Внебольничная пневмония является широко распространенным заболеванием, занимающим важное место в структуре заболеваемости и смертности экономически развитых стран. Например, в США она ежегодно поражает 4 млн. человек и является причиной более 1 млн. госпитализаций [1]. Ежегодные расходы на лечение внебольничной пневмонии составляют в стране $10 млрд. [2]. Ежегодно пневмонии (включая внебольничные) являются причиной смерти 90 тыс. американцев [1].

Исследование, проведенное Агентством по научным исследованиям и качеству в здравоохранении (Agency for Healthcare Research and Quality – AHRQ) в США и Канаде, показало, что уменьшение количества госпитализаций при легких и среднетяжелых формах внебольничной пневмонии приводит к укорочению периода нетрудоспособности, повышению качества жизни пациентов и значительному снижению расходов на лечение [3].

В то же время, фармакоэпидемиологические исследования свидетельствуют, что выбор антибиотика для эмпирического лечения внебольничных пневмоний остается довольно сложной задачей. Трудности определяются широким спектром потенциальных возбудителей, их изменчивостью в зависимости от эпидемиологической ситуации и сезона, разным уровнем резистентности микроорганизмов в различных регионах и дефицитом информации по данному вопросу, недостаточным образованием врачей в области антибактериальной терапии, обусловленным отсутствием системы постоянно продолжающейся постдипломной переподготовки. В амбулаторной практике выбор антибиотика осложняется также отсутствием полноценного наблюдения за течением заболевания и, следовательно, возможности быстрой коррекции терапии. Кроме того, назначение некоторых препаратов ограничивают их достаточно высокие цены.

Критерии выбора антибиотика для эмпирической терапии

Рациональный выбор антибиотиков следует осуществлять с учетом следующих критериев:

• спектр активности, соответствующий предполагаемому возбудителю;
• фармакокинетика, определяющая проникновение антибиотика в легочные структуры, кратность введения и длительность курса лечения;
• эффективность при пневмониях, доказанная в рандомизированных клинических исследованиях;
• противопоказания и частота побочных эффектов;
• удобство применения для пациента (повышает аккуратность соблюдения режима лечения);
• фармакоэкономические аспекты лечения.

Этиология и эпидемиология внебольничных пневмоний

Наиболее частыми возбудителями внебольничной пневмонии у взрослых являются Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneu-moniae, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae. Эти микроорганизмы вызывают свыше 60% случаев заболевания [3,4]. К более редким этиологическим факторам относятся стафилококки, клебсиеллы, энтеробактерии, легионеллы [2,4].

У лиц молодого и среднего возраста заболевание чаще вызывает пневмококк, однако в 20-30% случаях оно может быть вызвано M. pneumoniae и C. pneumoniae [5]. Пневмококковые пневмонии наиболее часты зимой и ранней весной. Заболеваемость существенно возрастает во время эпидемий гриппа. Риск пневмококковой пневмонии выше у лиц, страдающих циррозом печени, сахарным диабетом, почечной недостаточностью, заболеваниями крови [6]. Частота микоплазменных и хламидийных пневмоний подвержена изменениям в зависимости от эпидемиологической ситуации. Эпидемические вспышки обычно возникают осенью. Частота хламидийных пневмоний за последние несколько лет увеличилась [6].

Частота легионеллезных пневмоний (болезнь легионеров) варьирует в пределах 1-27% от общего числа внебольничных пневмоний [5]. Они встречаются во всех возрастных группах и развиваются как в виде эпидемических вспышек (обычно осенью), так и спорадических случаев [6].

Особенно сложно прогнозировать возбудителя у лиц пожилого возраста, на долю которых приходится примерно 60% всех случаев внебольничной пневмонии [3]. В этой возрастной группе повышена вероятность стафилококковой (Staphylococcus aureus) и энтеробактериальной инфекций (чаще Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae), а также инфекции, обусловленной ассоциацией микроорганизмов, включая сочетание грамположительных и грамотрицательных [4,6]. Риск стафилококковой этиологии возрастает также после перенесенного гриппа. Пневмония, вызванная клебсиеллой, преимущественно развивается у мужчин старше 60 лет, наиболее часто – у злоупотребляющих алкоголем. Предрасполагающими факторами являются хронические неспецифические заболевания легких и сахарный диабет [6]. Энтеробактерии также могут быть этиологическим фактором у пациентов с сопутствующими заболеваниями (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хронические заболевания легких и др.). У лиц пожилого возраста часты пневмонии, вызванные гемофильной палочкой [6]. Они нередко развиваются на фоне хронического бронхита у перенесших инсульт или длительно обездвиженных пациентов.

