний к применению аспирина (гиперчувствительность, обострение язвенной болезни) альтернативой ему могут становиться антитромбоцитарные препараты из группы тиенопиридинов, в частности, клопидогрель.

Следует помнить, что проведение АТТ сопряжено с повышением риска геморрагических осложнений. Однако почти у всех категорий больных с повышенным риском сосудистых нарушений терапевтический эффект АТТ значительно перевешивает опасность, обусловленную возможными кровотечениями. Исключением могут являться пациенты, у которых риск геморрагических осложнений особенно высок (например, находящиеся на гемодиализе). Вопрос о целесообразности назначения им АТТ нуждается в дальнейшем изучении. Можно предположить, что у пациентов с низким риском сосудистых осложнений (менее 1% в год), т.е. в популяции практически здоровых людей, повышение риска связанных с АТТ геморрагических осложнений также может преобладать над ее возможной полезностью. В этой связи важное значение приобретает вопрос о критериях выделения среди кажущихся здоровыми людей пациентов с повышенным риском инфаркта миокарда или инсульта, которым АТТ показана в качестве средства первичной профилактики сосудистых катастроф.

К сожалению, несмотря на давно доказанную терапевтическую эффективность АТТ, очень многие больные с высоким риском сосудистых осложнений не получают ее. Так, например, даже в ведущих индустриальных странах антитромбоцитарные препараты регулярно принимают менее половины больных с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией или атеросклерозом периферических артерий, причем у пожилых этот показатель еще ниже, несмотря на возрастание у них риска сосудистых осложнений [27,28]. Еще хуже ситуация при сахарном диабете: даже при наличии коронарной болезни сердца регулярно получают аспирин менее 25% пациентов с этим заболеванием [27]. Среди больных с фибрилляцией предсердий, по разным причинам не получающих оральные антикоагулянты, более половины не принимают и антитромбоцитарные препараты, хотя риск инсульта у них особенно высок [29,30].

Хочется надеяться, что новая информация о высокой протекторной эффективности АТТ, способной ежегодно сохранить сотни тысяч жизней, будет способствовать возрастанию популярности этого профилактического метода лечения среди врачей и больных.