Введение

Распространенность сахарного диабета (СД), в т. ч. СД 1 типа, во всем мире увеличивается в эпидемических масштабах. Нарастание заболеваемости СД 1 типа происходит, в основном, за счет детей и подростков, у которых эта болезнь характеризуется наиболее тяжелым течением. В России в настоящее время насчитывается около 16 тыс. детей с СД 1 типа в возрасте от 0 до 15 лет. Увеличение заболеваемости СД, как ожидается, будет сопровождаться более частым развитием специфических осложнений, таких как ретинопатии, нейропатии, нефропатии и заболевания сердечно-сосудистой системы. Патогенетические основы для развития этих осложнений закладываются уже в детском возрасте. Более того, как показали наши и зарубежные эпидемиологические исследования, в детском и подростковом возрасте распространенность специфических осложнений уже достаточно высока, составляя в зависимости от степени компенсации метаболических процессов и длительности СД от 5–10 до 40–50 %.

В основе развития СД 1 типа лежит абсолютная селективная инсулиновая недостаточность в результате аутоиммунного поражения бета-клеток. В настоящее время единственным методом его патогенетической терапии является введение инсулина.

Вся история развития инсулинотерапии, начавшаяся в 1920-е гг., представляет собой историю совершенствования качества и свойств вводимого инсулина, режимов и методов его введения. К числу крупнейших достижений диабетологии можно отнести получение высококачественных генно-инженерных человеческих инсулинов, пришедших на смену инсулинам животного происхождения; разработку и внедрение схем интенсифицированной инсулинотерапии; развитие системы школ по обучению пациентов самоконтролю и повсеместное внедрение современных средств самоконтроля. Результатом этого стало значительное снижение распространенности сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных. Однако достигаемая степень компенсации углеводного обмена в большинстве случаев оказалась недостаточной для предотвращения развития этих осложнений. В этой связи Всемирная организация здравоохранения предъявляет чрезвычайно высокие требования к целевым уровням показателей углеводного обмена у больных СД. В целом в популяции лишь около 10 % детей имеют уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) ниже требуемых 7,6 %. Даже среди детей и подростков, входящих в группы специальных научных исследований, этот показатель удается достичь только у 25–33 % пациентов.

Основными направлениями исследований в области СД являюся сегодня:

1. разработка стратегии, направленной на предотвращение болезни (первичная профилактика);
2. поиск и реализация клинических подходов, направленных на уменьшение частоты, отсрочку или замедление прогресса разрушительных осложнений СД (вторичная профилактика).

При решении вопросов вторичной профилактики определяющее значение имеет совершенствование методов инсулинотерапии с целью достижения максимальной компенсации углеводного обмена.

Цели инсулинотерапии

Непосредственной целью инсулинотерапии является как можно более точная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции, обеспечивающая близкие к норме показатели углеводного обмена.

Конечная цель инсулинотерапии состоит в предотвращении поздних осложнений СД или, по крайней мере, снижении риска и сроков их развития.

В России у детей и подростков в последние годы рекомендуются к применению только человеческие генно-инженерные инсулины. Однако введение даже этого инсулина в режиме интенсифицированной терапии не может полностью имитировать физиологическую пульсирующую секрецию эндогенного гормона.

Базальная и постпрандиальная гликемия

В физиологических условиях секреция инсулина складывается, в основном, из двух составляющих – базальной (постоянной) секреции, необходимой для поддержания основного обмена, и секреции в ответ на посталиментарную гипергликемию или гипергликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в стрессовой ситуации. У здоровых людей нормогликемия обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина, а также коротким периодом полужизни (около 4 минут) циркулирующего в крови инсулина. Базальная гликемия у здоровых обычно поддерживается в довольно ограниченных пределах.