У новорожденных инфицирование происходит преимущественно внутриутробно или в стационаре (нозокомиальная инфекция). Внебольничные пневмонии развиваются через несколько недель после рождения (3-6 недель – у доношенных, 6-12 недель – у недошенных). У детей в возрасте 1-6 месяцев можно выделить два варианта пневмонии: фокальную (очаговую), протекающую на фоне высокой лихорадки, и атипичную, для которой характерны диффузные изменения в легких при невысокой (или нормальной) температуре. Основными возбудителями типичной пневмонии являются вирусы, энтеробактерии (чаще E. coli), стафилококки. Пневмококки и H. influenzae выделяются не более чем в 10% случаев. К частым возбудителям атипичной пневмонии относится C. trachomatis [4].

В возрасте от 6 месяцев до 6 лет преобладающим возбудителем становится пневмококк. Примерно в 10% случаев определяется H. influenzae B. Реже наблюдаются пневмонии, вызванные M. pneumoniae и C. pneumoniae. У детей старше 7 лет этиологическая структура приближается к таковой у взрослых: в 35-40% случаев возбудителем является S. pneumonia, увеличивается частота атипичных пневмоний, вызванных M. pneumoniae и C. pneumoniae [4].

Эпидемиологические и другие факторы, позволяющие заподозрить определенный возбудитель при эмпирическом лечении внебольничной пневмонии приведены в таблице 1 [7].

Эмпирическая антибиотикотерапия

Рекомендации по обследованию больных в возрасте старше 16 лет с подозрением на внебольничную пневмонию и алгоритмы выбора лечения, разработанные американскими специалистами для семейных врачей и практикующих медсестер, представлены на рисунке [8], в основе которых лежит балльная система определения уровня риска [9].

C учетом основных патогенов инфекций респираторного тракта, которые лечатся в амбулаторных условиях, можно выделить следующие перспективные группы антибиотиков: аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды и современные фторхинолоны с антипневмококковой активностью, причем наибольшее «перекрытие» спектра возбудителей прослеживается у макролидных антибиотиков. В вышеприведенном исследовании AHRQ в качестве препарата выбора у амбулаторных больных при нетяжелом течении заболевания использовали эритромицин [3]. Наряду с макролидами американские специалисты рекомендуют доксициклин и ко-тримоксазол. Однако в связи с высоким уровнем резистентности пневмококков, стрептококков, гемофильных палочек к ко-тримоксазлу [6,10] этот препарат не может быть рекомендован для лечения внебольничных пневмоний в России. Отечественные рекомендации по эмпирическому выбору антибиотиков при внебольничной пневмонии в зависимости от тяжести лечения и факторов риска представлены в таблице 2 [4].

Как следует из табл. 2, в российских рекомендациях макролидам также отводится значительное место. Это определяется их адекватным спектром активности, включающим большинство потенциальных возбудителей, хорошим проникновением в легкие, низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Макролиды, в отличие от большинства других групп антибиотиков, применяемых для лечения пневмонии, активны в отношении атипичных возбудителей – микоплазм, хламидий и легионелл. Микоплазмы проявляют постоянную чувствительность к макролидам, развитие резистентности к ним не описано [6].

Анализ зарубежных данных показывает, что макролиды эффективны у 80-90% пациентов с внебольничной пневмонией [11]. В России важным фактором, определяющим эмпирический выбор макролидов, является низкий уровень устойчивости к ним. Например, уровень устойчивости одного из основных возбудителей инфекций дыхательных путей – S. pneumoniae составляет менее 5% [10]. Более того, у ряда микроорганизмов чувствительность к макролидам восстановилась после периода снижения интенсивности их использования [12].

К достоинствам макролидов относится низкий аллергогенный потенциал. Частота реакций гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5%, что значительно ниже, чем при лечении пенициллинами (до 10%) и цефалоспоринами (до 4%) [13]. Макролиды являются препаратами выбора у пациентов с аллергией к бета-лактамным антибиотикам.

Сравнительная характеристика азитромицина с другими макролидами

Все макролиды обладают примерно одинаковым спектром антибактериальной активности.

Так называемые «новые» макролиды отличаются от эритромицина, прежде всего, лучшей переносимостью и более благоприятными фармакокинетическими свойствами.

Особенно выгодная фармакокинетика характерна для азитромицина. Он немного отличается от большинства других макролидов химической структурой и относится к 15-членным макролидам (азалидам). Данная химическая структура обусловливает его улучшенную кинетику, прежде всего, значительно повышенную кислотоустойчивость (по сравнению с эритромицином в 300 раз), лучшее всасывание из желудочно-кишечного тракта и более стабильную биодоступность. Отличительными особенностями азитромицина, по отношению к другим макролидам, являются его очень длительный период полувыведения (до 79 ч) и способность создавать самые высокие концентрации в тканях [14,15].

