Побочные реакции лекарственных средств занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности. Недавние подсчеты, проведенные в США, показали, что ежегодно осложнения лекарственной терапии развиваются более чем у 1 миллиона госпитализированных больных и являются причиной смерти около 180 тыс. человек [1]. Экономические расходы, связанные с заболеваемостью и смертностью, обусловленными лекарственной терапией, составляют в США $136-177,4 млрд. в год [2,3].

Осложнения лекарственной терапии наиболее часто регистрируют при применении антибиотиков, противоопухолевых средств, антикоагулянтов и анальгетиков (табл.1), что связано не только с их потенциальной токсичностью, но и с широким использованием в медицинской практике.

К числу распространенных побочных реакций относятся миелосупрессия, кровотечения, нежелательные эффекты со стороны ЦНС. Наиболее частые виды побочных реакций представлены в таблице 2.

В специальном исследовании показано, что антибиотики и противоопухолевые химиотерапевтические средства вызывают примерно 30% всех побочных реакций, антикоагулянты и сердечно-сосудистые препараты – 20% [4]. Угнетение функции костного мозга, кровотечения, поражения кожи и ЦНС обусловливают около 60% всех нежелательных эффектов лекарственных средств [4].

Финансовые затраты, связанные с нежелательными последствиями фармакотерапии, зависят от вида побочных реакций, их локализации и тяжести. В зарубежных исследованиях из-за высокой стоимости госпитализации расходы, связанные с побочными реакциями, в значительной степени определяются временем пребывания пациента в стационаре. Кроме того, большие средства уходят на дополнительные диагностические и лечебные мероприятия. По расчетам, из $177,4 млрд., предположительно затраченных в США на менеджмент побочных реакций в 2000 г., $32,8 млрд. (18%) составляли расходы на госпитализацию, $13,8 млрд. (8%) – на посещения врачей, $5,8 млрд. (3%) – на обращения в отделения скорой помощи, $3,5 млрд. (2%) – на дополнительное лечение.[2].

Среднее удлинение сроков пребывания в стационаре зависит от вида побочной реакции. Данные, полученные в североамериканском исследовании, представлены в таблице 3. В нем одна побочная реакция ассоциировалась с увеличением расходов на лечение на 1900-5900 долларов [6].

В специализированных медицинских учреждениях расходы на менеджмент побочных реакций, как правило, выше, чем в больницах общего профиля. К числу наиболее «затратных» относятся побочные реакции, развивающиеся у онкологических больных. Например, во Франции затраты, связанные с нежелательными последствиями лекарственной и лучевой терапии, составили 32% от общей стоимости лечения пациента, госпитализированного в институт рака. На лечение одной серьезной побочной реакции приходилось 1,8% всего бюджета института [7].

Клиническое, социальное и экономическое значение побочных реакций в онкологии возрастает по мере повышения частоты злокачественных новообразований и увеличения числа пациентов, нуждающихся в противоопухолевой терапии.

Менеджмент побочных эффектов лекарственных средств и лучевой терапии у онкологических больных

Среди побочных реакций у онкологических больных преобладают поражения кожи, желудочно-кишечного тракта, угнетение кроветворения и конституциональные нарушения (боль и лихорадка). Они не только ухудшают качество жизни пациентов, но и могут приводить к неблагоприятным исходам лечения. Возможные причины и менеджмент распространенных побочных реакций противоопухолевой терапии суммированы в таблице 4 [8].

К числу наиболее изнуряющих больных относятся слабость, боль и тошнота/рвота, имеющие комплексную этиологию и обусловленные как самим заболеванием, так и проводимым лечением. Однако эти нежелательные эффекты, как правило, поддаются менеджменту (табл.4). При длительном лечении серьезными осложнениями противоопухолевой терапии являются инфекции, развивающиеся на фоне лейкопении, и кровотечения – на фоне тромбоцитопении.

Большинство наиболее частых побочных эффектов относятся к реакциям типа А, нередко возникают на фоне нарушенной фармакокинетики лекарственных средств у больного и могут быть предотвращены путем выбора адекватного препарата и/или индивидуального подбора дозы [1,4,5]. Особого внимания, с точки зрения безопасности терапии, требуют пациенты пожилого возраста, больные с нарушением функции почек и/или печени, страдающие другими сопутствующими заболеваниями и получающие сопутствующую лекарственную терапию.