Нарушение механизмов регуляции углеводного обмена у больных СД приводит к повышению и базальной, и постпрандиальной гликемии. А поскольку содержание HbA1c определяется уровнем не только базальной, но и постпрандиальной гликемии, становится понятной важность достижения у больных СД такой степени компенсации углеводного обмена, которая обеспечивала бы нормальный уровень HbA1c и небольшие перепады гликемии в течение суток. Это чрезвычайно важная концепция предполагает необходимость контроля не только гликемии натощак и перед приемом пищи, но и постпрандиального ее уровня.

У больных с СД механизм гипергликемии вне приема пищи обусловлен отсутствием торможения печеночной продукции глюкозы. Это происходит в связи с неадекватным уровнем инсулина в печени, наряду с печеночной инсулинорезистентностью, вызванной глюкозотоксичностью. Основной стратегией терапии СД должно быть восстановление нормальной концентрации глюкозы крови в условиях адекватного количества инсулина, с тем чтобы ограничить повышенное производство глюкозы печенью вне питания и после приема пищи.

Введеннный экзогенно инсулин медленно всасывается из подкожного депо в общий кровоток, где концентрация его длительное время остается нефизиологично высокой. В результате, у больных СД наблюдаются более высокая, чем у здоровых, посталиментарная гипергликемия и склонность к гипогликемии в более поздние часы.

В последние годы большое внимание уделяется созданию аналогов инсулина со структурой молекулы, позволяющей сохранить основные эффекты природного гормона и одновременно избежать некоторых его недостатков.

Современные генно-инженерные инсулины и их аналоги различаются по длительности действия:

• инсулины ультракороткого действия;
• инсулины короткого действия (“короткий” инсулин);
• инсулины средней продолжительности действия (“продленный” инсулин);
• инсулины длительного действия.

Их фармакокинетические характеристики представлены в таблице.

Быстродействующие инсулиновые аналоги

Проблемы лечения СД инсулинами короткого действия

С развитием методов радиоиммунного определения уровня инсулина в плазме крови, в 1960-е гг. было установлено, что нормальная секреция инсулина регулируется, главным образом, параллельно изменениям уровня глюкозы крови. После приема пищи уровень инсулина в плазме увеличивается в 3–5 раз, достигая максимума через 30–60 минут, и возвращается к препрандиальному уровню в пределах 2–3 часов.

Однако независимо от того, вводился ли экзогенный инсулин шприцем, шприц-ручкой или инсулиновой помпой, его профиль в плазме значительно отличался от нормальной физиологической секреции. Медленное всасывание простого инсулина требовало, чтобы его инъекция была сделана за 30–45 минут до приема пищи для предотвращения постпрандиальной гипергликемии. Это было неудобно для больных, и только немногие пациенты выдерживали необходимое время. Кроме того, уровни инсулина в плазме вообще не достигали максимума к 60–120 минутам после приема пищи и оставались повышенными до 6 часов. Пытаясь ограничить постпрандиальную гипергликемию, нередко увеличивали дозу короткого инсулина, что приводило к гипогликемическим реакциям перед следующим приемом пищи. В настоящее время общепризнано, что гипогликемия является ограничивающим фактором в стремлении достичь оптимального контроля углеводного обмена у больных, получающих инсулин.

Другой проблемой при достижении компенсации СД является вариабильность ежедневных профилей действия инсулина. Инсулины короткого действия имеют 20–30 % различия в пиковых концентрациях, а у пролонгированных эти различия в 2 раза больше. Ряд факторов влияет на вариабельность фармакокинетических характеристик введенных под кожу инсулинов. Самое большое значение из них имеют, пожалуй, локализация участков инъекции и доза вводимого инсулина. Таким образом, несовершенство фармакокинетических свойств человеческих инсулинов, вводимых подкожно, стимулирует активный поиск новых фармакологических форм этих гормональных препаратов.

Структура и фармакокинетическая характеристика быстродействующих аналогов инсулина

Получение аналогов инсулина с новыми фармакокинетическими характеристиками производится с помощью ДНК-рекомбинантной технологии путем замены аминокислот в определенных положениях. К настоящему времени получены два препарата – лизпро и аспарт (коммерческие названия – Хумалог и НовоРапид), которые имеют более высокую скорость всасывания и меньшую продолжительность действия, чем обычный человеческий инсулин короткого действия.

