Современный этап развития лекарственной терапии опухолей называют таргетным (от англ. target – мишень). От цитотоксичности, как общей цели, исследователи перешли к созданию препаратов, угнетающих конкретные молекулярно-биологические объекты опухолевых клеток (энзимы, рецепторы, гены и др.), от которых зависит их неконтролируемое деление.

Одной из мишеней современной химиотерапии стал ядерный белковый фермент – топоизомераза I. Он необходим для образования временного комплекса с разорванной спиралью опухолевой ДНК во время процесса репликации.

Ингибитор топоизомеразы I – иринотекан (Кампто; Aventis) был создан полусинтетическим путем на основе алколоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника (близкого к семейству аралиевых), произрастающего на севере Китая – Camptotheca acuminata [1,2].

Клиническое изучение Кампто было начато в 1991 г., в Японии [3]. Проведенные в последующие годы исследования позволили уточнить значение этого препарата в онкологии, в результате чего он зарегистрирован как противоопухолевый в большинстве стран мира, в т.ч. и России.

Наибольшее число исследований было посвящено оценке применения Кампто при диссеминированном раке толстой кишки. Рассмотрим их основные этапы.

Вначале было установлено, что у больных с прогрессированием заболевания, требующем применения 1 линии терапии (фторурацил + лейковорин), Кампто в режиме монотерапии способен вызывать эффект в диапазоне 17,7-23,0% - со временем до прогрессирования от 6 до 9 месяцев и медианой выживаемости от 10 месяцев до 1 года [4,5].

Следующим шагом стало доказательство того, что терапия Кампто больных распространенным раком толстой кишки в рамках 2 линии терапии эффективнее лучших схем поддерживающего лечения. В рандомизированных исследованиях показано, что Кампто продолжительнее и чаще контролирует развитие симптомов болезни, стабилизирует общее состояние, увеличивает на 5% медиану выживаемости [6]. Установлено также, что нелеченные пациенты c метастатическим раком толстой кишки отвечали на монотерапию Кампто в несколько большем проценте случаев. (27-36%) [7].

В рандомизированных исследованиях комбинация Кампто + фторурацил + лейковорин существенно превосходила по эффективности фторурацил + лейковорин: эффект – 49-50% и 31-38%, время до прогрессирования – 7 и 4,4 месяца, медиана выживаемости – 14,8-17,4 и 12,6-14,1 месяца соответственно [8,9].

Во многих странах комбинация Кампто + фторурацил + лейковорин рекомендуется в качестве терапии 1 линии диссеминированного рака толстой кишки. Вместе с тем, при этом заболевании высокоэффективными оказались также комбинации Кампто + оксалиплатин, Кампто+ капецитабин, Кампто + митомицин, Кампто + ралтитрексид.

Среди ранее леченных больных при использовании комбинации Кампто + оксалиплатин эффекта удалось добиться у 28,5%, еще у 33% - стабилизации [10]. У нелеченных пациентов эта комбинация была эффективна в 43,5% случаев, время до прогрессирования составляло 7,5 месяцев, медиана выживаемости – 16 месяцев. Схема терапии была следующей: оксалиплатин - 85 мг/м², Кампто - 175 мг/м²; оба препарата вводились 1 раз в 2 недели [11].

Высокоэффективным при 1 линии терапии рака толстой кишки оказался режим Кампто + капецитабин (непосредственный результат до 78%). Кампто назначался в дозе 300 мг/м² 1 раз в 3 недели, капецитабин – по 1250 мг/м² с 2 по 14 день [12].

Сравнительную эффективность комбинаций Кампто с разными противоопухолевыми препаратами при раке толстой кишки еще предстоит оценить в рандомизированных исследованиях.

Кампто активно изучался и при других опухолях пищеварительного тракта. Он исследовался при раке желудка, пищевода, первичном раке печени и раке поджелудочной железы.

По современным оценкам, при раке желудка общий эффект Кампто, применявшегося в качестве монотерапии, составляет 18-23%, что является очень неплохим результатом для монотерапевтического режима и хорошей заявкой на будущее [13,14].

При раке желудка изучались комбинации Кампто + цисплатин, Кампто + фторурацил, Кампто + фторурацил + цисплатин. По недавно опубликованным данным (Н.Ф. Орел, 2002), эффективность первых двух комбинаций варьирует в пределах 55-75% при 1 линии терапии и 27-50% - при 2 линии [15].

В то же время, в рандомизированном исследовании (148 пациентов) комбинация Кампто + фторурацил + лейковорин превосходила комбинацию Кампто+ цисплатин. Оказалось, что общий эффект первой комбинации – 40%, время до прогрессирования – 6,7 месяця, медиана выживаемости – 10,7 месяца, а при применении второй – эти показатели составляли соответственно 34%, 4,5 месяца и 6,9 месяца. Режимы применения лекарственных средств были следующими: первая комбинация – Кампто 80 мг/м², лейковорин 500 мг/м² (2-часовая инфузия), фторурацил 2000 мг/м² (инфузионно еженедельно в течение 6 недель из 7); вторая комбинация Кампто 200 мг/м² + цисплатин 60 мг/м² 1 раз в 3 недели [16].