Азитромицин превосходит другие макролиды и по внутриклеточному накоплению. Он активно захватывается фагоцитами и доставляется в очаги инфекционного воспаления, где его концентрации на 24-36% превышают концентрации в здоровых тканях [16]. Способность азитромицина проникать в фагоциты в 10 раз выше, чем у эритромицина [15].

Благодаря высокой липофильности, азитромицин адекватно распределяется в организме, достигая в различных органах и тканях концентраций, намного превышающих минимальные подавляющие (МПК) для основных возбудителей инфекций соответствующих локализаций. Наибольшие концентрации антибиотика создаются в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, эпителии альвеол. Высокие концентрации зарегистрированы в этмоидальном синусе, барабанной полости, подчелюстной слюнной железе. Концентрации азитромицина в мокроте, миндалинах, среднем ухе в 1,5-3 раза выше, чем в плазме, а в верхнечелюстном синусе – в 6-7 раз. Высокие концентрации в бронхах и легких поддерживаются в течение нескольких суток после отмены препарата [14-17].

Азитромицин обладает достаточно широким спектром антимикробной активности, включающем в т. ч. S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, S. aureus, Peptostreptococcus micros, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, M. pneumoniae, C. pneumoniae и Bordetella pertussis. Он превосходит все другие макролиды по активности в отношении H. influenzae, в частности, эритромицин – в 2-8 раз. Азитромицин активен в отношении бета-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae, которые встречаются примерно в 20-40% случаев [18]. Он также превосходит эритромицин по активности в отношении Legionella spp., H. ducreyi, Campylobacter spp. и некоторых других микроорганизмов [19]. По сравнению с кларитромицином, азитромицин более активен в отношении Bartonella spp., являющихся возбудителями болезни «кошачьих царапин» и бациллярного ангиоматоза [20].

Применение азитромицина при внебольничных пневмониях у детей и взрослых

Предпосылками для применения азитромицина при пневмониях являются:

• спектр антимикробной активности, включающий практически всех основных возбудителей внебольничной пневмонии, в т.ч. атипических;
• создание высоких концентраций в легочной ткани;
• наличие постантибиотического эффекта;
• длительный период полувыведения из тканей;
• хорошая переносимость;
• низкий риск лекарственных взаимодействий;
• удобство применения и высокая степень соблюдения назначенного режима терапии пациентами (compliance).

О спектре активности азитромицина и его способности создавать высокие внутриклеточные и, следовательно, тканевые, концентрации говорилось выше. Постантибиотический эффект препарата зарегистрирован в отношении таких микроорганизмов, как S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и L. pneumophila. По продолжительности постантибиотического эффекта в отношении двух последних микроорганизмов азитромицин значительно превосходит кларитромицин [22].

Важное значение имеет длительность периода полувыведения азитромицина из тканей. Известно, что действие лекарственных препаратов (или их активных метаболитов) прекращается через промежуток времени, равный 3-5 периодам его полувыведения из тканей. Теоретическое предположение о том, что после окончания приема азитромицина его бактерицидные концентрации в тканях должны сохраняться еще не менее 5 суток, подтверждено в клинических испытаниях препарата у больных с инфекцией разной локализации [23].

Таким образом, выгодное сочетание фармакокинетических параметров азитромицина предоставляет уникальные возможности для его однократного введения в сутки при внебольничной пневмонии и применения короткими курсами – по 3-5 дней. Для сравнения, длительность применения других антибиотиков для лечения острых бактериальных инфекций респираторного тракта составляет в среднем 8-10 дней. Более того, не обнаружено существенных различий в фармакокинетике азитромицина (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3- и 5-дневных курсов лечения [24]. Клиническая эффективность коротких курсов азитромицина как у взрослых, так и детей, доказана при пневмониях, синуситах, тонзиллофарингитах и отитах [25-31].

Однократный прием в сутки и короткий курс лечения позволяют значительно повысить аккуратность соблюдения больными режима назначенного лечения. Показано, что в случае, когда лекарственное средство предназначено для 1-2-кратного приема в день, предписанный режим лечения соблюдают более 80% пациентов. Если же частота приема составляет 3 раза в сутки и больше, то препарат принимают примерно 50% больных [32]. Более тщательное исследование зависимости приверженности пациентов лечению от кратности приема показало, что и 2-кратный режим дозирования антибиотиков устраивал большинство больных лишь на словах. Реально 12-часовой интервал между приемами разовых доз соблюдали только 32,6% пациентов [33].

