Введение

Современная стратегия лечения расстройств мочеиспускания строится на основе оценки соотношения эффективности и потенциальных осложнений того или иного способа лечения. Начало 90-х гг. прошлого века ознаменовалось резким повышением интереса урологов всего мира к проблеме медикаментозной терапии нарушений акта мочеиспускания, обусловленных заболеваниями нижних мочевых путей.

При всем многообразии лекарственных препаратов, применяющихся в лечении этой многочисленной категории пациентов, группа селективных альфа₁-адреноблокаторов уверенно заняла лидирующие позиции, что объясняется высокой эффективностью, быстротой действия, относительно невысокой ценой и небольшим числом побочных явлений на фоне их применения.

На кафедре урологии МГМСУ с 1990 г. ведется работа по изучению эффективности и безопасности лечения расстройств мочеиспускания у мужчин и женщин препаратами из группы альфа-адреноблокаторов. Общее число пациентов, получавших эти лекарственные средства, составило около 2200 человек.

В настоящее время в России доступны несколько альфа-адреноблокаторов: альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин. Сравнительные исследования этих препаратов, проводившиеся во многих урологических клиниках мира, доказали их практически равную эффективность [6]. Вопрос подбора оптимального препарата внутри данной фармакологической группы перестал в последние годы определяться степенью воздействия лекарственного средства на симптоматику, а зависит, в основном, от удобства применения, доступности и индивидуальных предпочтений уролога. По результатам сравнения эффективности, безопасности и удобства применения лидирующее положение среди всех альфа-адреноблокаторов в России и странах Европы занимает альфузозин (Дальфаз). Проведенные на животных исследования показали, что альфузозин обладает весьма высокой избирательностью и специфичностью действия на альфа₁-адренорецепторы, которое в 40 раз превосходит его влияние на альфа₂-адренорецепторы [11]. К настоящему времени на кафедре урологии МГМСУ имеется опыт его применения у 1600 мужчин и 130 женщин.

Дальфаз – селективный альфа₁-адреноблокатор, выпускаемый в двух лекарственных формах – таблетках бледно-желтого цвета, покрытых оболочкой, содержащих по 5 мг альфузозина (Дальфаз-ретард), и в виде многослойных таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества, содержащих по 10 мг альфузозина (Дальфаз-SR). Эффективность и безопасность лечения при применении обеих лекарственных форм абсолютно одинаковы. Разница – в рекомендуемой кратности приема – таблетки, содержащие 10 мг альфузозина, принимаются 1 раз в сутки, а содержащие 5 мг – 2 раза.

В настоящее время имеются объективные доказательства эффективности лечения различных расстройств мочеиспускания с помощью альфа₁-адреноблокаторов. В основе патогенеза нарушения акта мочеиспускания у большинства урологических больных лежит уменьшение просвета мочеиспускательного канала за счет сдавления его увеличенной предстательной железой и ослабления функции детрузора. Третьей и, подчас, наиболее ярко выраженной причиной, приводящей к ухудшению качества мочеиспускания, является повышение возбудимости симпатической нервной системы в области малого таза, возникающее вследствие таких урологических заболеваний, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП), хронические воспалительные заболевания – простатит, цистит, уретрит [2,6].

Лечение расстройств мочеиспускания при заболеваниях нижних мочевых путей у мужчин

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

В последние годы медикаментозная терапия ДГП альфа₁-адреноблокаторами стала международным стандартом [2,12,13]. По популярности эти лекарственные препараты заметно превосходят блокаторы 5-альфа-редуктазы и препараты растительного происхождения. На рисунке приведена диаграмма, отражающая уровень популярности различных групп лекарственных препаратов для лечения ДГП в развитых европейских странах.

Исследования последних лет свидетельствуют, что у больных ДГП в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса – формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность). Причиной обструкции является увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент) [2,5].

У части пожилых мужчин с ДГП вторичные структурно-функциональные изменения детрузора обструктивного характера усугубляться стрессорными (прямое катехоламиновое воздействие) и ишемическими (спазм сосудов) повреждениями гладкомышечных элементов мочевого пузыря. Эфферентным звеном стресс-реакции являются соответствующие волокна симпатических нервов и адренорецепторы. В этих случаях мочевой пузырь испытывает повышенное воздействие катехоламинов и, как следствие этого процесса, возникает расстройства биоэнергетики и функции детрузора [2].