В 2002 г. опубликованы результаты применения комбинации Кампто + цисплатин + фторурацил + лейковорин при 1 линии терапии диссеминированного рака желудка. Общий эффект зарегистрирован в 67% случаев (в т.ч. полный - в 15,7%) [17].

Из совершенно новых эффективных схем, примененных для лечения рака желудка, можно отметить Кампто + доцетаксел + цисплатин [18] и Кампто + S-1 [19].

Рак пищевода также входит в перечень чувствительных к Кампто опухолей. Приведем результаты 2 исследований. Ilson и соавт. применили комбинацию Кампто 65 мг/м² + цисплатин 30 мг/м² еженедельно 4 раза, затем 2-недельный перерыв. Объективный эффект, сопровождаемый выраженным симптоматическим улучшением, был отмечен в 52% случаев при аденокарциноме пищевода и в 61% - при плоскоклеточном раке [20]. Ajani и соавт. модифицировали приведенный выше режим, уменьшив дозу цисплатина до 50 мг/м². Эффект при аденокарциноме пищевода в этом исследовании был достигнут более чем у половины больных (51%) [21].

Изучается активность комбинаций Кампто + доцетаксел и Кампто + паклитаксел. Последняя при применении в небольшой группе больных обеспечила 50% эффект [22].

Химиотерапевтические возможности лечения рака поджелудочной железы очень невелики (гемцитабин, фторпиримидины, митомицин). Кампто в режиме монотерапии был активен у 9-11% пациентов с этим заболеванием [23,24].

Rocha Lima и соавт. сообщили об успешном применении при раке поджелудочной железы комбинации Кампто (100 мг/м²) и гемцитабина (1000 мг/м²) в 1 и 8 дни 4-недельного цикла – эффект удваивался! Первичная опухоль уменьшилась в размерах у 24% больных (частичная ремиссия). Уровень маркера С-19,9 снизился более чем на 50% у 30% больных. В течение 1 года выжили 27% пациентов с распространенным раком поджелудочной железы [25].

К числу чувствительных к Кампто опухолей французские исследователи относят гепатоцеллюлярный рак печени. В их исследовании введение этого препарата позволило контролировать болезнь в 1/3 случаев [26]. В другой работе эффект и стабилизация были зарегистрированы в 29% случаев [27].

Наиболее продвинуты исследования по изучению эффективности Кампто при немелкоклеточном (НМКРЛ) и мелкоклеточном раке легкого (МКРЛ).

В нашей книге, изданной в 1997 г., были суммированны данные по монотерапии НМКРЛ Кампто и по эффективности комбинации Кампто и цисплатина. Средние эффекты составляли 30% и 47,1% соответственно [2]. Из новых схем лечения НМКРЛ заслуживают упоминания комбинации Кампто + винорелбин и Кампто + таксотер.

Греческие исследователи на ASCO 2002 сообщили о применении при НМКРЛ следующей схемы терапии: Кампто 150 мг/м², винорелбин 25 мг/м² в 1 и 8 дни, каждые 4 недели. Все больные ранее получали таксаны. В течение 1 года выжило 37% больных, время до прогрессирования составило 7,8 месяца, у 38% пациентов удалось добиться частичной ремиссии или стабилизации [28].

У 1/3 больных диссеминированным НМКРЛ процесс контролировался при использовании комбинации таксотер + Кампто [29]. 69% больных НМКРЛ ответили ремиссией на лучевую терапию, сочетающуюся с комбинацией цисплатин + Кампто, 38% пациентов пережили 18 месяцев [30].

Известен и неоадъювантный опыт применения цисплатина и Кампто при НМКРЛ. Date и соавт. применяли цисплатин 60 мг/м² и Кампто 50 мг/м² в 1 и 8 дни 4-недельного цикла (всего 2). Больные, ответившие на терапию после операции, получали еще 4 таких цикла; леченные после операции без эффекта – облучались. В результате индукционной химиотерапии эффект был зарегистрирован у 73% больных, 5 лет пережили 55% пациентов (дооперационная стадия III А у всех больных) [31].

При МКРЛ режим монотерапии Кампто эффективен по сводным данным 1997 г. у 38,4% пациентов (40/117) [2]. В обзоре Murren и соавт. утверждается, что в 1 линии терапии МКРЛ препарат эффективен в 50% случаев, а во 2 линии в 24% [32].

За последние 5 лет накоплен опыт комбинированного использования Кампто при МКРЛ.

В рандомизированном исследовании комбинаций Кампто + цисплатин и этопозид + цисплатин у 144 больных МКРЛ показано, что первая схема привела к эффекту у 65% больных при медиане выживаемости 12,8 месяца и двухгодичной выживаемости 19,5%, при использовании второй комбинации эти показатели составляли соответственно 52%, 9,4 месяца и 5,2% [33].

Японские авторы утверждают, что у нелеченных больных МКРЛ при применении платиновых производных и Кампто можно добиться непосредственного эффекта в 75-84% случаев, а у леченых – лишь в 17-29% [34,35].