Простой человеческий инсулин (инсулин короткого действия) существует, главным образом, в виде комплекса из шести молекул этого гормона (гексамер), что обусловлено процессами самоассоциации. При внутривенном введении простой человеческий инсулин быстро диссоциирует до мономера. Однако после подкожного введения процесс диссоциации молекул из гекскамеров происходит намного медленнее. Поскольку инсулин из подкожного депо может всасываться в кровь только в виде мономера, медленная диссоциация задерживает поступление гормона в кровь. Начало действия подкожно введенного простого человеческого инсулина составляет приблизительно 15–30 минут после инъекции, пик действия отмечается приблизительно через 120 минут, а продолжительность действия в клинически используемых дозах составляет 6–8 часов.

Структура новых инсулинов идентична человеческому инсулину, за исключением взаимозамененных позиций лизина и пролина в положениях 28 и 29 (Хумалог) либо замены аспарагиновой кислоты в 28 положении В-цепи молекулы гормона на пролин (НовоРапид).

Это снизило способность молекул инсулина к самоассоциации после его введения в подкожно-жировую клетчатку. В результате, инсулин сохраняется в виде мономеров или димеров. Благодаря этому всасывание лизпро и аспарта происходит намного быстрее, чем простого инсулина. При подкожном введении Хумалога и НовоРапида начало и пик действия наступают быстрее, параллельно уровню посталиментарной гипергликемии (рис. 1), а продолжительность эффекта – короче. Это обеспечивает возможность введения данных препаратов непосредственно перед едой, избегая при желании частых дополнительных приемов пищи.

Особенностью быстродействующих инсулиновых аналогов является быстрое снижение их концентрации в крови, что требует изменения дозы традиционных пролонгированных инсулинов или увеличения количества их инъекций.

Преимущества быстродействующих инсулиновых аналогов

Быстродействующие инсулины всасываются со скоростью вдвое большей, чем простой человеческий инсулин. Их пиковые уровни приблизительно в 2 раза выше, чем у простых человеческих инсулинов, и достигаются в 2 раза быстрее (на 52 и 109 минут соответственно). Продолжительность действия составляет 3–4 часа. Важно отметить отсутствие существенных различий в общей сахароснижающей способности между этими двумя типами инсулинов. Клинически полезным отличием быстродействующих инсулинов от простого инсулина является меньшее влияние анатомической локализации инъекции на скорость всасывания. Кроме того, время пика и общая продолжительность их действия не зависит от дозы гормона, как это наблюдается при введении простого человеческого инсулина.

Еще одним важным свойством ультракоротких инсулиновых аналогов является снижение частоты ночных гипогликемий при их применении. Одной из частых причин гипогликемий в ночное время является шлейф действия короткого инсулина, введенного перед ужином. При замене обычного короткого инсулина быстродействующим аналогом гипергликемия, возникающая в ранние ночные часы за счет его более короткого действия, предотвращает развитие гипогликемии, обусловленной пиком действия пролонгированного ночного инсулина. Результаты клинических исследований подтверждают, что перевод на быстродействующие аналоги человеческого инсулина снижает риск развития ночных гипогликемий.

Проведены крупные клинические испытания, в которых инсулины лизпро и аспарт сравнивали с простым человеческим инсулином.

В ряде исследований были продемонстрированы достоверно менее выраженная степень постпрандиальной гипергликемии и снижение такого показателя компенсации углеводного обмена, как гликированный НbА1с, у больных, получавших быстродействующие инсулины. Однако индивидуальный анализ показал, что уровень НbА1с снижался не у всех больных, несмотря на улучшение показателей гликемии. Этому могут быть два объяснения.