При лечении детей важное значение приобретают органолептические свойства препарата (вкус, запах и даже внешний вид). Однако влияние органолептических свойств на степень соблюдения пациентами назначенного режима лечения изучено недостаточно хорошо. Тем не менее, в 2 двойных слепых исследованиях показано, что дети отдают наибольшее предпочтение суспензиям азитромицина, ампициллина, амоксициллина, цефиксима, цефадроксила и лоракарбефа, наименьшее – кларитромицина, диклоксациллина и цефподоксима [34,35]. Таким образом, органолептические свойства педиатрических лекарственных форм азитромицина могут являться одним из залогов успешного лечения детей.

Высокая эффективность азитромицина* при внебольничных пневмониях была продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях. Клиническая эффективность 3-5-дневных курсов составляла 82-98%, бактериологическая – 52-100% [36]. По этим показателям азитромицин не уступал эритромицину, рокситромицину и кларитромицину, ко-амоксиклаву, цефаклору и другим препаратам, продолжительность лечения которыми составляла 7-10 дней. При лечении азитромицином наблюдались более быстрые нормализация температуры тела, исчезновение лейкоцитоза и субъективное улучшение [36]. Эффективность азитромицина при лечении внебольничных пневмоний была подтверждена в мета-анализе, включавшем 18 клинических исследований, в т.ч. 13 исследований, в которых применялся 3-дневный курс терапии [37]. По результатам мета-анализа, азитромицин позволял снизить количество неблагоприятных исходов при внебольничной пневмонии на одну треть.

Он относится к средствам выбора при атипичных пневмониях [38]. У больных с легионеллезом в несравнительном клиническом исследовании была зарегистрирована 100% эффективность азитромицина [39].

В клинических исследованиях доказана также эффективность азитромицина при лечении внебольничных пневмоний в педиатрии. При сопоставимой эффективности азитромицин быстрее устранял у детей симптомы инфекций нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония, бронхит и др.), чем эритромицин, джозамицин и цефаклор [40].

В многоцентровом сравнительном двойном слепом исследовании, включавшем детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей, 3-дневные курсы лечения суспензией азитромицина (10 мг/кг 1 раз сут) не уступали по эффективности 10-дневным курсам применения суспензии амоксициллин/клавуланат (ко-амоксиклав; 45/11,25 мг/кг/сут в 3 приема) [41]. Через 10-13 дней после начала терапии клиническое излечение составляло 91% в группе детей, получавших азитромицин, и 87% у детей, получавших ко-амоксиклав. Хотя различие в эффективности не было статистически значимым, преимуществом азитромицина оказалась лучшая переносимость. У детей, получавших азитромицин, побочные реакции развивались достоверно реже, чем у детей, леченных ко-амоксиклавом (24% против 47%). Особенно большое различие наблюдалось в частоте жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта – 19% и 43% для азитромицина и ко-амоксиклава соответственно. При применении азитромицина не было зарегистрировано ни одной серьезной побочной реакции.

Переносимость азитромицина

Хорошая переносимость азитромицина отмечалась и в других клинических исследованиях у взрослых и детей. Частота побочных реакций в педиатрической практике составляла 6-8% [42,43]. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные побочные эффекты легкой и средней степени тяжести [44]. Повышение уровня печеночных ферментов регистрировалось у 0-1% детей, по сравнению с 2-4% при лечении эритромицином [45].

Анализ переносимости 3-дневного курса суспензии азитромицина (10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 дней) показал, что частота побочных реакций у 1213 детей разного возраста с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей была достоверно ниже, чем у 1212 детей, получавших стандартные курсы препаратов сравнения (ко-амоксиклав, цефаклор, цефиксим, цефтриаксон, кларитромицин, эритромицин и пенициллин V) – соответственно 7,9% против 11,5% (P = 0,003) [46]. Частота отмены препарата вследствие плохой переносимости была аналогична в обеих группах – 1,0% и 1,1% соответственно. Азитромицин вызывал достоверно меньше побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (6,5% против 9,9%, P = 0,002), причем их средняя продолжительность была существенно короче (2,3 против 5 дней, P = 0,0001).

Анализ переносимости азитромицина (500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней) у пациентов старше 12 лет (n = 1616) с внебольничными инфекциями дыхательных путей, в сравнении со стандартными курсами лечения амоксициллином, ко-амоксиклавом, цефаклором, кларитромицином и рокситромицином (n = 1613), продемонстрировал, что частота побочных реакций в группах сравнения статистически не отличается и составляет соответственно 10,3% и 11,5%. Однако отмена вследствие непереносимости при лечении азитромицином была достоверно ниже (0,4% против 2,1%, P = 0.0001) [47].