Известно, что альфа-адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, занимающей до 60% объема гиперплазированной простаты, что позволяет нивелировать динамический компонент инфравезикальной обструкции [18]. С другой стороны, доказанное в экспериментах улучшение кровоснабжения мочевого пузыря, имеющее место на фоне лечения альфа-адреноблокаторами, приводит к улучшению биоэнергетики детрузора и восстановлению его сократительной способности.

Многими международными сравнительными многоцентровыми исследованиями доказано, что у пациентов с ДГП на фоне лечения альфа₁-адреноблокаторами в среднем на 35-50% улучшаются уродинамические показатели: максимальная объемная скорость мочеиспускания возрастает на 30-47%, а количества остаточной мочи сокращается в среднем на 50% [6,13,16,17].

Уровень побочных эффектов, наиболее часто встречающимися из которых являются понижение артериального давления, головокружение, головная боль, практически одинаков для всех селективных a1-адреноблокаторов. Различные по интенсивности побочные эффекты на фоне лечения регистрируется у 10-16% пациентов [6,13]. В основе механизма их возникновения лежит воздействие препаратов на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, приводящее к вазодилятации и опасности депонирования крови на периферии, особенно при резкой перемене положения тела после длительного отдыха.

Дальфаз-ретард в дозировке по 5 мг 2 раза в день или 10 мг 1 раз в день был применен нами у 1200 пациентов (средний возраст 64,5 года), страдающих ДГП. Первую дозу препарата пациенты принимали вечером. Все пациенты отвечали стандартным рекомендациям ВОЗ по критериям включения и исключения для назначения лекарственной терапии ДГП.

После первого года непрерывной терапии улучшение качества мочеиспускания было отмечено у 87% пациентов. К окончанию первого года лечения суммарный балл IPSS уменьшился на 39%, а балл QOL – на 29%. Максимальная скорость потока мочи увеличилась к окончанию первого года лечения на 45% и стабилизировалась на достигнутом уровне. На фоне улучшения симптоматики отмечено постепенное увеличение объема простаты (в среднем на 2-4% в год) и возрастание уровня простатоспецифического антигена сыворотки крови (на 4,5% в год). За время лечения возникновение тех или иных побочных эффектов отмечено у 5,7% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами являлись жалобы на головную боль (1,6%), головокружение (0,5%) и снижение систолического артериального давления не более чем на 5 мм рт. ст. (0,5%). Причина возникновения подобных жалоб, вероятно, кроется в воздействии альфа-адреноблокаторов на тонус сосудистой стенки, что закономерно, если учесть механизм их действия [3].

Согласно статистическому анализу, показатель эффективности равномерно распределен во всех возрастных группах больных, т.е. эффективность Дальфаза не зависит от возраста пациента.

Учитывая высокую эффективность и малое количество побочных эффектов, селективные альфа₁-адреноблокаторы в последние годы стали препаратами выбора в медикаментозной терапии ДГП. Они применяются в лечении пациентов со слабой или умеренно выраженной симптоматикой, а также у ожидающих операцию или желающих избежать хирургического вмешательства.

Комбинированная медикаментозная терапия у больных ДГП

Патогенез расстройства мочеиспускания у больных ДГП представлен тремя механизмами: динамическая составляющая инфравезикальной обструкции и расстройство биоэнергетики детрузора, о которых было сказано выше, а также механический компонент инфравезикальной обструкции, обусловленный увеличением простаты в размерах, вызывающим сдавление уретры в простатическом отделе. Третья составляющая приобретает большое значение, когда объем предстательной железы превышает 50-60 см3, что часто наблюдается у российских больных. Согласно данным статистики, в России большая половина пациентов, страдающих ДГП, обращаются к урологу достаточно поздно, когда предстательная железа уже существенно увеличена в размерах [1]. Факт, что средний объем простаты у больного ДГП в России превосходит таковой в других странах мира, делает проблему медикаментозного уменьшения этого объема особенно актуальной.

