Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – клинический термин, включающий наличие императивных позывов, которые могут сопровождаться ургентным недержанием мочи, учащенным мочеиспусканием и никтурией [8]. Указанные симптомы способны сочетаться друг с другом либо проявляться изолированно. Императивные расстройства мочеиспускания – состояние, возникающее независимо от пола, возраста, характера трудовой деятельности и образа жизни. По оценке Международного общества по изучению проблемы удержания мочи (International Continence Society [ICS]), во всем мире симптомами ГАМП страдают от 50 до 100 млн. человек. Распространенность ГАМП среди общей популяции в США и Европе составляет 16,6%, увеличиваясь с возрастом. В США этим недугом страдают более 30% мужчин и женщин в возрасте старше 65 лет. В Европе его распространенность составляет более 20% среди лиц 65-74 лет и достигает 40% среди возрастной популяции от 75 лет. Статистические данные о распространенности ГАМП среди населения нашей страны свидетельствуют, что императивные формы нарушений мочеиспускания наблюдаются у 20% взрослого населения [6].

Проявления ГАМП сопряжены со значительными социальными, физиологическими, профессиональными, семейными, физическими и сексуальными проблемами. Однако даже при очень значительном снижении качества жизни, из-за стеснения, больные неохотно идут на обсуждение своего состояния с родственниками или врачом.

Несмотря на широкую распространенность, патогенез развития симптомов ГАМП до конца не изучен. В области диагностики причин развития императивных расстройств мочеиспускания остается немало спорных и нерешенных вопросов, не существует единого подхода относительно тактики ведения таких больных.

Типичными симптомами ГАМП являются:

• увеличение числа мочеиспусканий (более 8 раз в день);
• наличие сильного внезапного позыва к мочеиспусканию (ургентность, императивный позыв), и если данный позыв не может быть подавлен больным
• ургентная инконтиненция (императивное недержание мочи). Количество потерянной мочи может быть значительным, так как часто пузырь опорожняется полностью.

Согласно рекомендациям ICS [7], гиперактивность детрузора подразделяется на:

нейрогенную гиперактивность детрузора, когда у пациента имеется установленная неврологическая патология (в современной классификации это понятие заменяет широко используемый ранее термин “гиперрефлексия детрузора”);

идиопатическую гиперактивность детрузора, когда причина гиперактивности детрузора не ясна.

Это новое понятие в современной классификации заменяет привычный термин “нестабильность детрузора”.

Существуют три основные пути лечения ГАМП:

• немедикаментозное;
• фармакологическое;
• хирургическое.

Согласно рекомендациям ICS, методом выбора при ГАМП является фармакологическое лечение.

У пациентов с симптомами ГАМП назначение лекарственных препаратов показано:

• если пациент считает, что симптомы заболевания причиняют достаточно беспокойства для того, чтобы начать лечение;
• для снижения давления мочевого пузыря в фазу накопления, если при уродинамических тестах выявлены признаки нарушения уродинамики мочевых путей, которые могут привести к нарушению работы почек.

В таблице приведены основные лекарственные препараты, используемые для лечения симптомов ГАМП.

Основной целью медикаментозного лечения является снижение сократительной активности детрузора и увеличение функциональной емкости мочевого пузыря. Современные фармакологические исследования, посвященные проблеме ГАМП, направлены на уточнение роли центральной и периферической нервной системы в этиологии этого заболевания.

Антимускариновые препараты

Основным нейротрансмиттером, обеспечивающим сократительную способность детрузора, является ацетилхолин, который оказывает стимулирующее действие на постганглионарные парасимпатические мускариновые холинергические рецепторы, расположенные в мышечной стенке мочевого пузыря [10-12]. Атропин и атропинподобные агенты подавляют нормальные и непроизвольные сокращения детрузора любой этиологии. Это ведет к увеличению объема мочевого пузыря, при котором происходит его непроизвольное сокращение, уменьшается амплитуда непроизвольных сокращений. Однако, несмотря на данные эффекты, не происходит увеличения интервала между появлением императивного позыва и началом мочеиспускания, не изменяется способность подавлять императивный позыв [33].