Желудочно-кишечные побочные реакции у онкологических больных

Нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, запоры, диарея и др.) встречаются у большинства онкологических больных, особенно в поздних стадиях болезни. Они имеют комплексную этиологию и являются как проявлениями самого заболевания, так и осложнениями химио- и рентгенотерапии. Например, тошнота и рвота наблюдаются при поздних стадиях рака у 21-68% больных [8]. Они относятся к числу наиболее пугающих и беспокоящих эффектов для больных и их близких.

Рвота может приводить к серьезным метаболическим нарушениям, анорексии и истощению, ухудшению физического и психического состояния пациентов, разрывам пищевода и переломам [9]. Сходные осложнения наблюдаются при тяжелой диарее [10]. Во многих случаях нежелательные желудочно-кишечные реакции вызывают необходимость снижения доз противоопухолевых средств, а иногда становятся причиной отказа пациентов от продолжения специфического лечения. На их фоне нередко развиваются психические симптомы (тревога, депрессия), которые способствуют дальнейшему снижению качества жизни и эффективности проводимой терапии.

Таким образом, целью менеджмента нежелательных желудочно-кишечных реакций является не только улучшение физического состояния и повышение качества жизни больных, но и обеспечение условий для завершения курса адекватной терапии, а следовательно, и снижение частоты летальных исходов [11].

Тошнота/рвота

Основная причина тошноты и рвоты у онкологических больных – эметогенное действие химиотерапевтических средств и лучевой терапии на желудочно-кишечный тракт, печень и головной мозг. Факторы риска включают: возраст моложе 50 лет, женский пол, синдром укачивания, злоупотребление алкоголем [8, 9], недостаточный контроль тошноты и рвоты при предшествующих курсах химиотерапии, нарушения водно-электролитного обмена (например, гиперкальциемия и гиповолиемия), вовлечение желудочно-кишечного тракта, печени или центральной нервной системы (особенно fossa posterior) в патологический процесс, запоры, применение опиоидов, инфекцию или септицемию, уремию. Развитию тошноты и рвоты способствует психологическое состояние пациента (степень волнения во время инфузии химиотерапевтических средств, ожидание развития данных побочных эффектов) [8-10]. Крайне важным является эметогенный потенциал конкретных химиотерапевтических препаратов[13].

Наиболее удобна для практики классификация, согласно которой тошноту и рвоту подразделяют на 3 группы:

• ожидаемая – развивается до начала нового курса химиотерапии в ответ на зрительные, обонятельные и звуковые раздражители, связанные с лечением, у больных с тошнотой/рвотой при предыдущих курсах химиотерапии;
• острая – возникает в течение 24 часов после введения химиопрепарата;
• отсроченная – развивается более чем через 24 часа после введения химиопрепарата.

Ожидаемая тошнота отмечается примерно у 29% пациентов, получающих химиотерапию, т.е. практически у каждого третьего больного, в то время как ожидаемая рвота – у 11%, т.е. примерно у каждого десятого пациента [12]. При развитии ожидаемой рвоты противорвотные препараты, как правило, неэффективны [12]. Однако в ряде исследований показана эффективность психологических вмешательств, включающих мышечную релаксацию с использованием управляемых образов (guided imagery) [13], гипноз [14], систематическую десенсибилизацию [15], отвлечение внимания с помощью видеоигр [16] и др. С этой целью рекомендуют привлекать к работе с онкологическими больными специально обученных психологов. Эффективность вмешательств наиболее высока, если они начаты при первых проявлениях тошноты/рвоты.

Эксперты Американского общества клинической онкологии разработали рейтинговую систему оценки химиотерапевтических средств с точки зрения их способности вызывать острую и отсроченную рвоту [17] (таблица 5). Вероятность развития тошноты/рвоты зависит не только от эметогенного потенциала препарата, но и от его дозы и схемы применения. Например, при использовании цитарабина в стандартных дозах тошнота и рвота развиваются редко, однако при повышении дозы их частота существенно увеличивается. В случае назначения комбинации химиотерапевтических средств необходимо учитывать дозы и эметогенный потенциал каждого из ее компонентов.

Наиболее часто тошнота и рвота наблюдаются при применении цисплатина и циклофосфамида, а также других препаратов (например, доксорубицина и изофосфамида) при введении в высоких дозах или в течение 2 и более дней подряд. Риск отсроченной рвоты повышается у пациентов с ранее наблюдавшейся острой рвотой.

Рекомендации по лечению острой и отсроченной тошноты и рвоты

Для профилактики и контроля тошноты/рвоты у онкологических больных применяют несколько групп лекарственных средств. Основными среди них являются конкурентные антагонисты дофаминергических (D2) рецепторов (фенотиазины, бутирофероны, замещенные бензамиды) и антагонисты серотонинергических рецепторов (5-HT3).

