Несмотря на более чем десятилетнюю историю клинического применения статинов, существенные ограничения при проведении большинства клинических исследований, посвященных их использованию, оставляли за бортом значительное число пациентов. Это больные пожилого возраста, женщины, пациенты из группы высокого риска развития ИБС, которым указанный диагноз пока не поставлен, больные с уровнем липидов крови, близким к нормальным значениям.

Последние годы приносят все больше свидетельств того, что статины, эффективно снижая общую смертность и смертность от основных сердечно-сосудистых заболеваний, действуют не только за счет своего гипохолестеринемического эффекта, но и за счет других механизмов. Существуют убедительные доказательства, что локальное и системное воспаление играет важную роль в прогрессировании атеросклеротического процесса. Воспалительные реакции могут активировать процессы разрыва атеросклеротических бляшек, т.е. являются важным звеном в развитии острого коронарного синдрома (ОКС). Установлено, что статины, независимо от исходного уровня липидов, усиливают высвобождение оксида азота из эндотелиальных клеток, обладают антитромботическим и противовоспалительным действием.

Публикации результатов Heart Protection Study (HPS) в июльском номере журнала The Lancet [1] и результатов дополнительного анализа данных исследования Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM), посвященного оценке эффективности блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибана при ОКС, в мартовском номере журнала Circulation [2], существенно расширяют доказательную базу применения статинов и дают дополнительные основания к пересмотру имеющихся на сегодня стандартов ведения больных с высоким риском сосудистых осложнений атеросклероза.

Основные результаты HEART PROTECTION STUDY

Существенная особенность этого исследования состоит в том, что выполнено оно под эгидой Совета медицинских научных исследований Великобритании (MCR) и Британского кардиологического фонда (BHF), а спланировано и проведено отделением клинических исследований Оксфордского университета независимо от источников финансирования.

Целью HPS было изучение нерешенных вопросов в отношении сердечно-сосудистой и некардиологической смертности больных при длительном применении симвастатина (Зокор, MSD). Помимо статинов, в исследовании было изучено действие антиоксидантных витаминов – витамина Е (600 mg), витамина С (250 mg) и бета-каротина (20 mg) при ежедневном приеме.

В HPS включались больные, имеющие высокий риск смерти от ИБС из-за следующих предшествующих заболеваний:

• Инфаркт миокарда, стабильная или нестабильная стенокардия, операция аорто-коронарного шунтирования или коронарная ангиопластика в анамнезе, другое коронарное заболевание;
• Окклюзирующие заболевания других артерий (в т.ч. инсульт, транзиторная церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартериоэктомия или другая операция на артериях или ангиопластика);
• Сахарный диабет (1 и 2 типа);Леченая артериальная гипертензия.

Возраст больных на момент включения в исследование составлял от 40 до 80 лет.Исходный уровень общего холестерина должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л (>135мг/дл).

На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.

Из 63603 скринированных больных в предрандомизационный период были включены 32145, а в само исследование – 20536 пациентов, из которых 10269 человек на фоне базисной терапии (аспирин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ) получали симвастатин (40 мг в день), а 10267 – плацебо. Средняя продолжительность наблюдения за больными была 5 лет.

Анализ приверженности к лечению показал, что в группе рандомизированных к симвастатину пациентов она в среднем составила 85% (89% к концу первого года, 82% – в конце 5 года наблюдения).

В группе плацебо больные существенно чаще получали препараты из группы статинов вне исследовательского протокола (в среднем 17%). Основной причиной их назначения было повышение уровня липидов крови.

Лечение симвастатином оказывало достоверное гиполипидемическое действие. В течение периода наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо по уровню общего холестерина составило 1,2 ммоль/л, а по уровню липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – 1 ммоль/л.

Из 10269 пациентов, получавших симвастатин, умерло 1328 человек (12,9%), из 10267 больных группы плацебо – 1507 (14,7%). Таким образом, риск смерти от любых причин снижался под влиянием симвастатина на 12% (Р = 0,0003; рис. 1). Этот эффект достигался, в основном, за счет достоверно меньшей коронарной смертности в группе симвастатина – 587 случаев против 707 (Р = 0,0005) и близкого к достоверному снижения частоты смертей от других сосудистых заболеваний (194 случаев против 230; Р = 0,07).