Единственным препаратом, достоверно уменьшающим объем предстательной железы, является блокатор 5-альфа-редуктазы – финастерид, который тормозит клеточную пролиферацию на гормональном уровне [4]. Однако эти изменения становятся заметны не ранее, чем через 6 месяцев непрерывного приема препарата, а значимых величин достигают через 12-18 месяцев от начала лечения. Медленно проявляющийся эффект и способность финастерида воздействовать исключительно на механическую составляющую инфравезикальной обструкции явились основанием для комбинированной терапии блокаторами 5-альфа-редуктазы и альфа₁-адреноблокаторами. [1,4,15]. Последние обладают быстрым эффектом и нивелируют два механизма патогенеза расстройства мочеиспускания, не затрагиваемые блокаторами 5-альфа-редуктазы.

На кафедре урологии МГМСУ проведено исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии ДГП препаратами Дальфаз-ретард (альфузозин) и Проскар (финастерид), применявшимися в стандартных дозировках в течение 36 месяцев у 138 больных с начальной стадией ДГП, большим объемом простаты и выраженной симптоматикой. На протяжении исследования пациенты проходили контрольные обследования через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев от начала лечения. При этом контролировалась динамика баллов по шкалам IPSS и QOL, объем простаты и максимальная скорость потока мочи. В качестве контрольных использовались две группы монотерапии финастеридом и альфузозином.

Улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики ДГП отметили 96% пациентов, получавших комбинированную терапию, 74% больных, получавших финастерид и 84% пациентов, принимавших альфузозин. При подробном анализе полученных результатов очевидна более высокая эффективность лечения в группе комбинированной терапии: балл IPSS понизился на 45% против 41% и 42% в группах монотерапии. Положительная динамика балла по шкале QОL также более выражена в группе комбинированного лечения: -36% против -33% и -23%. Преимущества комбинированной терапии очевидны при анализе не только субъективных, но и объективных параметров. Так, максимальная скорость потока мочи после курса лечения в группе комбинированной терапии увеличилась на 44%, в то время как в группах монотерапии финастеридом и альфузозином этот показатель претерпел меньшие положительные изменения – 24% и 38% соответственно. Наиболее очевидной разница результатов лечения становится при сравнении динамики изменения объема предстательной железы. На фоне комбинированного лечения финастеридом и альфузозином простата постепенно уменьшается в объеме, и выраженность этих изменений достигает -25% к концу 3 года лечения. На фоне монотерапии альфузозином объем простаты, напротив, увеличился на 13,3%. Процент нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне лечения, сопоставим во всех трех группах.

Таким образом, комбинированная медикаментозная терапия альфа₁-адреноблокаторами и блокаторами 5-альфа-редуктазы является патогенетически оправданной и эффективной у больных ДГП с отсутствием абсолютных показаний к операции и выраженной симптоматикой расстройства мочеиспускания при значительном увеличении объема предстательной железы [1,4].

Острая задержка мочеиспускания у больных ДГП

Серьезную проблему представляет выбор тактики лечения при возникновении острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) у пациента с незначительно увеличенной предстательной железой и отсутствием выраженных нарушений качества мочеиспускания в анамнезе. Подобные ситуации довольно часто возникают после употребления алкоголя пожилыми людьми. При этом ОЗМ является показанием к экстренным мероприятиям, несмотря на то, что объективно предстательная железа незначительно увеличена в размерах, и еще накануне пациент относительно адекватно опорожнял мочевой пузырь. Высока вероятность, что у этих пациентов, при условии восстановления самостоятельного мочеиспускания, не будет абсолютных показаний к выполнению масштабного оперативного вмешательства на предстательной железе и эффективной может оказаться медикаментозная терапия.

Как правило, при возникновении у пациента ОЗМ, прибегают к троакарной цистостомии либо интермиттирующей катетеризации мочевого пузыря эластическим катетером. Оба метода лечения достаточно травматичны для больного. Согласно полученным в последние годы данным о фармакодинамике альфа-адреноблокаторов, эффект от их применения развивается уже через несколько часов после приема первой таблетки. Так, максимальная концентрация альфузозина в крови, по данным лаборатории Synthelabo Groupe, достигается уже через 30 минут после приема 5 мг Дальфаза, а при введении того же количества препарата внутривенно внутриуретральное давление уменьшается на 50% за 20 минут [11,19]. Дополнительным преимуществом этого препарата, ставшим ключевым в вопросе медикаментозного разрешения ОЗМ, стали отсутствие необходимости титровать дозу и возможность назначения препарата изначально в высокой терапевтической дозе.