При выборе противорвотных средств следует учитывать ряд факторов, в т.ч. дозу, путь введения и схему назначения. Например, пациентам, получающим высоко эметогенную терапию, необходимы более высокие дозы. Большинство противорвотных средств выпускаются в разных лекарственных формах.. Следует отметить, что к внутримышечному пути введения следует прибегать лишь в крайнем случае, когда невозможно ввести препараты другим способом. Его недостатками являются: болезненность, неравномерность всасывания, образование стерильного абсцесса или фиброза в месте введения. Риск этих осложнений повышается при необходимости повторного применения (более 1-2 доз). Для контролирования тошноты и рвоты у госпитализированных больных, получающих высоко эметогенную химиотерапию, препараты чаще назначают внутривенно. Амбулаторным больным внутривенное введение можно заменить на сублингвальное или ректальное, что также позволяет достичь высоких концентраций в крови. Длительность введения следует рассчитывать на основании периодов полувыведения противорвотных средств.

Фенотиазины

В зависимости от химической структуры выделяют три группы фенотиазинов:

1. Алифатические соединения (хлорпромазин, метотримепразин и др.).
2. Производные пиперазина (прохлорперазин, тиэтилперазин, перфеназин, флуфеназин и др.).
3. Производные пиперидина (тиоридазин, перициазин).

Наиболее широкое применение в качестве противорвотных средств получили препараты второй группы. Помимо блокады дофаминергических рецепторов, в механизме противорвотного действия фенотиазинов определенную роль играет их влияние на другие центральные и периферические структуры.

Производные пиперазина превосходят алифатические соединения по силе противорвотного действия, однако решающим фактором при выборе препарата часто бывает профиль побочных реакций. Для алифатических соединений характерны седация и антихолинергические эффекты, тогда как пиперазины реже вызывают седативный эффект, но чаще – экстрапирамидные расстройства. Фенотиазины особенно показаны пациентам с отсроченной тошнотой и рвотой после введения цисплатина [18].

Одним из наиболее активных противорвотных средств является прохлорперазин. В дозе 10-50 мг (внутрь, внутривенно, внутримышечно и ректально) он позволяет предотвратить тошноту, связанную с лучевой терапией, и эффективен для контролирования тошноты и рвоты, индуцированной противоопухолевыми средствами с низким или умеренным потенциалом эметогенной активности. Для контролирования тошноты и рвоты, вызванных препаратами с высоким эметогенным потенциалом, прохлорперазин назначают в более высоких дозах (0,2-0,6 мг/кг) внутривенно капельно, в течение не менее 30 минут [19]. При более быстром введении возможно резкое падение артериального давления.

Тиэтилперазин применяют внутрь, внутримышечно, внутривенно по 5-10 мг.

Бутирофероны

Бутирофероны (дроперидол, галоперидол) также обладают выраженной противорвотной активностью. Их характерные побочные реакции включают экстрапирамидные расстройства, акатизию, гипотензию и седацию. Дроперидол способен дозозависимо увеличивать интервал QT и вызывать нарушения сердечного ритма. При применении препарата отмечались тяжелые желудочковые аритмии и внезапные смерти, в связи с чем фармацевтическая компания Janssen-Cilag Ltd 31 мая 2001 г. добровольно прекратила маркетинг Дролептана (дроперидол) [20].

Дроперидол вводят парентерально (предпочтительнее внутривенно) в дозе 1-2,5 мг через 2-6 часов. Галоперидол назначают внутрь или парентерально по 1-4 мг каждые 2-6 часов.

Замещенные бензамиды

Среди замещенных бензамидов в качестве противорвотного препарата наиболее широкое применение нашел метоклопрамид. Его рассматривают как одно из самых активных средств при высоко эметогенной химиотерапии. Препарат обладает комплексным механизмом действия, включающим, наряду с блокадой дофаминергических рецепторов, антагонизм по отношению к 5-HT3 рецепторам, действие на триггер-зону, влияние на периферические компоненты рвотного рефлекса, а также повышение давления нижнего пищеводного сфинктера и ускорение эвакуации содержимого желудка. Однако выраженный противорвотный эффект наблюдается только при внутривенном введении.

В высоких дозах (0,5-3 мг/кг) метоклопрамид особенно эффективен при острой рвоте. Его рекомендуют вводить по 1-2 мг/кг (с интервалом не менее 2 часов) 3-5 раз. В клинических исследованиях показано, что однократное внутривенное введение более высокой дозы (до 6 мг/кг) в виде болюса или постоянной инфузии по эффективности и безопасности не уступает схемам, предусматривающим многократное введение [21].