Во-первых, частота легких гипогликемий у больных, получающих быстродействующие инсулины, ниже, чем при применении простого инсулина, когда они используются в дозах, достаточных, чтобы получить сопоставимые уровни постпрандиальной гликемии. Также было доказано, что при использовании аналогов уменьшается частота тяжелых гипогликемий.

Во-вторых, использование более коротких аналогов простого инсулина в макисимальной степени проявляет фармакокинетические особенности используемых пролонгированных инсулинов, в связи с чем они не способны создать устойчивую базисную концентрацию инсулина в крови. Связанные с этим эпизоды повышения препрандиальной гликемии также обеспечивают более высокие показатели НbА1с, чем этого можно было бы ожидать, исходя из более низкого уровня постпрандиальной гликемии. При оптимизации инсулинотерапии, заключающейся в дополнительном введении третьей инъекции прологированного инсулина перед обедом или ужином, наблюдается более заметное снижение уровня НbА1с у больных, получающих быстродействующие аналоги инсулина.

У большинства пациентов доза инсулина короткого действия при переходе с простого человеческого инсулина на лизпро или аспарт не меняется, хотя в некоторых случаях требуется незначительная ее коррекция. В зависимости от уровня препрандиальной гликемии бысродействующий аналог инсулина вводится либо непосредственно перед едой, либо не более чем за 15 минут до приема пищи. При низких показателях гликемии, гипогликемии, а также у маленьких детей, которые много времени тратят на прием пищи, аналог вводится после еды.

Таким образом, к преимуществам использования быстродействующих инсулинов относятся:

1. Улучшение состояния углеводного обмена:
   • снижение уровня постпрандиальной гликемии;
   • снижение уровня НbА1с (в основном при одновременной оптимизации базальной инсулинотерапии).
2. Улучшение качества жизни больных:
   • удобство применения (непосредственно перед едой);
   • возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите);
   • уменьшение риска гипогликемий, в т. ч. в ночное время;
   • гибкость режима питания.

В целом показаниями для первоочередного перевода на ультракороткие инсулины являются:

• непостоянный, меняющийся аппетит у детей;
• расширение режима жизни и питания у подростков;
• склонность к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы;
• лабильное течение заболевания со значительными колебаниями гликемии;
• невозможность достижения компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия.

Изучалась возможность использования аналогов инсулина ультракороткого действия в инсулиновых помпах. В отличие от подкожного введения, при внутривенных вливаниях не отмечено никакого преимущества мономерных аналогов по сравнению с простым человеческим инсулином короткого действия. В настоящее время при подкожном введении в в помпах используется только инсулин ультракороткого действия. При этом было доказано, что инсулин аспарт хорошо переносится при введении с помощью помпы, хорошо с ней совместим, имеет меньшую частоту кристаллизации, чем растворимый человеческий инсулин.

Пролонгированные инсулиновые аналоги

По мере совершенствования инсулинотерапии, приближения показателей углеводного обмена к целевым уровням, а также при внедрении в клиническую практику ультракоротких аналогов стало очевидным, что имеющиеся в распоряжении клиницистов препараты продленного действия типа НПХ или ультраленте не в состоянии обеспечить достаточно ровную и стабильную базальную инсулинемию у больных СД. Недостатками этих препаратов являются наличие выраженных пиков после инъекции, длительность действия менее 24 часов и чрезвычайная вариабельность абсорбции, достигающая 25–50 %. Инсулины НПХ и ультраленте действуют слишком непродолжительно и не позволяют добиться необходимого уровня базального инсулина в течение суток, а увеличение их концентрации во время сна может привести к ночной гипогликемии. Последний факт имеет особое значение для детей и подростков, которые более склонны к развитию эпизодов гипогликемии. Для улучшения контроля гликемии была предложена оптимизированная схема базальной инсулинотерапии, которая заключалась в увеличении количества инъекций инсулина НПХ до 3–4 в сутки. Однако и такой подход не дал достаточного эффекта. В идеале препарат базального инсулина должен обеспечивать ровную и стабильную концентрацию гормона, наблюдаемую у пациентов без СД.

