Впервые ингаляционные методы терапии были описаны более 4000 лет назад в Аюверде. Листья белладонны, содержащие атропин, рекомендовались больным бронхо-легочными заболеваниями для курения. В последующем для курения рекомендовалось большое число других лекарственных растений [1].

В 1664 г. Беннет предложил использовать ингаляционную терапию для лечения туберкулеза. В 1810 г. Линнек применил специальные смеси из растительного сырья, серы и бальзамы для лечения заболеваний органов грудной клетки. В 1802 г. в Великобритании был апробирован индийский дурман. Для курения в качестве средства купирования бронхиальной астмы он использовался самостоятельно или в смеси с табаком. Наибольшую популярность получили сигареты, содержащие листья Datura stramonium. Проведенные рандомизированные исследования установили их клиническую эффективность [2].

До начала XIX в. ингаляционная терапия ограничивалась лечением паром и газом. Только в 1820 г. для ингаляций были использованы жидкости, распыляемые с помощью специального устройства, которое можно рассматривать как прототип современного небулайзера. Первый аппарат для распыления жидкостей и применения их для ингаляций был предложен в 1828 г. Шнейдером и Вальцем. В 1860 г. Салес-Гирон предложил портативное устройство для этих целей. Однако практически до конца XIX в. подобные устройства назывались «пульверизаторами для жидкостей», и лишь в 1872 г. в Оксфордском словаре появилось слово «небулайзер».

С тех пор было предложено множество вариантов небулайзеров. Большинство из них имели специальный контейнер для лекарственного вещества. Разрабатывались системы одновременной подачи с лекарственным веществом кислорода и других газов, дозирования лекарственных веществ, создания определенного давления, регуляции направления и толщины струи. Столь же широким было и применение этих небулайзеров. Их рекомендовали при ларингите, бронхите, бронхиальной астме, туберкулезе, катаракте, болевом синдроме, бессоннице и т.д. В качестве активных компонентов использовали минеральную воду, серу, йод, хлориды, седативные препараты, антисептические средства, белладонну, креозот, эвкалипт, спирт, хлороформ и многое другое. В 1870 г. был предложен первый способ стерилизации ингалятора.

В 1900 г. для ингаляционного лечения бронхиальной астмы было рекомендовано использовать экстракт надпочечников. В 1911 г. был разработан аналог этого экстракта, включавший глицерин. В 1929 г. впервые ингаляционно был применен адреналин.

В 1930 г. была предложена принципиально новая конструкция небулайзера, сделавшая его, по-настоящему, компактным. В 1946 г. появился электрический небулайзер, в 1960 г. – ультразвуковой. В 1945 г. впервые ингаляционно был использован пенициллин (30% раствор в глицерине).

С 1951 г. концепция лечения бронхиальной астмы подразумевает необходимость применения ингаляционной терапии. Бурное развитие данного направления наметилось с 1956 г., когда были разработаны надежные способы дозировки лекарственных средств при ингаляционном использовании. В 1954 г. Мешбург запатентовал устройство для дозировки лекарственных веществ при ингаляции объемом 50 мкл. С 1960 г. в Великобритании официально признано, что применение небулайзеров позволяет снизить смертность среди больных бронхиальной астмой.

Основные принципы поведения частиц в респираторном тракте

Движение частиц в респираторном тракте определяется потоком газа (воздуха и входящего в состав ингалятора) и взаимодействием с мерцательным эпителием воздухоносных путей. Последнее, в свою очередь, зависит от размеров частиц, электрического заряда на их поверхности, распределения в потоке, создаваемом ингалятором. Распределение частиц может изменяться из-за анатомических особенностей воздухоносных путей и способа применения ингалятора (в нос или рот, на вдохе или в спокойном состоянии и т.д.). Так как одна из функций респираторного тракта – фильтрация вдыхаемого воздуха, то без использования специальных систем распыления частиц, эффективность ингаляционной терапии невысока.

После ингаляции движение частиц зависит от движения потоков воздуха, так как частицы двигаются вдоль поверхности респираторного тракта. Только заряженные частицы подвергаются электростатическим взаимодействиям, тогда как незаряженные частицы свободно двигаются по воздухоносным путям до тех пор, пока не встречают механическое препятствие (рис. 1). Выделяют три основных вида транспорта частиц в респираторном тракте: инерционный, диффузионный и седиментационный.