Метоклопрамид может вызывать акатизию и дистонические экстрапирамидные эффекты. Последние чаще развиваются у лиц в возрасте до 30 лет, в то время как акатизия более характерна для пациентов старше 30 лет.

Для лечения или профилактики экстрапирамидных расстройств назначают дифенгидрамин, бензотропина мезилат и тригексифенидил [22]. Ригидность мышц, острую дистонию и тремор можно контролировать с помощью антихолинергических препаратов. Для устранения ощущения беспокойства и потребности в постоянной двигательной активности: 1) переводят пациента на более слабый нейролептик или 2) снизжают дозу применяемого нейролептика, или 3) добавляют бензодиазепин (например, лоразепам) или бета-адреноблокатор (например, пропранолол).

Антагонисты 5-HT3 рецепторов

Антагонисты 5-HT3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон и доласетрон) по противорвотной активности не уступают метоклопрамиду в высоких дозах или даже превосходят его [23,24]. Их главным преимуществом перед антагонистами дофаминергических D2-рецепторов является меньшая токсичность.

Ондансетрон для профилактики и устранения тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевыми препаратами с высоким эметогенным потенциалом, вводят внутривенно в начальной дозе 0,15 мг/кг за 15-30 мин до применения химиотерапевтического средства, а затем – дополнительно 2 дозы по 0,15 мг/кг через каждые 4 часа. По данным большого многоцентрового исследования, при лечении цисплатин-индуцированной тошноты и рвоты у пациентов старше 18 лет возможен и альтернативный режим применения – однократное введение ондансетрона в дозе 32 мг. Этот режим превосходил по эффективности как стандартную схему (3 дозы по 0,15 мг/кг), так и однократное введение препарата в дозе 8 мг [25]. Эффективно также инфузионное введение ондансетрона (1 мг/ч в течение 24 ч) [25].

Для коррекции побочных эффектов протвоопухолевых средств с умеренной эметогенной активностью ондансетрон можно назначать внутрь. Первую дозу вводят за 30 мин до введения химиотерапевтического средства, затем – 3 раза в сутки в течение 2 дней после завершения курса химиотерапии. Разовая доза для пациентов старше 12 лет составляет 4 мг. Лицам пожилого возраста и больным с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако клиренс препарата снижается при тяжелой печеночной недостаточности, поэтому в этом случае однократная доза как пероральной, так и инъекционной формы препарата, не должна превышать 8 мг. Безопасность введения повторных доз ондансетрона на протяжении суток у больных с недостаточностью печени не изучена [25].

Наиболее частыми побочными эффектами ондансетрона являются головная боль, запор или диарея, утомляемость, сухость во рту и преходящее бессимптомное повышение активности аланин- и аспартат-трансаминаз. Последнее может быть связано с сопутствующим применением цисплатина [26]. При использовании ондансетрона описано несколько случаев тромбоцитопении, почечной недостаточности, тромбозов [27], а также экстрапирамидных нарушений, при которых причинно-следственная связь с препаратом полностью не установлена.

Гранисетрон по фармакологическим и фармакокинетическим свойствам отличается от ондансетрона, но сопоставим с ним по эффективности и безопасности [28,29]. В клинических исследованиях эффективность гранисетрона в качестве средства для профилактики и контроля тошноты и рвоты, индуцированных противоопухолевыми средствами, была продемонстрирована в широком диапазоне доз (10-80 мкг/кг и 3 мг/доза). Как и ондансетрон, гранисетрон применяют у больных, получающих препараты с высоким эметогенным потенциалом, включая цисплатин. Причем этим пациентам препарат можно назначать как парентерально, так и перорально: внутривенно – однократную дозу 10 мкг/кг (0,01 мг/кг) до начала химиотерапии, внутрь – по 1 мг каждые 12 часов.

Доласетрон в пероральной и инъекционной лекарственных формах в настоящее время рекомендован для профилактики и контроля тошноты и рвоты при химиотерапии средствами с умеренным эметогенным потенциалом. Однако последние данные свидетельствуют о его равной активности с ондансетроном и гранисетроном [30], поэтому показания к его применению, возможно, будут пересмотрены. Противорвотная активность всех трех антагонистов 5-HT3 рецепторов увеличивается при комбинировании с глюкокортикоидами.

Есть основания предполагать, что антагонисты 5-HT3 рецепторов уменьшают отсроченную рвоту, но не влияют на отсроченную тошноту [31]. Их значение для лечения ожидаемой тошноты и рвоты остается неясным, так как в клинических исследованиях были получены противоречивые результаты [32].