Согласно данным Wein, антихолинергические средства не влияют на растяжимость мочевого пузыря. Антимускариновые препараты оказывают влияние на степень ургентности во время наполнения мочевого пузыря путем ослабления постоянного стимулирующего воздействия ацетилхолина на тонус детрузора. Агенты, подавляющие высвобождение ацетилхолина или тормозящие его активацию, должны содействовать расслаблению детрузора или обеспечивать снижение тонуса детрузора при наполнении пузыря, снижая вероятность возникновения непроизвольных сокращений детрузора [15].

Основным недостатком препаратов для лечения нарушений мочеиспускания является их недостаточная уроселективность [9]. Широко известны такие системные проявления действия антимускариновых препаратов, как сухость во рту, запоры, затуманенность зрения, нарушения аккомодации, тахикардия, нарушение когнитивной функции, сонливость.

Препараты, обладающие ганглиоблокирующим действием, могут быть причиной ортостатического коллапса и эректильной дисфункции. Они противопоказаны при наличии у пациентов инфравезикальной обструкции, закрытоугольной глаукомы.

Побочные эффекты антимускариновых препаратов, не позволяющие использовать их в адекватных для пациента дозах, могут стать причиной неэффективности медикаментозной терапии ГАМП. Иногда встречаются атропин-устойчивые сокращения детрузора или его сокращения, отвечающие только на М3-селективные блокаторы.

Среди антимускариновых препаратов наиболее широко применяются при лечении ГАМП толтеродин и оксибутинин.

Толтеродин

Толтеродин – первый препарат из группы антимускариновых средств, разработанный специально для лечения ГАМП. Сегодня в США – это наиболее часто назначаемый пациентам с данной патологией препарат [14,16].

Толтеродин не обладает рецепторной селективностью, но при клинических испытаниях оказывал более избирательное действие по отношению к гладким мышцам мочевого пузыря, чем слюнным железам [17].

FDA рассматривает толтеродин в качестве антимускаринового препарата с селективным типом действия на мочевой пузырь (А. Tapp, M. Fall, P. Abrams). Его применение приводит к снижению частоты мочеиспусканий и эпизодов недержания мочи. Исчезают также дизурические явления, и увеличивается объем мочеиспускания.

По данным Т. Rad, толтеродин подавляет сокращения мочевого пузыря. Максимальная доза толтеродина обеспечивает его основной антимускариновый эффект.

По данным А. Cucchi, толтеродин снижает количество непроизвольных сокращений детрузора и увеличивает амплитуду между сокращениями, приводит к удвоению емкости мочевого пузыря. Продемонстрировано, что толтеродин уменьшает числа мочеиспусканий на 20% [14]. При использовании в дозе от 1 до 2 мг препарат характеризуется хорошей переносимостью и фармакологической эффективностью.

U. Jonas и соавт. оценивали изменение уродинамических показателей у 242 больных, получавших толтеродин в дозе 1 и 2 мг в день в течение 4 недель. Авторы отметили статистически значимое улучшение уродинамических показателей у больных, получавших толтеродин в дозе 2 мг. Сравнение побочных эффектов между больными, получавшими 2 мг толтеродина и плацебо, не достигло статистически значимой достоверности, но сухость во рту отметили только 9% больных исследуемой группы, причем только у 1% пациентов указанный побочный эффект имел выраженный характер.

G. Larrson и соавт. исследовали эффективность, безопасность и переносимость толтеродина у 262 больных с ГАМП. Было отмечено дозозависимое улучшение параметров мочеиспускания и уродинамических показателей. Обнаружено, что прием толтеродина в дозе 4 мг сопряжен с риском развития задержки мочеиспускания. Авторы указывают, что количество побочных эффектов в группе больных, принимавших толтеродин, было сравнимо с таковым в группе плацебо.