Начиная с 1997 г. на нашей кафедре ведутся работы по купированию ОЗМ назначением альфа-адреноблокаторов. На первых этапах работы мы убедились в нецелесообразности назначения Дальфаза как единственной меры по купированию ОЗМ. Несмотря на быстроту и эффективность действия препарата, за счет длительного пребывания детрузора в состоянии перерастяжения его сократительная способность не может восстановиться в полном объеме за короткий промежуток времени. Одномоментное назначение суточной дозы Дальфаза (10 мг per os) привело к восстановлению самостоятельного мочеиспускания лишь у 15% пациентов.

В настоящее время наша тактика ведения больных с впервые возникшей острой задержкой мочи подразумевает проведение параллельно с назначением альфа₁-адреноблокаторов дренирования нижних мочевых путей уретральным катетером Foley № 16-18 Ch. Из 56 пациентов, в течение 3 суток получавших приведенное выше лечение, самостоятельное мочеиспускание после удаления уретрального катетера восстановилось у 42 человек (75%). 16 пациентов из этой группы впоследствии подверглись плановому оперативному вмешательству по поводу ДГП, у 21 – продолжено медикаментозное лечение, у 5 – мочеиспускание восстановилось в полном объеме, и в дальнейшем они были переведены на динамическое наблюдение. У 8 пациентов был диагностирован рак предстательной железы и проведено специфическое лечение. Из 10 пациентов, у которых на фоне 3-дневного курса лечения самостоятельное мочеиспускание не восстановилось, за это время было проведено первичное урологическое обследование, выявившее рак простаты у 7 и ДГП у 3 пациентов – им было проведено специфическое лечение.

Полученные нами данные о высокой эффективности сочетания терапии альфа₁-адреноблокаторами с дренированием нижних мочевых путей с целью консервативного купирования впервые возникшей острой задержки мочеиспускания позволяют рекомендовать эту лечебную тактику к широкому применению.

Хронический простатит

Лечебная тактика в отношении больных с расстройствами мочеиспускания, обусловленными хроническим простатитом и простатодинией, является предметом активного обсуждения урологов в течение длительного периода времени. Патогенез этих расстройств имеет несколько составляющих, одной из которых, определяющей ирритативную симптоматику, является повышение тонуса симпатической нервной системы вследствие длительно текущего хронического воспаления. Основными жалобами, предъявляемыми больными, является учащенное малообъемное мочеиспускание, неприятные ощущения при мочеиспускании и ночная поллакиурия, т.е. те же жалобы, что предъявляют и больные ДГП.

На кафедре урологии МГМСУ в течение 3 лет ведется работа по изучению эффективности терапии альфа₁-адреноблокаторами в плане устранения расстройств мочеиспускания при хроническом простатите. Все пациенты проходят предварительное обследование, в ходе которого определяется наличие или отсутствие признаков бактериального воспаления в ткани предстательной железы. При подтверждении наличия бактериального воспаления пациентам проводится комплексная антибактериальная и противовоспалительная терапия в сочетании с альфа₁-адреноблокаторами и поливитаминными препаратами. При отсутствии бактериального воспаления альфа₁-адреноблокаторы являются основным действующим началом терапии.

Лечение проводилось с использованием различных препаратов из группы селективных альфа₁-адреноблокатором, но наиболее многочисленной была группа пациентов, получавших Дальфаз. За последние 3 года курс лечения этим препаратом прошли 140 пациентов, страдающих хроническим абактеральным простатитом. У подавляющего большинства больных в анамнезе имелись указания на множественные попытки лечения антибактериальными и противовоспалительными препаратами, не обеспечившие желаемого эффекта. Более половины пациентов в прошлом получали различные физиотерапевтические процедуры или курсы массажа предстательной железы. Через 3 месяца после начала терапии Дальфазом субъективное улучшение качества мочеиспускания и уменьшение выраженности расстройств мочеиспускания отметили 127 (90,8%) из 140 больных. Средний суммарный балл IPSS уменьшился с 18,6 до 12,4.

Работы по изучению эффективности селективных альфа₁-адреноблокаторов в терапии расстройств мочеиспускания при хроническом простатите продолжаются, но даже приведенные выше предварительные данные свидетельствуют о целесообразности такого лечения.