Антагонисты 5-HT3 рецепторов позволяют полностью контролировать тошноту и рвоту у 50-90% больных, получающих облучение всего тела [33] Роль их комбинаций с глюкокортикоидами у этих больных не изучена.

Глюкокортикоиды

Механизм противорвотного действия глюкокортикоидов до конца не ясен. Предполагают, что он связан с изменением активности простагландинов в головном мозге. При лечении противоопухолевыми средствами с умеренным эметогенным риском глюкокортикоиды иногда применяют в качестве монотерапии, но чаще их используют в составе комбинаций [34]. Глюкокортикоиды уменьшают количество эпизодов тошноты/рвоты или полностью их устраняют. У ряда пациентов они также улучшают настроение и создают субъективное ощущение благополучия или даже эйфории, хотя в некоторых случаях могут, напротив, вызывать депрессию и беспокойство. При применении в комбинации с высокими дозами метоклопрамида глюкокортикоиды способны уменьшать его побочные эффекты, например, частоту эпизодов диареи.

Дексаметазон является препаратом выбора для лечения тошноты и рвоты у больных, получающих лучевую терапию головного мозга. Наряду с противорвотным действием, он также снижает отек мозга. Его вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно в диапазоне доз от 8 до 40 мг. Для лечения отсроченной тошноты/рвоты препарат применяют внутрь.

Дексаметазон потенцирует действие метоклопрамида и антагонистов 5-HT3 рецепторов [35]. Внутривенно его следует вводить в течение 10-15 минут, так как при быстром введении могут возникать побочные эффекты: ощущение генерализованной теплоты, покалывания или жжения в гортани и острая транзиторная боль в области промежности или прямой кишки [36,37].

В качестве противорвотного средства также используют метилпреднизолон внутрь, внутримышечно или внутривенно в дозах от 40 до 500 мг каждые 6-12 часов (до 20 доз). [50,56]. В клинических исследованиях была показана эффективность преднизона и АКТГ в комбинации с другими противорвотными средствами при острой рвоте, вызванной цисплатином [38].

Глюкортикоиды нельзя использовать в течение длительного времени в связи с высоким риском развития побочных эффектов: иммунносупрессии, слабости проксимальных мышц (особенно бедер и плеча), асептического некроза трубчатых костей, формирования катаракты, гипергликемии и обострения диабета, угнетения коры надпочечников с развитием гипокортицизма, летаргии, прибавки веса, раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт, беспокойства, изменений настроения и психоза.

Другие противорвотные средства

Во II фазе клинического испытания изучено противорвотное действие антагониста субстанции Р – тризамещенного морфолина ацеталя (L-754,030). Препарат применялся в комбинации с гранисетроном и дексаметазоном [39]: 1) гранисетрон + дексаметазон + 400 мг L-754,030 перед лечением цисплатином + 300 мг L-754,030 на 2 и 5 дни после введения цисплатина; 2) гранисетрон + дексаметазон + 400 мг L-754,030 перед лечением цисплатином + плацебо на 2 и 5 дни после введения цисплатина.

Контрольная группа пациентов получала гранисетрон + дексаметазон + плацебо во все дни.

У пациентов, получавших L-754,030, отмечено уменьшение количества эпизодов острой рвоты, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p <0,001). У них также достоверно реже развивалась отсроченная рвота. В группе больных, получавших первый режим терапии, отсроченная рвота наблюдалась реже, чем у больных, получавших второй режим (p = 0,003). L-754,030 хорошо переносился и не вызывал существенных побочных реакций [38].

Во II стадии клинических испытаний также была показана эффективность антагониста нейрокинина-1 CJ-11,974 в качестве средства лечения острой и отсроченной тошноты/рвоты при применении в комбинации с дексаметазоном и антагонистами 5-HT3 рецепторов [40].

Более того, при отсроченной рвоте антагонисты субстанции P (нейрокинина-1) были эффективны и в качестве монотерапии. В настоящее время эти препараты проходят III фазу клинических испытаний.

Наблюдения позволяют предположить, что для комбированной противорвотной терапии может быть использован новый атипичный антипсихотический препарат оланзапин, однако это предположение требует подтверждения в клинических исследованиях [41].

Другие средства, применяемые при рвоте, индуцированной противоопухолевой терапией, включают каннабиноиды (дронабинол) и бензодиазепины (лоразепам, мидазолам, алпразолам, диазепам).