В плацебо-контролируемом исследовании Rentzhog и соавт. [34] оценивали эффективность толтеродина при использовании в разных дозах (0,5; 1, 2, 4 мг в течение 2 недель и более). У пациенток, принимавших препарат в дозах 2 и 4 мг, количество эпизодов недержания мочи снизилось на 60% и 65% соответственно. При приеме препарата в обычной терапевтической дозе 2 мг количество императивных позывов уменьшилось на 20%, эпизодов недержания мочи – на 46%, использования защитных прокладок – на 29%.

В клинике урологии МГМСУ в течение 6 месяцев в рамках GCP (протокол клинического испытания) препарат был назначен 21 пациенту (5 мужчин, 16 женщин) с cимптомами ГАМП. При этом 2 больных ранее принимали оксибутинин. Пациенты получали стандартную дозу препарата, средняя продолжительность лечения составила 2,1 месяца.

В результате проведенной терапии полное исчезновение симптомов императивных нарушений мочеиспускания было нами отмечено у 4 (19%), значительное улучшение состояния (уменьшение числа мочеиспусканий, ослабление императивных позывов, исчезновение недержания мочи) – у 9 (42,8%) и улучшение состояния (увеличение интервалов между мочеиспусканиями, ослабление императивных позывов) – у 5 больных (23,8%). У 3 пациентов (14,3%) эффект отсутствовал.

Высокая эффективность толтеродина при лечении ГАМП была продемонстрирована при его использовании в лекарственной форме немедленного высвобождения (immediate-release – IR). В последнее время появились новые формы лекарственных средств продолжительного высвобождения (extended-release – ER), требующие однократного приема препарата, способствующие улучшению клинического эффекта и снижению количества побочных эффектов [22,23].

Было проведено исследование, в котором оценивалось количество эпизодов императивного недержания мочи в группах пациентов, принимавших толтеродин ER, толтеродин и плацебо. Под влиянием этой терапии число эпизодов недержания снижалось на 71%, 60% и 33% соответственно, т.е. пролонгированная форма толтеродина была на 18% эффективнее, чем его аналог IR, назначаемый 2 раза в день. При приеме пролонгированной формы препарата число больных, отмечавших сухость во рту, было меньше на 23% [29,30].

Оксибутинина гидрохлорид

Среди антихолинергических препаратов со смешанным типом действия наиболее известным является оксибутинина гидрохлорид, назначаемый в дозе от 2,5 до 5 мг 3-4 раза в день [4,5]. Первоначально препарат был создан для лечения гипермоторных расстройств желудочно-кишечного тракта, но в настоящее время он нашел широкое применение при лечении ГАМП. Более чем за два десятилетия оксибутинин зарекомендовал себя как золотой стандарт терапии ургентного недержания мочи. Высокая эффективность оксибутинина определяется его непосредственным угнетающим действием на гладкую мускулатуру и умеренным антихолинергическим эффектом [24].

По данным D. Riva, 24 из 30 пациентов с ГАМП, принимавших оксибутинин, отметили значительное улучшение (в сравнении с группой плацебо) как субъективного состояния (снижение или исчезновение ургентной симптоматики в 14 случаях – 60,8%, симптомов ургентной инконтиненции в 16 случаях – 76,1%), так и объективных показателей, установленных при цистометрии (увеличение емкости мочевого пузыря у 14, отсутствие непроизвольных сокращений у 9 и нормализация детрузорного давления у 13 больных).

При применении оксибутинина могут развиваться системные побочные эффекты, связанные с его антихолинергическим действием, - сухость во рту, слизистых оболочек, запоры. В ряде случаев они служили основанием для прекращения лечения [25,39,40]. Поэтому одним из перспективных направлений использования оксибутинина у больных с гиперактивностью детрузора является его внутрипузырное применение [28]. Его рекомендуют больным, которым из-за выраженных побочных эффектов невозможно пероральное назначение оксибутинина. Безопасность и эффективность такого способа введения препарата достаточно подробно изучена.

Учитывая, что толтеродин и оксибутинин сегодня наиболее часто используются для лечения ГАМП, особого внимания, по нашему мнению, заслуживают исследования по сравнению их эффективности и переносимости.