Структура и фармакокинетика инсулина Лантус

Недавно был разработан новый длительно действующий аналог инсулина, который производят с помощью рекомбинантного ДНК-метода с использованием Escherichia coli, – инсулин гларгин (коммерческое наименование Лантус, фирма Аventis). Инсулин гларгин зарегистрирован FDA в апреле 2000 г., а Европейским агентством по экспертизе лекарственных средств – в июне 2000 г.

Инсулин гларгин отличается от чловеческого инсулина тремя аминокислотными остатками: глицином вместо аспарагина в положении А21 и двумя остатками аргинина, присоединенными к карбоксильному концу В цепи в положениях В31 и В32. Эти изменения структуры привели к смещению изоэлектрической точки молекулы в сторону нейтральных значений (с рН 5,4 до 7,0), благодаря чему инсулин лучше растворяется в кислом содержимом флакона, но становится нерастворимым при нейтральном значении рН в подкожной клетчатке. Образование микропреципитатов в месте инъекции замедляет поступление инсулина гларгина в кровоток. Добавление небольших количеств цинка (30 мкг/мл) приводит к дополнительной стабилизации молекулы и позволяет еще больше замедлить ее всасывание. Замена глицина на аспарагин в положении А21 сделала более стабильной гексамерную структуру инсулина.

Благодаря этим изменениям инсулин гларгин медленно всасывается из подкожной клетчатки, имеет длительный эффект и обеспечивает практически постоянную базальную концентрацию инсулина (рис. 2). Получены данные, свидетельствующие о снижении меж- и внутрииндивидуальной вариабельности всасывания инсулина гларгина по сравнению с инсулином НПХ.

Клинические исследования Лантуса

Лантус (инсулин гларгин) был исследован более чем у 3800 пациентов с СД типа 1, в т. ч. у детей и подростков.

Существует большое число публикаций, посвященных клиническим исследованиям инсулина гларгина у взрослых больных СД, которые свидетельствуют о преимуществах применения этого препарата, выражающихся в снижении утренней гликемии натощак и уменьшении частоты гипогликемий. Что касается уровня HbA1c, то в одних исследованиях получен эффект, сопоставимый с таковым при применении НПХ, в других – его достоверное снижение при применении инсулина гларгина.

Подобные результаты получены и у детей. Установлено, что Лантус обеспечивает не менее эффективный гликемический контроль, чем НПХ, но при этом защищает ребенка от ночных гипогликемий. Собранные в течение исследования данные по фармакодинамике Лантуса у подростков подтвердили его 24-часовой период действия при стабильных значениях глюкозы крови в течение ночи, что соответствует профилю действия препарата у взрослых. При оценке безопасности Лантуса у детей и подростков не регистрировались серьезныеые нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, а также аллергические реакции и изменения в месте инъекции. В нашем исследовании отмечалось достоверное снижение утренней гликемии через 3 месяца от начала лечения Лантусом и уровня HbA1c – через 6 месяцев. Удобство однократного применения Лантуса было высоко оценено детьми всех возрастных групп. Наибольшее психологическое значение сокращение количества инъекций имело в группе детей дошкольного и младшего школьного возраста. У подростков преимуществом перевода на Лантус была возможность отказа от дополнительной инъекции короткого инсулина в 6 утра и переноса завтрака на более позднее время (более продолжительный сон). Большинство пациентов и родителей маленьких детей после 6-месячного лечения инсулином Лантус отметили исчезновение чувства постоянной обеспокоенности по поводу ночной гипогликемии. Кроме того, дополнительными преимуществами инсулина Лантус были названы более легкий контроль СД в домашних условиях и коррекция гликемии в течение дня без множества дополнительных инъекций короткого инсулина. Главными положительными качествами Лантуса пациенты и их родители считают:

• ровный профиль ночной гликемии, снижение частоты ночных гипогликемий, ликвидация необходимости часто контролировать уровень гликемии в ночные часы;
• снижение уровня утренней гликемии, исчезновение феномена “утренней зари”, возможность более длительного утреннего сна без заметного ухудшения показателей гликемии;
• уменьшение колебаний уровня гликемии в дневные часы, отсутствие необходимости в дополнительных приемах пищи, меньший риск гипогликемии в дневные часы, в т. ч. при занятиях спортом;
• уменьшение количества инъекций продленного инсулина, отсутствие необходимости перемешивать инсулин перед инъекцией.