Каннабиноиды (дронабинол) не относятся к противорвотным препаратам первого выбора, однако могут оказаться полезными у отдельных пациентов. Дронабинол является основным действующим веществом марихуаны. Его вводят внутрь по 5-15 мг/м2 за 1-3 часа до химиотерапии, а затем в той же дозе через каждые 2-4 часа (до 6 доз/сут) [42].

Побочные эффекты каннабиноидов включают острый синдром отмены, седацию, сухость во рту, ортостатическую гипотензию, головокружение и атаксию. В минимальных эффективных дозах дронабинол вызывает эйфорию или дисфорию, ощущение отрешенности и тревоги, депрессию, паранойю и панику, снижение когнитивной функции, потерю памяти, импульсивное и компульсивное поведение, нарушение восприятия, например, чувства времени, галлюцинации и, в редких случаях, органический психотический синдром головного мозга [43]. Сердечно-сосудистые побочные эффекты обычно проявляются в дозах, немного превышающих противорвотные, и включают тахикардию, расширение сосудов и колебания АД, ортостатические симптомы и пониженную температуру тела. При длительном применении в, течение нескольких дней или недель, развивается толерантность к сердечно-сосудистым и субъективным побочным эффектам.

В клинических исследованиях было показано, что бензодиазепины обладают собственной противорвотной активностью, однако в терапии осложнений химиотерапевтических средств им принадлежит вспомогательная роль.[44]. Бензодиазепины используют в составе комбинированной терапии для профилактики и лечения тревоги и ожидаемой тошноты/рвоты, особенно на фоне высоко эметогенных режимов противоопухолевой терапии у детей. Наряду с анксиолитическим и седативным действием, бензодиазепины выражено уменьшают тяжесть экстрапирамидных расстройств, особенно акатизии, вызываемых антагонистами дофаминергических рецепторов. Побочные эффекты бензодиазепинов проявляются седацией, нарушениями зрения, расстройствами мочеиспускания и/или дефекации, гипотензией, ретроградной амнезией, атаксией, спутанностью сознания. К ним может развиваться зависимость.

Комбинированная противорвотная терапия

Для профилактики и лечения тошноты и рвоты, индуцированных противоопухолевыми препаратами с высоким эметогенным риском, часто применяют комбинированную терапию. Ее преимуществом перед монотерапией является воздействие на разные звенья патогенеза рвоты. Наиболее популярны схемы лечения, включающие антагонисты дофаминовых рецепторов и препараты, не имеющие дофамин-блокирующего действия. Так, госпитализированным больным, получающим цисплатин, показана комбинация метоклопрамида, дексаметазона и лоразепама:

• метоклопрамид 2 мг/кг в/в перед химиотерапией;
• дексаметазон 20 мг в/в перед химиотерапией;
• лоразепам 1-2 мг в/в перед химиотерапией;
• метоклопрамид 1 мг/кг в/в каждые 3 часа (3 дозы);
• дексаметазон 10 мг в/в;
• лоразепам 1 мг в/в каждые 4 часа (сколько необходимо).

При острой тошноте или рвоте, вызванных химиотерапевтическими средствами, комбинированные режимы являются стандартным лечением. Пациентам, получающим препараты с высоким эметогенным риском, рекомендуют комбинацию антагониста 5HT3-рецепторов с 20 мг дексаметазона. Она позволяет полностью контролировать острую тошноту и рвоту у 70% пациентов. У двух третей из этих больных возникает отсроченная тошнота. Назначение им дексаметазона или его комбинации с метоклопрамидом позволяет снизить ее частоту на 50%. Применение антагонистов 5HT3-рецепторов для контроля отсроченной тошноты не представляется целесообразным [17].

При лечении умеренно эметогенными химиопрепаратами с профилактической целью назначают дексаметазон в сочетании с антагонистом 5HT3-рецепторов. Эта комбинация позволяет достичь полного контроля острой тошноты и рвоты у 75-80% пациентов. Отсроченная тошнота развивается примерно у 40-50% этих больных. Ее можно в определенной степени уменьшить, назначив дексаметазон или его комбинацию с метоклопрамидом. Антагонисты 5HT3-рецепторов в данном случае неэффективны [17,45].

Рекомендации по профилактике отсроченной рвоты

Эксперты Американского общества клинической онкологии рекомендуют следующее лечение при отсроченной рвоте [17]:

• с профилактической целью всем пациентам, получающим цисплатин, назначают глюкокортикоид в сочетании с метоклопрамидом ± антагонист 5-HT3-рецепторов;
• с профилактической целью всем пациентам, получающим другие препараты с высоким риском (помимо цисплатина), назначают глюкокортикоид или глюкокортикоид в сочетании с метоклопрамидом или глюкокортикоид в сочетании с антагонистом 5-HT3-рецепторов;
• при применении препаратов со средним или низким риском рутинное профилактическое назначение противорвотных средств не показано.

