Классическим стандартом изучения новых противоопухолевых препаратов является следующий: 1) оценка в монотерапии 2 линии лечения; 2) оценка в монотерапии 1 линии лечения; 3) включение в режимы комбинированной химиотерапии; 4) рандомизированные исследования в сравнении с наилучшим стандартом в лечении диссеминированных опухолевых заболеваний; 5) изучение в качестве адъювантной и неоадъювантной химиотерапии.

Этот алгоритм в последнее время часто изменяется в связи с большим количеством новых препаратов, относящихся к биологическим или так называемым «таргетным» агентам, действующим на определенные молекулярные мишени, влияющие на возникновение и развитие злокачественных опухолей.

Однако это не касается цитостатических агентов, в особенности доцетаксела (Таксотер; Aventis), в отношении которого четко прослеживаются все этапы классического изучения противоопухолевых средств. Во-первых, он обнаружил равную 40-58% эффективность при монотерапии больных метастатическим раком молочной железы после предшествующей химиотерапии (2 линия), во-вторых, продемонстрировал активность у 29-50% пациентов в антрациклин-резистентных случаях и у 38-68% - при применении в качестве первой линии химиотерапии (табл. 1).

В рандомизированном сравнительном исследовании [8] Таксотер оказался эффективнее доксорубицина (48% и 33% соответственно, р = 0,008) при большем времени до прогрессирования (26 и 21 неделя соответственно), но одинаковой выживаемости (табл. 2).

Сочетание Таксотера с доксорубицином, как наиболее активных агентов, стало следующим этапом исследований. Комбинация была обусловлена высокой эффективностью каждого препарата в отдельности; отсутствием или низкой перекрестной резистентностью, подтвержденной эффективностью Таксотера у антрациклин-резистентных больных; различной негематологической токсичностью и отсутствием кардиотоксичности у Таксотера.

II фаза клинического изучения комбинации в качестве 1 линии химиотерапии в разных дозовых режимах (Таксотер 50^® 85 мг/м² + доксорубицин 40-60 мг/м² [11,12]; Таксотер 75 мг/м² + доксорубицин 50 мг/м² + циклофосфан 500 мг/м² [18]) подтвердила ожидаемую высокую эффективность: общая эффективность – 75-77%, медиана времени до прогрессирования – 13 и 11,7 месяцев, медиана выживаемости – 36 и 33 недели, показав высокие результаты при висцеральных метастазах – 57-83%, при метастазах в печени – 80-85%, при метастазах в легких – 86-90% и при метастазах более чем в 3 органах – 84-92%.

Комбинация оказалась хорошо переносимой. Основным видом токсичности была миелосупрессия, и примерно у 1/3 больных на разных этапах лечения возникла фебрильная нейтропения, однако показатели восстанавливались к моменту начала следующего курса. Отмечено мало случаев инфекционных осложнений, не было ни одной смерти от сепсиса.

Негематологическая токсичность была редкой – в меньшем проценте, чем при монотерапии Таксотером в дозе 100 мг/м². И, самое важное, не было отмечено возрастания кардиотоксичности, что подтвердило данные фармакологического исследования об отсутствии влияния Таксотера на фармакокинетику доксорубицина и доксорубицинола [5].

Это важное обстоятельство стало определяющим для дальнейшего решения о возможности использования данной комбинации в качестве адъювантной терапии.

III фаза изучения заключалась в сравнении новой комбинации с существующими стандартами. Результаты обоих исследований – ТАХ-306: рандомизированное изучение схем АТ (доксорубицин 50 мг/м² и Таксотер 75 мг/м²) и АС (доксорубицин 60 мг/м² и циклофосфан 600 мг/м²) и ТАХ-307: сравнение схем ТАС (Таксотер 75 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², циклофосфан 500 мг/м²) и FAC (фторурацил 500 мг/м², доксорубицин 50 мг/м² и циклофосфан 500 мг/м²) были опубликованы.

Результаты исследования ТАХ-306 обобщены J.-M. Nabholtz и соавт. в 1999 г. [19,20] и наиболее важные из них, характеризующие группы больных и эффективность лечения, представлены в таблице 3.

Следует подчеркнуть, что в обеих группах более 60% женщин имели поражения внутренних органов и более 50% - метастазы в кости. Среднее число циклов составило 8 в группе АТ и 7 – в группе АС. Суммарная доза доксорубицина в комбинации АС была на 20% выше, чем в группе женщин, получавших лечение по схеме АТ.

Частота ответа была существенно выше в группе АТ и в подгруппах, стратифицированных по локализации и объему метастатического поражения и виду предшествующей терапии. Анализ времени до прогрессирования показал преимущество комбинации АТ. В отношении токсичности обе схемы были сопоставимы, за исключением фебрильной нейтропении, более выраженной в группе АТ – 33% и 10% соответственно (р <0,001). Частота возникновения застойной сердечной недостаточности была низкой в обеих группах, снижение фракции выброса левого желудочка ≥ 20% чаще отмечалось у больных, получавших лечение по схеме АС.