Различия между толтеродином и оксибутинином были продемонстрированы в нескольких доклинических исследованиях, включая фармакологические исследования in vitro и in vivo. Исследования радиолигандного связывания и функциональные данные свидетельствуют, что эти лекарственные средства одинаково сильно действуют на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Однако на мускариновые рецепторы околоушных желез толтеродин действует в 8 раз слабее, чем оксибутинин.

В 9 странах было проведено четыре рандомизированных, двойных слепых, параллельных, многоцентровых 12-недельных исследований [34,38]. В двух исследованиях сравнивались толтеродин 2 мг 2 раза в день оксибутинина 5 мг 3 раза в день, в одном исследовании две дозы толтеродина (1 и 2мг дважды в день) сравнивались с плацебо. Всего в эти исследования, проводившиеся 134 центрами, было включено 1120 больных. Средний возраст пациентов составил 59,0 лет, 75% из них были женщины. Исследования подтвердили значительно лучшую переносимость толтеродина, по сравнению с оксибутинином в эквивалентных дозах. У больных, лечившихся толтеродином, достоверно реже отмечались сухость во рту (с меньшей выраженностью этого побочного эффекта), общие неблагоприятные явления, досрочное прекращение участия в исследовании, случаи вынужденного снижения дозы. В исследованиях была продемонстрирована высокая безопасность антимускариновых лекарственных препаратов, использующихся для лечения ГАМП. Процентное отношение больных с серьезными побочными явлениями было сравнимым в группах, получавших активное лечение и плацебо. Задержка и нарушения мочеиспускания были отмечены только в единичных случаях; доля таких больных в группах, получавших толтеродин, была меньшей, чем в группах, получавших плацебо и оксибутинин. Предполагается, что лечение толтеродином, который обладает сравнимой с оксибутинином эффективностью, но достоверно превосходит последний по переносимости, может существенно улучшать качество жизни больных. После 12 недель лечения значения 8 показателей здоровья не отличались достоверно между группами, но в группе, получавшей 2 мг толтеродина, улучшились 6 показателей, а в группах сравнения, получавших оксибутинин и плацебо было, отмечено улучшение только 2 из них.

В общей сложности 83% и 70% больных продолжили лечение толтеродином в течение 6 и 12 месяцев соответственно. По мере увеличения продолжительности применения эффективность препарата возрастала.

Appell [14] приводит данные, касающиеся сравнения эффективности и переносимости толтеродина и оксибутинина у более чем 1100 больных ГАМП из 4 медицинских центров. Толтеродин (2 мг 2 раза в день) и оксибутинин (5 мг 3 раза в день) обнаруживали одинаковую эффективность, но побочные эффекты при применении толтеродина развивались значительно реже и были менее выраженными. Из-за развития побочных явлений прекратили лечение 8% больных в группе толтеродина против 20% - в группе оксибутинина.

Abrams и соавт. [8] в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании сравнивали толтеродин с быстровысвобождающейся формой оксибутинина. В результате лечения этими препаратами снижение числа мочеиспусканий было отмечено соответственно у 21% и 19,5% больных, а эпизодов недержания мочи – у 47% и 71%. Применение оксибутинина ассоциировалось с большей частотой и выраженностью побочных эффектов.

Таким образом, данные различных авторов свидетельствуют о высокой эффективности толтеродина и оксибутинина при ГАМП [31-33]. Однако, несмотря на хорошую переносимость в целом, у ряда больных эти препараты (в большей степени оксибутинин) вызывают побочные эффекты, обусловленные блокадой мускариновых рецепторов.

Ранее для лечения ГАМП в урологии использовались атропина сульфат и пропантелина бромид.

Атропин – известный алкалоид белладонны, состоящий из смеси декстро- и лево-гиосциамина. Лево-гиосциамин обладает антихолинергическим эффектом. Препарат редко используется для лечения ГАМП из-за выраженных системных побочных эффектов. Тем не менее, как показали исследования Ekstrom (1992) и Glickman (1995), у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора интравезикальное введение атропина приводит к увеличению емкости мочевого пузыря, не вызывая системных побочных эффектов, обнаруживаемых при его оральном приеме.