Инерционный транспорт наблюдается в том случае, когда инерция частицы не обеспечивает ее дальнейший транспорт с током газов, поэтому его интенсивность зависит от скорости газовых потоков. Наиболее интенсивно процессы инерционного транспорта протекают в верхних дыхательных путях, местах бифуркации и сужения бронхов. Поэтому у пациентов с обструктивными заболеваниями легких эффективность ингаляционной терапии может быть ниже, чем у пациентов без обструкции.

Седиментации (осаждению) подвергаются частицы аэрозоля, которые не подверглись инерционному транспорту или диффузии. Седиментация возрастает при задержке дыхания, при спокойном дыхании. При скорости диффузии более 30 мкм/сек, вклад седиментационного транспорта становится незначительным. Если скорость диффузии ниже 30 мкм/сек, то преобладает седиментационный транспорт. Скорость диффузии частиц зависит, в основном, от их размеров: при размере до 0,1 мкм (оптимально до 0,06) частицы могут диффундировать, при большем размере они преимущественно осаждаются, причем наиболее интенсивно этот процесс происходит в мелких воздухоносных путях.

В целом транспорт частиц в воздухоносных путях определяется следующими 4 параметрами: размер частиц, их плотность, скорость и продолжительность движения. Значение этих параметров представлено в таблице 1.

Как уже отмечалось выше, распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях, в первую очередь, зависит от их размера. Условно это можно представить следующим образом:

• 5-10 мкм – осаждение в верхних дыхательных путях;
• 2-5 мкм – осаждение в нижних дыхательных путях;
• 0,5-2 мкм – осаждение в альвеолах;
• <0,5 мкм – не осаждаются в легких.

Исходя из того, что частицы аэрозоля являются неоднородными, их характеризуют следующими параметрами:

• Срединный массовый аэродинамический параметр – среднее значение размера частиц аэрозоля.
• Респирабельные частицы – частицы с диаметром менее 5 мкм, т.е. проникающие в нижние дыхательные пути и альвеолы.
• Респирабельная фракция – доля респирабельных частиц в аэрозоле.

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных препаратов при ингаляционном применении

При ингаляции лекарственные препараты оказывают не только местное действие, но и попадают в системный кровоток (рис. 2). Их всасывание в кровь наблюдается уже на уровне глотки. Отсюда часть ингалированных веществ по дыхательным путям поступает в легкие, а часть – по пищеводу в желудок и другие отделы желудочно-кишечного тракта. Лекарственные вещества, поступившие в дыхательные пути, могут абсорбироваться и проникать в системный кровоток. В случае попадания в желудочно-кишечный тракт лекарственные вещества подвергаются воздействию различных агрессивных факторов (ферменты, соляная кислота). Их часть, не подвергнувшаяся разрушению, всасывается в тонком кишечнике и с током крови проходит через печень (так называемый «эффект первого прохождения»).

При ингаляционном применении фармакокинетика и фармакодинамика бета-адреномиметиков и глюкокортикоидов, наиболее часто вводимых этим путем, имеют существенные различия.

Бета-адреномиметики, обладающие бронхолитическим действием, преимущественно взаимодействуют с бета₂- и в меньшей степени с бета₁-адренорецепторами. Изопреналин и фенотерол являются селективными бета₂-адреномиметиками, тогда как сальбутамол и тербуталин относятся к неселективным бета₁/бета₂-адреномиметикам [3].

За счет взаимодействия бета₂-адреномиметиков с рецепторами, локализованными в слизистых оболочках и гладких мышцах бронхов, происходит снятие их спазма, наблюдается улучшение показателей вентиляционной функции легких и бронхиальной проходимости. Маркером положительного ответа на бета₂-агонисты служит увеличение величины FEV1 на 15% и более [4]. Однако линейная зависимость между дозой бета₂-агониста и увеличением величины FEV1 существует лишь в узком диапазоне доз. При дальнейшем повышении дозы препарата изменение величины FEV1 выходит на плато [5].