Все это повышает качество жизни детей и подростков с СД.

Показания к переводу на инсулин Лантус:

1. Невозможность достичь целевых уровней гликемии натощак.
2. Склонность к ночным гипогликемиям.
3. Феномен “утренней зари”, множественные (3–4) инъекции продленного инсулина.
4. Плохо компенсирующийся СД, нестабильность его течения.
5. Желание больного (родителей) заменить одной две инъекции продленного инсулина.
6. Случаи, когда целевые уровни углеводного обмена достигаются ценой многократных дополнительных инъекций инсулина.
7. У детей младше 6 лет при нестабильном течении заболевания может быть предпринята попытка перевода на Лантус. В ряде случаев она оказывается достаточно эффективной.

Титрация дозы Лантуса и инсулинов короткого действия

1. Первая доза Лантуса составляет 80 % от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина, получаемого пациентом при двух и более инъекциях, либо дозы пролонгированного инсулина в случае, когда он вводится однократно.
2. Титрация дозы Лантуса проводится в соответствии с показателями утренней и ночной гликемии, с обязательным учетом уровня гликемии перед сном.
3. Изменение дозы Лантуса проводится 1 раз в 1–3 дня на 1–2 ЕД в зависимости от возраста ребенка и степени нарушения углеводного обмена в ночные и утренние часы. У детей первых лет жизни, возможно, потребуется изменение дозы на 0,5 ЕД.
4. При наличии ночной или утренней гипогликемии или повторяющихся низких показателях гликемии (ниже 4,5 ммоль/л) доза Лантуса должна быть снижена.
5. При подозрении на ночную гипогликемию – высокие показатели гликемии (выше 15–16 ммоль/л) с инсулинорезистентностью в ночные и/или утренние часы – целесообразно проверить версию скрытой гипогликемии попыткой снижения дозы Лантуса.
6. При правильно подобранной дозе Лантуса ребенок просыпается примерно с тем же уровнем гликемии, который имел перед сном. Поэтому все дети, получающие Лантус, должны проверять уровень гликемии на ночь с последующей ее коррекцией, при необходимости с помощью дополнительной инъекции короткого инсулина или дополнительного приема пищи.
7. Все посталиментарные уровни гликемии (в течение дня) коррегируются только инсулином короткого действия.
8. При подборе инсулинотерапии необходимо четкое соблюдение режима питания. В условиях свободного питания подбор оптимальной дозы инсулина невозможен.
9. У многих больных оптимальным является сочетание Лантуса с инсулинами ультракороткого действия (Хумалог, НовоРапид).

Перевод на Лантус не дает достаточного эффекта в следующих случаях:

• у маленьких детей при недавно диагностированном СД, при частичной сохранности функции инсулярного аппарата, когда отсутствует потребность в базисном инсулине в ночные часы;
• у больных с крайне нестабильным течением заболевания, у которых не удавалось добиться сколько-нибудь заметного улучшения углеводного обмена до перевода на Лантус. У таких пациентов может быть предпринята попытка добиться улучшения углеводного обмана с помощью инсулиновой помпы. <.ul>

  В заключение следует подчеркнуть большие возможности в достижении компенсации углеводного обмена, появившиеся в настоящее время благодаря расширению применения аналогов инсулина. Для того чтобы эти возможности были реализованы, необходимо обеспечить пристальное внимание органов здравоохранения к проблемам лечения СД, в т. ч. у детей и подростков. От успешного решения этих проблем зависит состояние здоровья больных СД в популяции в целом.