Пропантелина бромид – четвертичное аммониевое соединение. Обычно препарат назначается в дозе от 15 до 30 мг 4 раза в день, но для достижения оптимального эффекта необходим индивидуальный подбор дозировки для каждого пациента, как правило, с ее увеличением. Blaivas добился положительного эффекта с помощью данного препарата у 26 пациентов с идиопатической гиперактивностью детрузора. Дозировка составляла от 7,5 до 60 мг 4 раза в день.

Thuroff сравнивал эффекты оксибутинина (5мг 3 раза в день), пропантелина (15мг 3 раза в день) и плацебо при ГАМП в многоцентровом рандомизированном исследовании, включавшем 154 пациентки. Не было обнаружено различий в группах пропантелина и плацебо.

Согласно рекомендациям ICS, в настоящее время атропин и пропантелин не используются при лечении ГАМП из-за большого количества побочных эффектов.

Эмипрония бромид – четвертичное аммониевое соединение, обладающее невысокой селективностью в отношении мускариновых рецепторов. Препарат используется в дозе от 200 мг 3-4 раза в день и выше. Положительный эффект в отношении императивного недержания мочи был продемонстрирован в исследованиях Bagger (1985), Massey и Abrams (1986).

Эмипрония бромид обладает ганглиоблокирующим действием, что может быть использовано для устранения симптомов ГАМП. Однако отсутствуют клинические подтверждения селективности препарата в отношении детрузора. В настоящее время эмипроний используется крайне редко из-за ульцерогенного действия на желудочно-кишечный тракт.

Троспия хлорид – четвертичное аммониевое соединение с антимускариновым типом действия, обладающее ганглиоблокирующим эффектом. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора препарат назначался в дозе 20 мг в день в течение 3 недель. При этом отмечались: увеличение максимальной цистометрической емкости, снижение максимального детрузорного давления, повышение растяжимости детрузора (Stohrer, 1991).

В настоящее время проводятся клинические испытания высокоселективного антагониста М3-рецепторов мочевого пузыря – дарифенацина [35]. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании однократная доза препарата в 10 мг привела к улучшению уродинамических параметров, но стала причиной значительного снижения слюноотделения. При использовании дозы в 2,5 мг не было выявлено побочных эффектов, характерных для антимускариновых препаратов, но по эффективности в отношении уродинамических параметров дарифенацин был сравним с плацебо [11]. При применении дарифенацина по 7,5-30 мг в день отмечено значительное улучшение параметров качества жизни больных ГАМП, однако оценка переносимости препарата при этом не проводилась.

Солифенацин - один из новых препаратов для лечения ГАМП. Является специфическим антагонистом М3-рецепторов с М2-блокирующим эффектом. Препарат используется в дозах 5, 10 и 20 мг один раз в день, эффективен у пациентов с симптомами ГАМП.

Дицикломин обладает прямым миорелаксирующим действием, оказывая одновременно эффекты, характерные для антимускариновых препаратов. Эффективность применения дицикломина при лечении ГАМП была подтверждена многими исследованиями. Beck сравнивал эффекты 10 мг дицикломина (3 раза в день), пропантелина 15мг и плацебо в течение 3 недель. Улучшение состояния при приеме пропантелина и дицикломина отметили 73% и 62% больных ГАМП соответственно. Побочные эффекты дицикломина обусловлены, в основном, его антимускариновым действием, но выражены слабо. Однако, хотя опыт применения дицикломина при ГАМП достаточно успешен, препарат широко не используется из-за недостатка контролируемых клинических исследований.

Пропиверин обладает смешанным действием (антимускариновое, антагонист кальция).