В связи с поступлением в системный кровоток бета₂-агононисты также взаимодействуют с адренорецепторами, расположенными в других органах. С системными эффектами этих препаратов связывают их побочные эффекты: удлинение интервала QT на ЭКГ, аритмии, тремор, нарушения электролитного обмена [6].

После ингаляционного введения, кажущийся объем распределения бета₂-адреномиметиков не отличается от такового при других путях введения. Вероятность развития побочных эффектов коррелирует с концентрацией препаратов в плазме крови [7].

Глюкокортикоиды взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами эффекторных тканей. Описан только один тип глюкокортикоидных рецепторов, представленный в пределах легочной ткани преимущественно в эпителиальных и эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с рецепторами эпителиальных, эндотелиальных и иммунокомпетентных клеток, глюкокортикоиды оказывают влияние на различные звенья патогенеза воспалительного процесса в легочной ткани. Показано существование зависимости «доза – эффект» для ингаляционных глюкокортикоидов, но является ли она линейной – пока не ясно [8].

Различные глюкокортикоиды связываются с рецепторами с разной аффинностью. Если принять сродство дексаметазона с рецепторами за 1, то у будесонида, беклометазона и флутиказона оно в 9,4; 13 и 22 раза выше. Аффинность триамцинолона и флунизолида существенно ниже таковой дексаметазона. Для достижения сходного эффекта требуются существенно большие дозы препаратов с низким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, чем с высоким. Однако для первых меньше вероятность развития побочных эффектов, чем для вторых [9].

Поступление глюкокортикоидов в кровь и их кажущийся объем распределения коррелируют с липофильностью молекул действующих веществ. Вероятность развития системных эффектов зависит не только от концентрации препарата в плазме крови, но и от его химической структуры. Так, существенное угнетение продукции кортизола наблюдается при концентрации флутиказона в плазме крови в 6 раз меньшей, чем будесонина [10]. Многие глюкокортикоиды могут накапливаться, причем этот эффект вариабелен. Поэтому после 3-5 дней терапии этими препаратами необходимо рассмотреть вопрос о возможной корректировке дозы [11].

Основные ингаляционные системы

Основные ингаляционные системы представлены на рис. 3. В зависимости от устройства ингаляционной системы и ингалируемого препарата на фармакологическом рынке РФ представлены различные ингаляционные системы (табл. 2). Как следует из этих данных, применение большинства ингаляционных систем имеет выраженные возрастные ограничения. Это лимитирует возможности ингаляционной терапии бронхо-легочных заболеваний у детей. Указанные ограничения обычно связаны с:

• особенностями фармакокинетики или фармакодинамики действующих веществ у детей;
• неудобством или невозможностью применения ингаляционных систем;
• отсутствием данных по безопасности применения ингаляционных систем в детском возрасте.

Небулайзеры

Свое название небулайзеры берут от лат. nebula (облачко). Они используются в медицине уже около 150 лет. Принцип работы небулайзера основан на генерации аэрозоля, включающего частицы, содержащие лекарственное вещество или смесь нескольких веществ [14]. Обычно для распыления лекарства небулайзеры используют энергию газа (чаще всего кислорода), который под большим давлением проходит через специальные трубочки. Они располагаются в жидкости, содержащей лекарственное вещество. Благодаря турбулентному движению газа, формируется суспензия, которая поступает через выводное отверстие в окружающую среду. Частица образовавшегося аэрозоля вдыхаются пациентом.

В небулайзерах может использоваться и энергия колебаний пьезокристаллов. Такие небулайзеры называют ультразвуковыми, в отличие от «традиционных» струйных. В них аэрозоль лекарственного вещества образуется более быстро и бесшумно. Однако подобные небулайзеры имеют ограниченное использование при необходимости создания аэрозоля из вязких растворов. Обычно ультразвуковые небулайзеры имеют больший остаточный объем лекарственного вещества, чем струйные, что увеличивает их стоимость. Кроме того, в процессе образования аэрозоля с помощью ультразвука наблюдается повышение температуры раствора, что может приводить к разрушению ряда лекарственных веществ [15].