Рекомендации по лечению хронической тошноты

Хроническая тошнота у пациентов с поздними стадиями рака имеет множественную этиологию. Определенную роль в ее происхождении могут играть лекарственные препараты, например, опиоиды, нестероидные противовоспалительные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Тошнота, вызванная опиоидами, обычно саморазрешается через несколько дней после начала лечения, однако в некоторых случаях может персистировать. Описана тошнота, вызываемая накоплением активных метаболитов опиоидов (морфино-6-глюкуронида) [46]. В этом отношении наиболее уязвимы пациенты с нарушенной функцией почек. Если не предпринимать профилактических мер (регулярное применение слабительных средств), опиоиды неизбежно вызывают запоры. В свою очередь, запоры являются одной из основных причин тошноты у больных с поздними формами рака [47]. Другими причинами могут быть повышенное внутричерепное давление (вследствие первичной опухоли мозга или метастазов в головной мозг), метаболические нарушения (гиперкальциемия, гипонатриемия и уремия), дегидратация, злокачественная обструкция кишечника, гастродуоденальные язвы. Тошнота может иметь психологическую подоплеку, которая или индуцирует ее, или способствует усилению.

Прежде чем назначать лечение, пациента следует тщательно обследовать и определить причины возникновения тошноты.

В качестве препаратов первого ряда для контролирования хронической тошноты обычно рекомендуют метоклопрамид и домперидон, улучшающие моторику желудочно-кишечного тракта и действующие на хеморецепторы триггер-зоны [48]. Экстрапирамидные расстройства при применении этих препаратов, особенно домперидона, возникают редко. Однако у домперидона нет лекарственной формы для парентерального введения. При подозрении на полную обструкцию кишечника, когда противопоказаны прокинетики, можно назначать дименгидринат или антигистаминные средства. Следует рассмотреть вопрос о применении галоперидола, обладающего мощным антидофаминергическим эффектом [49]. Значение фенотиазинов в данной ситуации ограничивают их побочные эффекты – сонливость, ортостатическая гипотония и спутанность сознания. При применении пиперазиновых производных (например, прохлоперазина), обладающих более сильным противорвотным действием, чем хлорпромазин, чаще развиваются экстрапирамидные нарушения. Гиосцина бутилбромид полезен пациентам с коликами вследствие полной обструкции кишечника. Пациентам с не поддающейся лечению хронической тошнотой показана постоянная инфузия метоклопрамида в дозе 60-120 мг/сут [50]. Отдельным больным может быть назначен дексаметазон в сочетании с собственно противорвотными средствами. Точный механизм действия глюкокортикоидов и их оптимальные дозы при данном показании не известны.

Значение антагонистов 5-HT3-рецепторов у больных с хронической тошнотой не ясно и, по-видимому, ограничено небольшим количеством случаев, когда неэффективно другое лечение [51]. Есть данные об эффективности атипичного антипсихотического препарата оланзапина при тошноте, вызванной опиоидами, но они требуют подтверждения в дальнейших исследованиях [52].

Нефармакологические методы менеджмента тошноты и рвоты

Нефармакологические методы менеджмента тошноты и рвоты включают коррекцию диеты, гипноз, акупунктуру и некоторые психотерапевтические мероприятия, способные в лучшую сторону изменить восприятие пациентом химиотерапии. Эти меры обычно используют при ожидаемой рвоте, однако их можно применять и в дополнение к лекарственной терапии, например, при облучении.

Запоры

Менеджмент запоров включает меры, направленные на их профилактику и лечение. К первым относятся предупреждение запоров с помощью регулярного использования слабительных средств, особенно у пациентов, получающих опиоиды, и, по возможности, устранение факторов, способствующих развитию запоров (например, отмена несущественных лекарственных средств).

Слабительные могут включать как средства, размягчающие стул (например, докузат), так и стимулирующие моторику кишечника (сеннозиды). Иногда добавляют лактулозу. Режимы применения слабительных средств следует регулярно пересматривать и корректировать дозы препаратов в зависимости от моторики кишечника. Обычно рекомендуют диеты с высоким содержанием клетчатки, однако они могут быть тяжелыми для пациентов с очень поздними стадиями заболевания. Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого, типа псиллиума или целлюлозы, и необходимое при их приеме потребление больших объемов жидкости, также часто неприемлемы для этой категории больных. Полезными могут быть солевые слабительные, например фосфат натрия и магнезии цитрат.