Сравнительное изучение комбинаций ТАС и FAC также продемонстрировало большую непосредственную эффективность комбинации с Таксотером. Не было отмечено различий в отдаленных результатах (табл. 4) [16].

Если обобщить данные по комбинированной химиотерапии 1 линии с использованием Таксотера, то можно сделать общий вывод об эффективности порядка 57-88%, достижении медианы времени до прогрессирования, равной 7,5-9,8 месяца, и медианы выживаемости, составляющей от 20 до 27,5 месяцев (табл. 5).

Высокие результаты комбинированной химиотерапии на основе Таксотера при метастатическом раке молочной железы послужили основанием для изучения Таксотера в адъювантных и неоадъювантных режимах.

Проводилось и проводится большое число исследований с Таксотером, однако наиболее репрезентативные результаты представлены в двух из них.

Адъювантная химиотерапия в исследовании международной группы BCIRG (исследование BCIRG 001) у больных раком молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+) включала 6 курсов комбинированной химиотерапии после операций по схемам FAC или ТАС (распределение путем рандомизации). Дозы были такими же, как и при метастатическом процессе в более ранних исследованиях: FAC – 500/50/500 мг/м², ТАС – 75/50/500 мг/м². Первые результаты анализа лечения 1491 больной, доложенные на ASCO 2002 [7,22], показали преимущество комбинации ТАС при медиане наблюдения 33 месяцев. Доля выживших без прогрессирования составила 82% для комбинации ТАС и 74% - для комбинации FAC.

Рецидивы болезни возникли у 119 из 745 больных, получавших ТАС, и у 179 из 746, леченных по схеме FAC (относительный риск 0,68, р = 0,0011; рис. 1).

Особенно заметным различие по частоте рецидивов было среди больных, имевших отрицательный рецепторный статус (рис. 2).

При гиперэкспрессии протоонкогена HER2-neu комбинированная химиотерапия с Таксотером также была более эффективной (рис. 3).

Выживаемость зависела от числа пораженных лимфоузлов. При метастазах в 1-3 лимфоузла она составила 89% для группы FAC и 96% для группы ТАС при сроке наблюдения в 33 месяца. При наличии метастазов в 4 и более подмышечных лимфоузлах общая выживаемость для групп FAC и ТАС была одинаковой (86% и 84% соответственно%; рис. 4).

Гематологическая токсичность была выше в группе ТАС, однако, несмотря на фебрильные нейтропении у 23,9% больных, число инфекционных осложнений было невелико и не было смертей от сепсиса (табл. 6).

Таким образом, первоначальный анализ результатов адъювантной химиотерапии показал преимущество комбинации ТАС над FAC-терапией по безрецидивной выживаемости. В целом медиана выживаемости при применении ТАС была выше на 32% (р = 0,0011), в группе с числом метастатических лимфоузлов 1-3 – на 50% (р = 0,0002), в группе с отрицательным рецепторным статусом в отношении эстрадиола – на 38% (р = 0,005), с положительным статусом – на 32% (р = 0,02).

Анализ общей выживаемости показал увеличение медианы при применении ТАС на 24% (р = 0,11), а в группе с числом метастатических лимфоузлов 1-3 – на 54% (р = 0,006).

Таким образом, исследование BCIRG 001 продемонстрировало существенное превосходство включавшей Таксотер комбинации ТАС над FAC по достигаемой при ее применении безрецидивной выживаемости, а для больных с метастазами в 1-3 лимфоузла – и общей выживаемости при медиане наблюдения 33 месяца. Продолжается дальнейшее наблюдение за больными.

Следующим этапом изучения и внедрения Таксотера стала его оценка в программах неоадъювантной химиотерапии. Первые результаты этого исследования (NSABP-B-27) [4], сравнивающего комбинацию АС (доксорубицин, циклофосфан) – 4 курса и ту же комбинацию с последующим применением Таксотера (4 курса) также демонстрирует преимущество схемы с Таксотером (табл. 7).

Добавление Таксотера к предоперационной химиотерапии доксорубицином и циклофосфаном статистически достоверно удваивает процент морфологически подверженных полных эффектов (с 13% до 25%), увеличивает частоту клинических полных эффектов (с 40% до 65%) и снижает частоту выявления метастазов в лимфоузлах с 48,5% до 40,5% [4].

Таким образом, Таксотер, являющийся одним из наиболее эффективных противоопухолевых препаратов при метастатическом раке молочной железы, проходит классический путь клинических исследований по международным программам и демонстрирует первые обнадеживающие результаты в пред- и послеоперационной химиотерапии операбельных форм рака молочной железы.

Значительный интерес представляет изучение других новых неантрациклин-содержащих комбинаций с Таксотером.