Основным преимуществом небулайзеров, по сравнению с другими ингаляционными системами, является простая и не создающая проблем для пациента техника ингаляции (нет необходимости делать глубокий вдох, задерживать дыхание и т.д.; для эффективной доставки лекарственного вещества достаточно ровного спокойного дыхания). Именно поэтому небулайзеры могут использоваться даже у самых тяжелых больных (находящихся без сознания в блоке интенсивной терапии), при развитии астматического статуса, у детей и пожилых и т.д. Применение небулайзеров позволяет одномоментно доставлять большое количество лекарственного вещества (при необходимости вместе с кислородом) [16].

Главной задачей при разработке новых небулайзеров является проблема создания устройств, которые могли бы продуцировать более 50% респирабельных частиц в течение 10-15 мин. Эффективность продукции респирабельных частиц зависит от конструкции небулайзера. Несмотря на то, что запатентовано более 17 типов этого устройства, существуют только 3 принципиальные конструкции струйных небулайзеров [17]:

1. Конвекционный небулайзер является наиболее распространенным. Он продуцирует аэрозоль с постоянной скоростью. Поэтому лекарственное вещество попадает в дыхательные пути только во время вдоха, а во время выдоха оно поступает в окружающую среду. Соответственно, более 50% лекарственного вещества не используется по назначению, что существенно увеличивает стоимость лечения.
2. Активируемые вдохом небулайзеры (небулайзеры Вентури) постоянно продуцируют аэрозоль. Однако высвобождение аэрозоля усиливается во время вдоха и ослабляется во время выдоха. Это достигается благодаря наличию дополнительного специального клапана в области образования аэрозоля. При вдохе общий поток увеличивается, и это приводит к усилению формирования аэрозоля. В результате, резко повышается эффективность использования лекарственных веществ: во время выдоха теряется не более 30% препарата.
3. Синхронизированные с дыханием небулайзеры производят аэрозоль только во время вдоха. Это достигается путем введения специальных датчиков (давления или потока). Тем самым, 100% лекарственного вещества попадает в дыхательные пути.

Дозированные аэрозольные ингаляторы

Дозированные аэрозольные ингаляторы (рис. 4) являются в настоящее время наиболее используемыми системами легочной доставки лекарств. Обычно дозированный аэрозольный ингалятор содержит:

• лекарственное вещество;
• до 3 различных пропеллентов;
• сурфактант.

Чаще всего в качестве пропеллента используется фреон, позволяющий формировать суспензию препарата [18]. Однако применение фреона не является экологически безопасным. Считается, что во многом из-за него уменьшился озоновый слой Земли. Кроме того, при выходе из дозирующего устройства фреон создает сильный поток, что приводит к оседанию существенной части лекарственного вещества (до 80%) на задней стенке глотки. Температура фреона достаточно низкая (порядка -30оС), поэтому при его контакте с мягким небом может происходить рефлекторное прерывание вдоха.

Число респирабельных частиц, создаваемых при помощи дозированного аэрозольного ингалятора, в значительной степени зависит от лекарственного вещества, использованного пропеллента, а также полноты наполнения баллончика. Однако в целом число респирабельных частиц не превышает 30-40% всех частиц аэрозоля. Учитывая, что большая часть дозы лекарственного вещества оседает на задней стенке глотки, а также остается в устройстве для ингаляции, непосредственно в легкие попадает не более 10% вдыхаемого аэрозоля [19].

Существенным ограничением к использованию дозированных аэрозольных ингаляторов является сложность правильного проведения процедуры ингаляции, в результате чего не только пациенты, но и медицинский персонал совершает ошибки (табл. 3) [20]. Обучение правильной технике ингаляций позволяет повысить эффективность терапии практически в 2 раза [21].

Правильная техника ингаляции предполагает:

• Открытие дозированного аэрозольного ингалятора;
• Тщательное встряхивание его содержимого;
• Выдох;
• Правильное расположение ингалятора и головы: алюминиевый баллончик ингалятора должен быть направлен вверх и немного от себя, голова запрокинута: необходимо соприкосновение мундштука ингалятора с ротовой полостью;
• Медленный вдох;
• Необходимость нажатия на ингалятор в начале вдоха;
• Задержку дыхания примерно на 10 сек.;
• Медленный выдох.