Следует отметить, что фактически в группе симвастатина лишь 85% больных принимали этот препарат, а в группе плацебо 17% пациентов получали статины вне протокола. Иными словами, реальный эффект симвастатина был, очевидно, даже выше. Еще более значимым профилактическое действие симвастатина выглядит при анализе, базирующемся на учете основных сосудистых осложнений, включающих, помимо коронарной смерти, нефатальный инфаркт, инсульт и реваскуляризацию (рис. 2). В частности, было обнаружено, что риск первого нефатального инфаркта миокарда снижался в группе симвастатина на 38% (357 случаев против 574 в группе плацебо).

Выраженное снижение риска инсульта в группе симвастатина (рис. 3) происходило за счет уменьшения частоты ишемических инсультов (на 29%). Важной особенностью исследования HPS было относительно большое количество инсультов, отмеченных в период наблюдения. Это позволило достоверно установить, что терапия статинами не сопровождается повышением риска геморрагического инсульта, как это предполагалось ранее.

Частота реваскуляризаций миокарда в группе симвастатина также была достоверно меньшей, чем в группе плацебо (на 24%; Р <0,0001). Большое практическое значение имеет тот факт, что под влиянием симвастатина снижался не только риск коронарной реваскуляризации, но и уменьшалась частота оперативных вмешательств на других сосудах – 450 против 532 в группе плацебо (Р = 0,006). Половину от этой разницы составило различие в частоте каротидной эндартериоэктомии (42 против 82; Р = 0,0003).

Различие в частоте основных сосудистых исходов между группами симвастатина и плацебо становилось достоверным уже на второй год наблюдения.

При проведении HPS, в отличие от других исследований, в период, предшествовавший рандомизации, определяли чувствительность больных к терапии симвастатином. С этой целью всем больным в течение 4-6 недель препарат назначался в фиксированной дозе 40 мг. Чувствительность к терапии определяли как малую, промежуточную и высокую при снижении уровня ЛПНП менее чем на 38%, 38-48% и более чем на 48% соответственно.

Как оказалось, степень снижения риска коронарных событий под влиянием симвастатина не зависела от исходных уровней холестерина, ЛПНП и липопротеидов высокой плотности, а также чувствительности к статиновой терапии.

Анализ безопасности лечения симвастатином показал, что риск миопатии при его применении составляет примерно 0,01% в год. Признаки миопатии обнаруживались у 10 пациентов из группы симвастатина и у 4 – из группы плацебо. Ни один из этих случаев не имел фатального исхода. Между группами не было отмечено достоверных различий по частоте увеличения уровня креатинфосфокиназы. Не было их и в отношении частоты необъяснимых мышечных болей, которые за период наблюдения имели место приблизительно у 6% больных, участвовавших в исследовании. Частота повышения уровня аланиновой аминотрансферазы в группах была одинаковой. Достоверные различия между группами симвастатина и плацебо по частоте онкологических заболеваний и госпитализаций по некардиологическим причинам отсутствовали.

Применение витаминного коктейля, по данным HPS, не оказывало влияния на смертность и частоту развития нефатальных сосудистых осложнений у больных из категории высокого риска.

Применение статинов в исследовании PRISM

Завершившееся несколько лет назад исследование эффективности тирофибана при ОКС (PRISM) показало преимущество тирофибана перед гепарином при наблюдении в течение 30 дней [3]. Недавно база данных PRISM была подвергнута дополнительному анализу, позволившему оценить влияние статинов на эффективность терапии тирофибаном и последствия их отмены в стационаре. Было установлено, что в отношении 1616 из 3232 пациентов, участвовавших в исследовании, имеются исчерпывающие данные по поводу их предшествующего лечения, в т.ч. и сведения о терапии статинами. Не было обнаружено существенных различий в исходных клинических характеристиках между 1151 больным, не получавшим статины, и 465 пациентами, принимавшими эти препараты в течение полугода до госпитализации. У 86 больных, получавших статины перед госпитализацией, при поступлении в стационар они были отменены. Эта подгруппа пациентов по клиническим характеристикам не отличалась как от основной группы больных, так и от продолживших прием статинов.