У женщин с нейрогенной гиперактивностью детрузора пропиверин вызывал симптоматическое улучшение более чем в половине случаев (Richter, 1997). Препарат увеличивает емкость мочевого пузыря и снижает амплитуду максимальных сокращений детрузора. Побочные эффекты, характерные для антимускариновых препаратов, наблюдаются при использовании пропиверина приблизительно у 20% больных.

Флавоксата гидрохлорид - препарат со смешанным типом действия, обладающий слабым антихолинергическим эффектом, но оказывает прямое тормозящее действие на мочевой пузырь [7].

Andersson и соавт. установили, что флавоксат не оказывает антихолинергических эффектов, но обладает умеренной активностью как антагонист кальция, имеет свойства местного анестетика. Рекомендуемая доза для взрослых составляет от 100 до 200 мг 3-4 раза в сутки.

Теродилин. Tapp и соавт. применяли теродилин у 70 женщин с идиопатической нестабильностью детрузора. Через 8 недель лечения было отмечено клинически значимое снижение числа мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи, хотя уродинамические показатели не достигли статистически достоверных различий с группой больных, получавших плацебо. Учитывая, что теродилин, помимо блокады кальциевых каналов, обладает антихолинергическим действием, трудно определить с каким из этих двух свойств связана его клиническая эффективность.

Тропацин – отечественный препарат с антихолинергической активностью. Уменьшает возбудимость периферических М-холинорецепторов, в связи с чем вызывает расслабление гладкой мускулатуры. Кроме того, тропацин обладает умеренными Н-холинолитическими и связанными с ними ганглиоблокирующими свойствами, оказывает непосредственное спазмолитическое действие [2].

При применении тропацина в дозе от 6 до 20 мг в сутки при двукратном приеме в течение 12 недель у больных с идиопатической гиперактивностью детрузора количество мочеиспусканий уменьшилось на 5,5 в сутки, эпизодов ургентного недержания мочи – на 1,9, а среднеэффективный объем мочеиспусканий увеличился на 91 мл [3].

Препараты, активирующие каналы клеточных мембран

Антагонисты кальция

Роль кальция, как посредника для передачи внеклеточных стимулов во внутриклеточное пространство, хорошо известна. Поэтому препараты, уменьшающие поступление кальция внутрь гладкомышечной клетки (антагонисты кальция), способствуют снижению сократительной активности детрузора. Наиболее типичными представителями этой группы препаратов, использующихся при лечении ГАМП, являются нифедипин и теродилин.

Rud и Anderson отмечают эффективность нифедипина у женщин с нестабильностью детрузора – происходит увеличение емкости мочевого пузыря, снижается частота мочеиспусканий и амплитуда непроизвольных сокращений детрузора [13].

Интравезикальное введение верапамила приводит к увеличению емкости мочевого пузыря и уменьшению количества потерянной мочи при недержании у больных с нейрогенной гиперактивностью детрузора (Mattiasson, 1989). Подобный эффект не был отмечен у женщин с идиопатическим ГАМП.

По имеющимся данным, систематическая терапия антагонистами кальция не может являться базовой при лечении ГАМП. В настоящее время не существует препаратов, избирательно блокирующих только ионные каналы тканей мочевого пузыря. Но нельзя не учитывать тот факт, что антагонисты кальция способны усиливать действие антимускариновых препаратов при лечении ГАМП.

Препараты, обеспечивающие открытие калиевых каналов

Открытие калиевых каналов и последующий выход К⁺ приводит к гиперполяризации гладкомышечных клеток, включая клетки детрузора. Это обеспечивает снижение входа Са⁺⁺ за счет блокады открытия кальциевых каналов с последующей релаксацией и подавлением мышечного сокращения. Теоретически препараты с таким типом действия могут проявлять активность в фазе наполнения, подавляя гиперактивность детрузора, но не оказывая эффекта при нормальных сокращениях.

Препараты из этой группы – пинацидил и кромакалим продемонстрировали эффективность в экспериментах на животных, однако результаты их клинических испытаний при ГАМП не удовлетворяют многих исследователей (Andersson). Одним из системных побочных эффектов является снижение артериального давления. Безусловно, препараты данной группы представляют интерес при лечении ГАМП, так как действуют лишь на непроизвольные сокращения детрузора, не оказывая влияния при нормальном мочеиспускании.