Указанная техника ингаляций ограничивает применение дозированных аэрозольных ингаляторов у детей до 5 лет и пожилых больных, а также лиц, находящихся в бессознательном состоянии.

Так как при уменьшении содержания препарата в дозированном аэрозольном ингаляторе снижается эффективность его применения, необходимо тщательно контролировать количество оставшегося в ингаляторе лекарственного вещества. Проще всего это сделать с помощью воды: полный ингалятор тонет, а пустой плавает на поверхности (рис. 5) [22]. Подобные ингаляторы не должны использоваться.

Так как дозированные аэрозольные ингаляторы удобны в применении, но имеют ряд недостатков, разрабатываются их различные модификации. Одной из них являются аутохалеры (рис. 6). Благодаря особому устройству, в аутохалерах поток создается таким образом, что лекарственное вещество эффективно попадает в дыхательные пути даже при небольшой скорости вдоха [23]. Это позволяет эффективно использовать аутохалеры у детей, а также пожилых больных [24].

Для улучшения синхронизации вдоха пациента с ингаляцией предложены дозированные аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом. Активация на вдох происходит за счет пружины или работы микрокомпьютера. Применение подобных устройств резко повышает эффективность ингаляции [25].

Для уменьшения влияния дозированных аэрозольных ингаляторов на окружающую среду было предложено вместо фреона использовать другие пропелленты. Наиболее перспективным представляется применение гидрофторалканов [26], которые не содержат атома хлора и экологически безопасны. Разработка новых дозированных аэрозольных ингаляторов – это не только смена пропеллента, но и изменение всей технологии ингаляции, т.к. лекарственный препарат используется уже не в виде суспензии, а в виде раствора. В качестве растворителей применяют олеиновую кислоту и этанол.

Температура аэрозоля, создаваемого бесфреоновыми дозированными аэрозольными ингаляторами, существенно выше (примерно 3оС) таковой у фреоновых. Поэтому вероятность остановки вдоха меньше. Кроме того, при использовании гидрофторалканов практически не наблюдается потеря дозы; эффективность распыления фактически не зависит от количества лекарственного препарата в устройстве [27]. Еще одним достоинством безфреоновых дозированных аэрозольных ингаляторов является возможность их эффективного использования вне зависимости от температуры окружающей среды.

Использование гидрофторалканов вместо фреона позволяет увеличить число респирабельных частиц. Поэтому до 56% лекарственного вещества, выделяемого из безфреонового дозированного аэрозольного ингалятора, попадает в легкие [28]. Очевидно, что при разработке безфреоновых аэрозольных ингаляторов необходимо снижение дозировки лекарственных веществ, по сравнению с аналогичными фреоновыми. В среднем дозировка может быть снижена в 2-3 и более раз, что приводит к существенному снижению стоимости устройства.

Еще одной модификацией дозированных аэрозольных ингаляторов является их комбинация со специальными камерами – спейсерами. Спейсеры выполняют роль резервуара, расположенного между ингалятором и дыхательными путями больного. В них происходит повышение температуры аэрозоля. Кроме того, спейсеры позволяют синхронизировать ингаляцию с вдохом больного. В спейсере происходит оседание крупных частиц аэрозоля, а мелкие частицы попадают в дыхательные пути пациента, в результате, повышается процент респирабельных частиц, попадающих в легкие, и возрастает эффективность ингаляционной терапии.

При применении спейсеров большое число респирабельных частиц позволяет уменьшить осаждение лекарственного вещества на слизистых оболочках дыхательных путей. Это приводит к снижению вероятности развития и выраженности побочных эффектов, особенно при использовании ингаляционных глюкокортикоидов (кандидоз, дисфония) и b2-адреномиметиков (системные эффекты) [29].

При использовании спейсера, для равномерного поступления лекарственного вещества в легкие достаточно одного спокойного глубокого вдоха или 2 обычных вдохов (для детей 4-5). При необходимости ингаляцию можно отсрочить на несколько секунд даже после активации ингалятора.