Половина лечившихся статинами больных получала симвастатин, 24,1% - ловастатин, 20,4% - правастатин и 5,5% - флувастатин (преимущественно в средних дозах). Средний уровень холестерина у получавших статины пациентов был при поступлении в стационар на 10% ниже, чем у больных, эти препараты не получавших.

Как оказалось, продолжение начатой не менее чем за 6 месяцев до госпитализации статиновой терапии приводило, по данным 30-дневного наблюдения, к резкому снижению комбинированного риска коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда (на 51%; Р = 0,004). Установлено также, что статины и тирофибан снижали количество неблагоприятных исходов независимо друг от друга.

Другим важным итогом дополнительного анализа данных исследования PRISM стало обнаружение того факта, что отмена статинов в стационаре у части больных не сопровождалась достоверным повышением атерогенных фракций плазмы крови, но ассоциировалась с почти 3-кратным повышением комбинированного риска неблагоприятных коронарных исходов (Р = 0,005), по сравнению с больными, продолжавшими прием препаратов из этой группы. Риск коронарных исходов у этих больных имел даже тенденцию к повышению, по сравнению с пациентами, раннее статины не принимавшими. Напротив, начало приема статинов в стационаре ассоциировалось с тенденцией к снижению риска коронарных событий, формирующейся за 30 дней наблюдения.

Заключение

Результаты HPS и данные дополнительного анализа исследования PRISM принесли очередные доказательства высокой эффективности статинов (прежде всего, симвастатина) при профилактике неблагоприятных исходов, связанных с атеросклерозом.

Они еще раз подтвердили предположение, что этот имеющий большое практическое значение эффект статинов не связан с их гиполипидемическим действием. Ни исходный уровень липидов, ни ответ ЛПНП на лечение симвастатином в HPS не определяли благоприятное терапевтическое действие этого препарата. С другой стороны, отмена статинов, приводившая в исследовании PRISM к возрастанию риска тяжелых коронарных исходов, не сопровождалась значимыми изменениями со стороны липидов крови. Можно предположить, что ключ к пониманию действия статинов лежит в их влиянии на метаболизм мевалоновой кислоты.

Из рисунка 4 следует, что холестерин – далеко не единственный продукт, синтез которого связан с активностью ГМГ-КоА-редуктазы. Из промежуточных продуктов метаболического каскада мевалоновой кислоты – фарнезил-пирофосфата и геранилгеранил-пирофосфата образуются молекулы, используемые при посттрансляционной модификации значительного числа белков, участвующих во внутриклеточной передаче сигнала. Это белки семейства Rho, такие как, например, g-субъединица G-протеина. Повышенная активность белков семейства Rho ассоциируется с повышенной чувствительностью гладкой мускулатуры сосудов к кальцию при артериальной гипертензии и коронарном спазме. Статины способствуют накоплению неактивных (не подвергшихся посттрансляционной модификации) белков в цитоплазме [4].

Именно это эффект отличает статины от других гиполипидемических средств. Все больше оснований говорить о том, что гиполипидемические свойства вторичны по отношению к основному молекулярному эффекту статинов и, в лучшем случае, лишь частично опосредуют их мощное терапевтическое действие.

Результаты HPS неопровержимо свидетельствуют, что добавление симвастатина к стандартной терапии существенно повышает выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти, причем не только у тех, у кого ИБС уже имеется (основной контингент предыдущих исследований), но и у больных с другими сосудистыми заболеваниями, а также при сахарном диабете. Если ранее целью назначения гипохолестеринемической терапии при сахарном диабете была нормализация липидов крови, то сегодня становится очевидным, что сам факт наличия этого заболевания может рассматриваться в качестве показания к применению статинов (прежде всего, симвастатина). Большое количество участников HPS позволило твердо доказать полезность назначения симвастатина пожилым пациентам и женщинам – категориям больных, которые не были широко представлены в предыдущих исследованиях. Высокая терапевтическая эффективность симвастатина проявлялась независимо от предшествующих заболеваний и характера сопутствующей терапии.