Лечение расстройств мочеиспускания при заболеваниях нижних мочевых путей у женщин

Обструктивное мочеиспускание у женщин

Одним из проявлений нарушения механизма эвакуации мочи при мочеиспускании у женщин является обструктивное мочеиспускание, обусловленное как органическими (стеноз уретры), так и функциональными причинами [7,8]. В последнем случае причинами развития обструктивного мочеиспускания являются гипотония мочевого пузыря, послеоперационные состояния, нестабильность уретры и детрузорно-сфинктерная диссинергия. Сокращение поперечно-полосатой мускулатуры мочеиспускательного канала происходит одновременно с сокращениями детрузора, что приводит к подъему детрузорного давления до высоких цифр и возникновению прерывистого потока мочи [9,10]. Актуальность этой проблемы доказывает тот факт, что из 27 тыс. уродинамических исследований у женщин, проведенных на нашей кафедре за последние 14 лет, в 10-15% случаев было отмечено обструктивное мочеиспускание при отсутствии признаков стеноза уретры и других органических изменений, исключающих возможность проведения медикаментозной терапии.

До недавнего времени лечение пациентов с обструктивным мочеиспусканием функционального характера сводилось к применению препаратов типа оксибутинина и толтеродина, комплексу упражнений, направленных на расслабление мышц тазового дна, и обучению приемам самокатетеризации [14]. Исходя из знания механизмов действия альфа₁-адреноблокаторов, мы предположили, что они могут с успехом использоваться в лечении симптомов обструктивного мочеиспускания не только у мужчин, но и у женщин.

В качестве классического представителя фармакологической группы альфа₁-адреноблокаторов нами был выбран Дальфаз-ретард, назначавшийся 130 пациенткам с обструктивным мочеиспусканием различной этиологии (кроме органической обструкции) в стандартной дозировке – 5 мг 2 раза в день. Механизм воздействия Дальфаза у этой категории больных, также как при ДГП, имеет многоплановый характер – это прямое адреноблокирующее действие на рецепторы в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря и антигипоксическое действие, как следствие нормализации тонуса сосудистой стенки артерий области малого таза. У небольшой группы больных Дальфаз назначался в сочетании с Пикамилоном или Эссенциале-форте. У большинства пациенток на первом этапе лечения медикаментозная терапия сочеталась с интермиттирующей катетеризацией мочевого пузыря.

Продолжительность лечения составила от 2 месяцев до полугода. К окончанию курса лечения положительные изменения качества мочеиспускания, выражавшиеся в регрессе обструктивной и ирритативной симптоматики, отметили 79 пациенток (61%). Параллельно с оценкой качества мочеиспускания проводился контроль данных комбинированного уродинамического исследования, продемонстрировавший полное отсутствие влияния лечения Дальфазом на максимальное уретральное давление и фунциональную длину уретры. Максимальная скорость потока мочи возросла с 11,8 до 16,7 мл/сек, а максимальное количество остаточной мочи уменьшилось с 300 до 50 мл.

Приведенные выше данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии обструктивного мочеиспускания у женщин альфа₁-адреноблокаторами и позволяют рекомендовать ее к применению в широкой клинической практике.

Заключение

Исследования патогенеза расстройства мочеиспускания при различных заболеваниях нижних мочевых путей и достижения фармакологии последних лет привели к увеличению популярности медикаментозной терапии этих состояний, причем лидирующие позиции во всех странах Европы и США заняли селективные альфа₁-адреноблокаторы. Ежегодно проводится множество клинических исследований, целью которых является расширение границ применения представителей этой многочисленной и чрезвычайно перспективной группы лекарственных препаратов. В данной статье обобщен опыт работы кафедры урологии МГМСУ за последние несколько лет, демонстрирующий расширение показаний к применению селективных альфа₁-адреноблокаторов в урологии. Ведутся работы по изучению возможностей медикаментозного лечения нарушений мочеиспускания в раннем и позднем послеоперационном периоде, при различных нейрогенных расстройствах, влияния терапии альфа-адреноблокаторов на копулятивную функцию, принесшие хорошие предварительные результаты.

Селективные альфа₁-адреноблокаторы – самые популярные препараты для лечения нарушений мочеиспускания при различных урологических заболеваниях, и сфера их применения будет расширяться пропорционально накопленному опыту применения, знаниям особенностей их фармакодинамики и механизма действия.