Альфа-адреноблокаторы

Норадреналин вызывает расслабление мускулатуры детрузора человека за счет влияния как на альфа-, так и на бета-адренорецепторы. Стимуляция альфа₂-адренорецепторов холинергических нейронов может приводить к снижению высвобождения ацетилхолина и стимуляции постсинаптических бета-адренорецепторов, что, в свою очередь, приводит к релаксации детрузора.

Известно, что антагонисты альфа-адренорецепторов могут ослаблять симптоматику доброкачественной гиперплазии предстательной железы и влиять на гиперактивность детрузора, которая часто встречается при инфравезикальной обструкции [13,36].

По данным ряда авторов (Jensen, Petersen, Amark, Nergard), альфа-адреноблокаторы использовались у женщин с ГАМП с незначительным положительным эффектом. В то же время Lepor и Machi считают применение препаратов этой группы при ГАМП перспективным и успешным.

При лечении 34 женщин с ГАМП комбинацией доксазозина и гиосциамина были достигнуты лучшие результаты, чем при использовании этих препаратов по отдельности (Serels и Stein, 1998).

Бета-адреномиметики

Использование препаратов этой группы при лечении императивных нарушений мочеиспускания получило в последнее время широкое распространение. При воздействии изопреналина на изолированный мочевой пузырь, отмечалось увеличение емкости последнего (Andesson, 1993).

Установлен положительный эффект при использовании для лечения ГАМП селективного бета₂-адреномиметика тербуталина. В одном из исследований кленбутерол в дозе 0,01 мг при приеме 3 раза в день оказал хороший терапевтический эффект у 15 из 20 женщин с императивным недержанием мочи. Несмотря на большое количество данных об использовании бета-адреномиметиков при ГАМК, их эффективность при этом заболевании не подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями.

Трициклические антидепрессанты

Препараты данной группы имеют длительную историю применения при ГАМП. Они оказывают центральное и периферическое антихолинергическое действие, альфа-адренергические эффекты и тормозящее влияние на ЦНС, проявляющееся седативным действием. Одним из наиболее известных препаратов этой группы является имипрамин.

Установлено, что использование антидепрессантов возможно не у всех больных и применять их нужно с особой осторожностью (Wein, 1998) К тому же больные должны быть предупреждены о воздействии этих препаратов на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.

Эффекты трициклических антидепрессантов при ГАМП, могут быть опосредованы тормозящим центральным, антимускариновым и местным анестетическим действием. Сочетанным применением антихолинолитиков и антидепрессантов достигается одновременное снижение тонуса детрузора и повышение тонуса сфинктера мочевого пузыря.

Гормонозаместительная терапия

Симптомы императивных нарушений мочеиспускания у женщин, проявившиеся в период климакса или менопаузы, в ряде случаев успешно устраняются назначением заместительной гормонотерапии [1].

Препараты эстриола (свечи, крем) применяются ежедневно или 3 раза в неделю в зависимости от степени выраженности клинических симптомов. Установлено, что эстрогены могут ослаблять симптомы ГАМК, но не влияют на активность детрузора. Поэтому заместительную гормонотерапию уместно сочетать с препаратами, обладающими селективным действием на мускариновые или адренергические рецепторы.

Аналоги вазопрессина

Синтетический аналог вазопрессина десмопрессин уменьшает продукцию мочи за счет повышения реабсорбции воды в собирательных канальцах почек. Имеются данные об его использовании при лечении никтурии у больных с ГАМП. При применении десмопрессина возможно развитие гипонатриурии, поэтому при его использовании рекомендуют контролировать уровень натрия в плазме крови.

Другие препараты

Баклофен

Препарат оказывает тормозящее действие на моно- и полисинаптические мотонейроны и интернейроны спинного мозга и может использоваться при различных нарушениях мочеиспускания, включая нейрогенную гиперактивность детрузора, обусловленную повреждениями позвоночника. Баклофен может использоваться и при идиопатическом ГАПМ. В настоящее время опыт применения препарата при ГАМП незначителен.