Эффективность применения спейсера зависит как от его объема, так и длины. Металлические спейсеры обладают антистатическими свойствами, т.е. на их поверхности не происходит дополнительного осаждения частичек аэрозоля, что выгодно отличает их от пластиковых. Специально разработанные лицевые маски позволяют использовать спейсеры даже у новорожденных детей и у лиц, находящихся в бессознательным состоянии.

Из-за большого объема (200-750 мл) использование спейсеров вне дома, лечебных учреждений и других стационарных мест ограничено.

Порошковые ингаляторы

В порошковых ингаляторах лекарственное вещество находится в виде порошка, освобождение которого активируется вдохом больного [30]. Лекарственное вещество присутствует в ингаляторе либо в виде агрегатов, либо в чистом виде, либо в комплексе с носителем (бензоат натрия, лактоза и др.). Благодаря специальному устройству, во время вдоха пациента в ингаляторе создаются турбулентные потоки, и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, измельчается до респирабельной фракции. Получаемые частицы более стабильны, чем образующиеся при помощи дозированных аэрозольных ингаляторов. Кроме того, скорость их движения равна скорости воздушных потоков на вдохе. Поэтому достигается очень хорошее распределение лекарственного вещества в легких. Однако в ротоглотке и крупных дыхательных путях оседают неизмельченные частицы. Их число достигает 60%, что создает существенные проблемы при использовании порошковых ингаляторов.

Порошковые ингаляторы компактны и обычно просты в использовании. Наиболее простая система – дискхалер. Тем не менее, процедура ингаляции требует определенных навыков: встряхивание устройства, его открытие (или нажатие на пусковой клапан) и последующий вдох. Для преодоления сопротивления частиц ингалятора необходима относительно большая скорость вдоха (порядка 60 л/мин), что может затруднять использование порошковых ингаляторов у детей и пациентов с инспираторным спазмом. От скорости потока существенно зависит доза высвобождаемого лекарственного вещества. Вариабельность эффектов порошковых ингаляторов – существенное ограничение к их применению.

По типу дозирования все порошковые ингаляторы делятся на 3 основных класса [31]:

• одноразовые капсульные;
• многоразовые резервуарные;
• многоразовые блистерные.

В одноразовых капсульных порошковых ингаляторах используется желатиновая капсула с лекарственным веществом. Лекарственное вещество, находящееся в подобных устройствах, легко и точно дозируется. Кроме того, одноразовые капсульные ингаляторы чрезвычайно компактны, что удобно с точки зрения их применения вне дома. Неудобство состоит в необходимости перезарядки устройства.

Многоразовые резервуарные порошковые ингаляторы по принципу действия сходны с дозированными аэрозольными ингаляторами. Однако для них характерна чрезвычайная вариабельность высвобождаемой дозы. Обычно это очень сложные устройства, что повышает их стоимость. Большинство многоразовых резервуарных порошковых ингаляторов чувствительны к состоянию окружающей среды (особенно влажности).

Многоразовые блистерные порошковые ингаляторы занимают промежуточное положение между многоразовыми резервуарными и одноразовыми порошковыми ингаляторами. В них используется несколько (обычно 4-8) доз, упакованных в виде дисков. Это позволяет решить проблему точного дозирования лекарственного вещества и его защиты от влаги.

Заключение

Современные ингаляционные системы имеют не только достоинства, но и недостатки (табл. 4) [32]. Поэтому в настоящее время предпринимаются активные попытки создания новых ингаляционных систем. Практически ежегодно на фармакологическом рынке появляются одно или несколько устройств, по своим свойствам все более приближающихся к «идеальному» ингалятору, к которому предъявляются следующие условные требования [33]:

1. Удобство применения:
   • простота использования, синхронизация с дыханием;
   • небольшие размеры;
   • содержание большого количества доз;
   • наличие цифрового счетчика доз;
   • относительно невысокая стоимость.
2. Общие фармакологические аспекты:
   • создание одинаковых доз лекарственных веществ на протяжении всего срока годности;
   • длительный срок годности;
   • высокое число респирабельных частиц;
   • генерация аэрозолей вне зависимости от инспираторного потока пациента;
   • длительная и равномерная генерация аэрозоля с невысокой скоростью;
   • отсутствие фреона.