Анализ результатов HPS проводился таким образом, что, вне зависимости от последующей приверженности к назначенной терапии, больной, рандомизированный в ту или иную группу, оставался в ней до конца исследования. При подведении итогов оказалось, что часть больных из группы симвастатина прекращали принимать этот препарат, а некоторые пациенты из группы плацебо, напротив, начинали принимать статины вне протокола. По расчетам авторов исследования, у пациентов, строго следовавших врачебным назначениям, симвастатин снижал риск неблагоприятных сосудистых исходов приблизительно на треть.

Важным результатом HPS стала и демонстрация абсолютной бесполезности назначения так называемых антиоксидантных витаминов (витамины С и Е, бета-каротина). Широкая пропаганда этих данных могла бы способствовать изменению отношения общества к всевозможным пищевым добавкам на витаминной основе, наводнившим сегодня лекарственный рынок, и прекращению спекуляций вокруг их якобы высокой терапевтической эффективности.

Более подробно следует остановиться еще на одной проблеме. Последнее время активно дискуссируется вопрос о возможности с помощью статинов вмешиваться в течение ОКС. В этой связи данные дополнительного анализа исследования PRISM дают основания считать, что риск смерти и нефатального инфаркта миокарда при ОКС существенно ниже, если больной в течение не менее полугода до обострения ИБС получал хотя бы среднюю дозу статина. Для симвастатина, наиболее часто применявшегося в исследовании PRISM, она составляет 10-20 мг в сутки. Таким образом, ОКС, очевидно, лучше переносится на фоне длительного приема статинов.

В то же время отмена статинов в период обострения ИБС влечет за собой возрастание риска тяжелых коронарных исходов и поэтому не должна допускаться.

В 3-м руководстве по обнаружению, оценке и лечению гиперхолестеринемии Комиссии экспертов Американской медицинской ассоциации (Adult Treatment Panel III), вышедшем в 2001 г [5], при принятии решения о проведении гиполипидемической терапии предлагается учитывать индивидуальную оценку риска развития коронарного эпизода. При этом 10-летний риск должен превышать 20%. Результаты HPS дают серьезные основания рекомендовать оценку риска не только коронарных, но и других сосудистых событий, так как симвастатин эффективно предотвращал инсульты и уменьшал потребность в проведении операций на периферических сосудах.

В этом же руководстве устанавливается целевой уровень ЛПНП – 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), хотя в HPS назначение симвастатина почти 3,5 тыс. пациентов с такой концентрацией ЛПНП привело к точно такому же уменьшению риска сосудистых осложнений, как и у больных с повышением этого показателя. Из этого следует, что высокий уровень ЛПНП – очевидный повод для назначения симвастатина, а нормальный – не повод для отказа от него. По-видимому, назрела необходимость срочной модификации стандартов лечения больных с высоким риском осложнений атеросклероза.

Хорошая переносимость симвастатина, обнаруженная при проведении HPS, практически полностью снимает опасения, обусловленные известными событиями вокруг церивастатина, ставшими причиной его отзыва с рынка.

Не было обнаружено достоверных различий между получавшими плацебо и симвастатин больными по частоте признаков мышечного поражения. Поэтому при применении симвастатина измерение уровня креатинфосфокиназы необходимо проводить лишь у тех больных, у кого имеются хотя бы минимальные жалобы на боли или слабость в мышцах. Что касается маркеров повреждения печени, то их измерение (за исключением больных с заболеваниями печени) не является необходимым.

В заключение необходимо отметить, что продемонстрированные в двух исследованиях доказательства эффективности и безопасности касаются, в основном, симвастатина, который на сегодняшний день является наиболее изученным препаратом из группы статинов. Учитывая печальный опыт использования церивастатина, следует с очень большой осторожностью экстраполировать эти данные на остальные статины.