Согласно результатам мета-анализов [37,48], частота отмены азитромицина из-за побочных реакций составляет 0,7% при инфекциях нижних дыхательных путей и 0,8 % при инфекциях верхних дыхательных путей (в абсолютных значениях – 23/3487 и 37/4870 соответственно). Для справки приводим частоту отмены антибиотиков сравнения: ко-амоксиклав – 2,3-4%, цефаклор – 1,3-2,8%, эритромицин – 1,9-2,2%, кларитромицин – 0,9-1 %, пенициллин и амоксициллин – 0,6%. Статистически достоверное различие наблюдалось по частоте отмены азитромицина и ко-амоксиклава. В клинических исследованиях редко регистрировались серьезные побочные эффекты азитромицина, причем их причинно-следственная связь с препаратом не была полностью установлена.

Безопасность лекарственных средств также определяется их способностью вступать во взаимодействия с другими препаратами и пищевыми продуктами. Все макролиды в той или иной степени ингибируют ферменты системы цитохрома Р450 в печени, что является основой для лекарственных взаимодействий с другими медикаментами, метаболизирующимися при участии данных энзимов. По степени угнетения цитохрома Р450 макролиды располагаются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [49]. Таким образом, в плане лекарственных взаимодействий азитромицин более безопасен, чем большинство других антибиотиков данной группы. В отличие от эритромицина и кларитромицина он не вступает в клинически значимые взаимодействия с циклоспорином, цизапридом, пимозидом, дизопирамидом, астемизолом, карбамазепином, мидазоламом, дигоксином, статинами и варфарином [50]. Однако следует помнить, что азитромицин способен вступать в пищевые взаимодействия. Под влиянием пищи его биодоступность может существенно снижаться, поэтому препарат необходимо принимать перед едой [51].

Фармакоэкономическая оценка

Несмотря на то, что азитромицин зарекомендовал себя эффективным и безопасным антибиотиком для лечения внебольничной пневмонии и других инфекций нижних дыхательных путей, его назначение часто ограничивает относительно высокая цена. Однако сама по себе цена является неинформативной и часто вводит в заблуждение. Одним из важнейших фармакоэкономических показателей, определяющих выбор антибиотика, является соотношение стоимость/эффективность. Оно вычисляется как отношение стоимости лекарственного лечения (для пероральных препаратов она равна стоимости курсовой дозы) к доле успешно пролеченных больных. Более низкое значение соотношения стоимость/эффективность свидетельствует о меньших затратах на лечение.

Из-за различий в ценах фармакоэкономические показатели специфичны для каждой страны, поэтому для их оценки в условиях России могут быть использованы только отечественные исследования. Такого рода исследование, в котором азитромицин сравнивался с другими антибиотиками, применяемыми для лечения внебольничных пневмоний, было проведено в Санкт-Петербурге [52]. Эффективность антибактериальных средств оценивалась по данным фармакоэпидемиологического исследования у 250 взрослых больных, получавших лечение в районных поликлиниках Выборгского, Петроградского и Калининского районов города. В этом исследовании 100% положительный результат лечения был получен при применении доксициклина (6/6) и азитромицина* (3-дневные курсы; 8/8). Эффективность лечения ампициллином составила 86,8% (33/38), мидекамицином 90% (9/10). При расчете фармакоэкономических показателей на первые места вышли ампициллин, азитромицин и мидекамицин (табл. 3). Затратная эффективность лечения значительно снижалась при использовании фторхинолонов и других макролидов, включая эритромицин, несмотря на невысокую цену последнего. В случае эритромицина этот феномен объясняется его недостаточной клинической эффективностью (57,2%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным клинических исследований, азитромицин является эффективным и безопасным препаратом для лечения внебольничной пневмонии у взрослых и детей. Его высокая клиническая эффективность в реальной медицинской практике обусловливает высокую экономическую эффективность и выдвигает этот антибиотик в число основных средств для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Осторожность рекомендуют соблюдать в случае назначения азитромицина при тяжелых формах пневмонии, когда существует риск бактериемии. В этом отношении перспективно внедрение в медицинскую практику инъекционной лекарственной формы препарата, позволяющей создавать высокие концентрации в плазме крови. Показания к применению азитромицина, в т.ч. в педиатрии, постоянно расширяются. Последние данные, опубликованные в сентябрьском номере журнала Lancet (2002; 360: 978-984), позволяют предположить, что он является перспективным препаратом для лечения детей с муковисцидозом, рефрактерным к стандартной терапии.