Несколько сообщений об использовании Кампто при МКРЛ было представлено на ASCO 2002.

31 больной с ограниченным распространением МКРЛ получил 2 цикла терапии цисплатином и этопозидом, лучевую терапию, а затем комбинацию Кампто 60 мг/м² (1, 8 и 15 дни) и цисплатина 60 мг/м² 1 раз в 4 недели (3 цикла). 1 год пережили 79,3% больных, получивших только цисплатин, этопозид и облучение, и 87,5% получавших всю указанную программу (в т.ч. Кампто + цисплатин) [36].

Высоких результатов добились Kinoshita и соавт. при применении комбинации Кампто 50 мг/м² (1, 8, 15 дни) + карбоплатин AUC-5 1 раз в 4 недели (4 цикла). Эффект был зарегистрирован в 85% случаев, в т.ч. полный – у 28%. Медиана выживаемости составила 15,7 месяца, выживаемость в течение 1 года – 55,5%, 2 лет – 29,6% [37].

Комбинация Кампто + цисплатин + этопозид в еженедельном режиме применения привела к эффекту у 78% больных с медианой выживаемости в 11,4 месяца [38].

Чувствительной к Кампто оказалась злокачественная мезетелиома. Nakano и соавт. наблюдали эффект при этой относительно редкой опухоли у 4 из 15 пациентов (27%) [39].

Среди опухолей женской половой сферы противоопухолевый эффект Кампто был зарегистрирован при раке яичников и раке шейки матки.

Чувствительность рака яичников к Кампто в режиме монотерапии была в пределах 23% [40]. При сочетании Кампто с цисплатином у рецидивных больных раком яичников удалось достичь эффекта (в т.ч. и полных регрессий) в 54,5% случаев [41].

При светлоклеточной аденокарциноме яичников (опухоли с наихудшим прогнозом, не чувствительные к цисплатину) впечатляющий эффект был достигнут под влиянием комбинации Кампто с митомицином С. Зарегистрировано 8 полных ремиссий (5 из них подтверждены гистологически) и 4 частичных среди 20 больных (эффективность 60%). Ответившие на лечение пережили среднем 22 месяца, леченные без эффекта – 7 месяцев [42].

Высокий результат – 63% был достигнут при применении комбинации Кампто 200 мг/м² + доцетаксел 60 мг/м² – оба препарата вводились 1 раз в 3 недели, больные получили по 5,5 курсов. Отвечали на терапию как ранее леченные, так и нелеченные пациенты, средняя продолжительность эффекта составляла 6 месяцев, медиана выживаемости ответивших на лечение – 9 месяцев, а леченных без эффекта – 6 месяцев [43].

Продемонстрирована чувствительность к Кампто рака шейки матки у ранее леченных больных с этой довольно резистентной к химиотерапии опухолью.

Verschraegen и соавт. добились эффекта в 21% случаев (n = 42). Медиана эффекта составила 3 месяцев, медиана выживаемости ответивших на терапию - 12,6 месяца, не ответивших – 5,1 месяца [44].

У необлученных и не получавших медикаментозной терапии больных раком шейки матки монотерапия Кампто, по данным Lhomme и соавт., была эффективна в 27% случаев, медиана выживаемости составляла 8,7 месяца [45].

Общий эффект, достигавший 59%, наблюдался при применении комбинации Кампто 60 мг/м² (1, 8, 15 дни) + цисплатин 60 мг/м² в 1 день (6 циклов каждые 4 недели) у ранее не получавших химиопрепараты больных. Средняя выживаемость составляла у них 27,7 месяца [46].

В неоадъювантном режиме (3 цикла) комбинация Кампто + цисплатин привела к эффекту у 80% пациентов с операбильным раком шейки матки (в т.ч. к полному – у 12% больных) [47].

Отмечена чувствительность к Кампто неходжкинских лимфом [48,49]. Начато применение препарата в педиатрической практике при нейробластоме, эмбриональной рабдомиосаркоме и опухолях мозга [50-52].

Таким образом, чувствительность к Кампто проявляют, по крайней мере, 10 форм солидных опухолей. Принимая во внимание частоту, которую эти опухоли имеют в структуре онкологических заболеваний в нашей страны (у мужчин 60,8%, у женщин 40,9%), такой спектр активности может считаться весьма широким.

При этом следует учитывать, что выбор препаратов для лечения таких опухолей, как рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак печени и НМКРЛ очень невелик, в результате чего комплектация лекарств затруднена. Кампто, как препарат иного механизма действия и иной токсичности, может успешно включаться в комплексную терапию опухолей названных органов. Следует признать, что Кампто самый активный препарат для лечения колоректального рака, в силу чего он отобран для первой линии терапии больных с этим заболеванием.

Демонстративность непосредственного эффекта, увеличение сроков до прогрессирования и медианы выживаемости больных МКРЛ, раком яичников, рака шейки матки, рака желудка после терапии комбинациями на основе Кампто – важные аргументы для рандомизированных исследований, а также для более активного использования этого препарата в онкологической практике.