Фосфат натрия чаще вводят ректально в виде клизм. Цитрат магнезии, напротив, обычно вводят внутрь. Он может быть особенно полезен в случае, когда запор обусловлен нарушениями в проксимальном отделе кишечника. Можно также использовать суппозитории бисакодила.

Действие солевых слабительных не физиологично, поэтому их постоянного применения следует избегать. Их можно с осторожностью использовать у пациентов с нарушением функции почек или сердечной недостаточностью. В редких случаях применяют клизмы с минеральными маслами, которые оказывают размягчающее и смазывающее действие. Они могут нарушать всасывание жирорастворимых витаминов. Кроме того, у изнуренных пациентов существует риск липоидной пневмонии. Использование клизм и свечей обычно ограничено короткими эпизодами обострений запоров. Однако пациентам с нарушением нервной регуляции кишечника (например, с необратимой компрессией позвоночника) необходимо регулярное лечение суппозиториями.

Поскольку не проводилось адекватных сравнительных исследований между разными слабительными, нет доказательных данных, какая из схем лечения является оптимальной. Пациенты с поздними стадиями рака подвержены высокому риску развития запоров даже в случаях, когда находятся на парентеральном питании. Этот риск значительно увеличивается при лечении опиоидами. Иногда, несмотря на интенсивное лечение, может развиваться рефрактерный наркотический синдром кишечника. Есть данные, что в этих случаях эффективен пероральный налоксон [53], однако они требуют дальнейшего изучения, так как не определена оптимальная доза налоксона. Кроме того, при применении антагонистов опиоидов существует риск развития системного синдрома отмены. В одном из исследований, посвященном данному вопросу, синдром отмены наблюдался у 20% больных.

При злокачественной обструкции кишечника следует, в первую очередь, определить, является ли она полной или частичной, обратимой или необратимой. Необходимо рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве.

Полная обструкция кишечника является относительным противопоказанием к применению препаратов с прокинетической активностью. Альтернативные лекарственные средства у этой группы больных – антигистаминные препараты или галоперидол. Клинический опыт свидетельствует, что в данной ситуации могут быть полезны глюкокортикоиды, например, дексаметазон в начальной дозе по 6-10 мг подкожно 3-4 раза в день [54]. Однако оптимальные дозы и продолжительность применения глюкокортикоидов окончательно не определены. Гидратион, опиоиды и противорвотные средства нельзя вводить внутрь. Наиболее удобным является подкожное введение гидратиона и опиоидов. По эффективности подкожное введение не уступает внутривенному, но менее инвазивно и позволяет применять препарат с большими интервалами. При рефрактерной обструкции эффективным может оказаться подкожное введение октреотида (аналога соматостатина) в дозах 100-200 мкг 3 раза в сутки [54,55]. Октреотид также вводят в виде постоянной внутривенной инфузии. Если обструкция вызывает тяжелые колики, следует рассмотреть вопрос о назначении гиосцина бутилбромида.

Диарея

Диарея часто развиваются при лучевой терапии опухолей брюшной полости и малого таза. Она также является распространенным осложнением ряда противоопухолевых средств (5-фторурацил, метотрексат, иринотекан). Тяжелая диарея вызывает необходимость уменьшения доз противоопухолевых средств или их отмены. Для того чтобы больные могли завершить курс адекватной химиотерапии, при любой степени тяжести диареи рекомендуют ее «агрессивное» лечение. Наиболее часто с этой целью назначают лоперамид внутрь в дозе 4 мг 3-4 раза в день.

В ряде исследований при диарее, вызванной противоопухолевыми средствами, в т.ч. лоперамид-рефрактерной, показана эффективность подкожного введения октреотида [56,57]. В РФ препарат октреоктида выпускается ЗАО «Фарм-Синтез». По данным 3-летнего применения в хирургической гастроэнтерологии, он не отличается по эффективности и безопасности от импортных аналогов.

К достоинствам октреотида относятся благоприятный профиль побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты препарата включают боли в месте инъекции и в животе. В настоящее время разработана депо-форма препарата, медленно высвобождающая действующее вещество. Результаты предварительных исследований позволяют предположить, что депо-октреотид LAR может обладать дополнительными свойствами, оказывающими благоприятный эффект при лечении разных типов онкологических заболеваний, включая поздние стадии гепатоцеллюлярной карциномы, гормонорефрактерный рак предстательной железы, другие солидные опухоли и злокачественный карциноидный синдром. Значение депо-октреотида LAR в качестве средства для профилактики диареи остается неясным и требует специального изучения [58].