Капсаицин

В последнее время появились сообщения об использовании капсаицина в лечении больных с гиперактивностью детрузора [18-22]. Этот препарат, оказывающий альгезирующее и раздражающее действие, получен из красного перца. При лечении различных сенсорных нарушений, в т.ч. и при ГАМП, капсаицин вызывает ослабление афферетных импульсов, оказывает высокоселективный эффект на чувствительные нервные окончания, включая полимодальные и терморецепторы. Капсаицин оказывает антиноцептивное и противоспалительное действие после первоначального альгезирующего эффекта [26,27,40]. При его местном применении блокируется проводимость С-волокон и инактивируется выброс нейропептидов из периферических нервных окончаний, что и приводит к местному ослаблению болевой чувствительности и нейрогенного воспаления.

В исследовании De Ridder использование капсаицина при гиперактивности детрузора у больных рассеянным склерозом приводило к значительному улучшению у 13 из 49 (27%) пациентов. По данным de Seze, при лечении капсаицином нейрогенной гиперактивности детрузора ослабление симптоматики отмечалось у 84% больных.

Учитывая болезненность при интравезикальном введении капсаицина, он может применяться на фоне местных анестетиков.

Ботулинический токсин

В исследованиях немецких специалистов, введение ботулинического токсина (БТ) типа А под шейку мочевого пузыря приводит к нормализации мышечного тонуса детрузора, уродинамических параметров, уменьшению болей.

По данным доклинических испытаний, проведенных в США, установлено, что БТ может быть эффективен при лечении таких состояний, как ГАМП и доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Использование БТ при таких состояниях, как “тазовая боль” и нарушения работы нижних мочевых путей, обусловлено тем, что обе эти патологии определяются наличием гипертонуса тазовых мышц. Так как мышечные сокращения являются результатом неврологических нарушений, Zerman и соавт. предположили, что лечение мышечных дисфункций тазовых органов и болевого синдрома может осуществляться путем воздействия на ЦНС.

Лечение состоит в однократном трансуретральном введении 50-200 ЕД БТ типа А в область наружного уретрального сфинктера. Инъекции хорошо переносятся пациентами, за исключением некоторого дискомфорта, связанного с введением препарата. При сравнении уродинамических показателей до и после лечения у 13 пациентов, установлено снижение функциональной длины уретры и уретрального давления закрытия. Остаточный объем после мочеиспускания снизился с 252 до 116 мл. Максимальная скорость потока увеличилась с 16,9 до 22 мл/сек, средняя скорость – с 8,3 до 13,2 мл/сек. Емкость мочевого пузыря увеличилась с 338 до 351 мл.

Препарат продемонстрировал высокую эффективность при лечении устойчивых форм ГАМП. Учитывая практически полное отсутствие побочных эффектов, использование БТ при лечении ГАМП кажется довольно перспективным.

Результаты доклинических испытаний показали, что БТ подавляет высвобождение ацетилхолина и норадреналина в ткани уретры крыс, влияет на нервную передачу. Высвобождение ацетилхолина снижается на 64%, норадреналина – на 60%.

Таким образом, БТ может применяться при таких состояниях, как сфинктерная диссинергия, инфравезикальная обструкция, ГАМП и, возможно, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Заключение

В настоящее время фармакотерапия императивных нарушений мочеиспускания включает лекарственные средства с различным механизмом действия, среди которых наиболее широко используются антихолинергические препараты. Основной проблемой при использовании представителей этой группы остается наличие побочных эффектов. В связи с этим в последние годы широкое распространение получает внутрипузырное введение лекарственных средств. Появились препараты с пролонгированным действием, требующие однократного приема и вызывающее меньшее количество побочных эффектов.

Правильный индивидуальный подбор методов лечения ГАМП помогает решить ряд важных медицинских, социальных и психологических проблем, улучшить качество жизни больных и повысить их социальную активность.