Фармакологические свойства амлодипина – антагониста кальция последнего поколения


Е.А. Ушкалова

Фармакологические свойства амлодипина - антагониста кальция последнего поколения
Рассматриваются особенности фармакологического действия амлодипина - антагониста кальция III поколения. От препаратов I и II поколений он отличается сочетанием благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств, в т. ч. высокой избирательностью в отношении сосудов, медленно прогрессирующей фиксацией на кальциевых каналах типа L, длительным периодом полувыведения (35-50 часов) и большой продолжительностью действия (72 часа), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием, замедляет агрегацию тромбоцитов, положительно влияет на метаболические процессы и улучшает коронарный кровоток при ИБС. Большое клиническое значение имеет способность амлодипина улучшать течение сердечной недостаточности. Высококачественным генерическим препаратом амлодипина является Кардиолопин, биоэквилентность которого оригинальному препарату продемонстрирована в исследовании на 22 добровольцах.
В рандомизированном исследовании, включавшем 30 пациентов с АГ, была также установлена терапевтическая эквивалентность Норваску.

Антагонисты кальция относятся к числу наиболее широко применяемых лекарственных средств. Начиная с 1988 г., когда Объединенный национальный комитет США по выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления (АД; Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure – JNC IV) рекомендовал рассматривать антагонисты кальция в качестве препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ), потребление этих препаратов резко возросло. Так, в США в период с 1992 по 1995 г. нифедипин лидировал среди антигипертензивных препаратов, а по частоте выписывания врачами занимал 6–7 место среди всех лекарственных средств.

Однако появившиеся позднее данные об осложнениях, которые ассоциировались с применением антагонистов кальция, вызвали озабоченность по поводу их безопасности. В частности, были выдвинуты предположения об ухудшении при лечении антагонистами кальция исходов коронарной болезни [1–5], повышении риска геморрагий [6–8] и рака у пожилых пациентов [9, 10], а также неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных сахарным диабетом [9, 10]. Это послужило основанием для более тщательного сравнительного изучения эффективности и безопасности отдельных представителей данной фармакологической группы.

Действительно, несмотря на общность основного механизма действия, группа антагонистов кальция включает химически неоднородные соединения, связывающиеся с разными рецепторами на клеточных мембранах [11] и существенно различающиеся по фармакокинетическим параметрам и фармакологическим свойствам.

Toyo-Oka T. и Nayler W. (1996) предложили классифицировать антагонисты кальция по поколениям [12]. Каждое последующее поколение превосходит предыдущее по эффективности, безопасности и фармакокинетическим параметрам. Дополненная классификация по Toyo-Oka T. и Nayler W. представлена в табл. 1, сравнительная характеристика отдельных препаратов – в табл. 2.

Антагонисты кальция I поколения постепенно утрачивают свое клиническое значение в связи с непродолжительностью действия и неблагоприятным профилем побочных эффектов. Так, дигидропиридины короткого действия вызывают чрезмерную активацию симпатической системы, а фенилалкиалмины и бензотиазепины – отрицательные ино- и хронотропные эффекты [15]. Кроме того, результаты ретроспективных исследований и мета-анализ проспективных исследований показали, что при применении нифедипина короткого действия наблюдается дозозависимое повышение смертности [3, 5]. Другие серьезные побочные эффекты, о которых упоминалось выше, также отмечались преимущественно при лечении блокаторами кальциевых каналов I поколения.

Антагонисты кальция II поколения отличаются от препаратов I поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей безопасностью, однако они также не лишены существенных “минусов”, к числу которых относятся недостаточная предсказуемость эффекта, значительные колебания концентраций в плазме крови в “междозовый” интервал и внезапное прекращение действия, приводящее к неблагоприятным клиническим последствиям [16].

Представитель III поколения антагонистов кальция амлодипин выгодно выделяется среди других препаратов по ряду параметров (табл. 2). От препаратов I и II поколений он отличается сочетанием благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств, в т. ч. высокой избирательностью в отношении сосудов, медленно прогрессирующей фиксацией на кальциевых каналах типа L, длительным периодом полувыведения (35–50 часов) и большой продолжительностью действия (72 часа), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Последнее обстоятельство является важным фактором, определяющим приверженность пациентов лечению.

Как и все препараты данной фармакологической группы, амлодипин угнетает движение ионов кальция через клеточные мембраны. Прежде всего, он ингибирует вход кальция в гладкую мускулатуру сосудов и в меньшей степени в сердечную мышцу. Действие на сосуды в 80 раз превышает таковое в отношении кардиомиоцитов, что обусловливает снижение общего периферического сосудистого сопротивления без уменьшения сердечного выброса [16].

Уникальными свойствами амлодипина являются способность ингибировать пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов в концентрациях, меньше тех, которые необходимы для блокады кальциевых каналов, и мощная антиоксидантная активность. Предполагают, что угнетающее действие на гладкомышечные клетки лежит в основе антисклеротического действия препарата, а антиоксидантная активность способствует ингибированию миоцитарного апоптоза при сердечной недостаточности. Антисклеротический эффект амлодипина, продемонстрированный в опытах in vitro, экспериментах на животных и клинических исследованиях, не выявлен ни у одного другого дигидропиридинового антагониста кальция [17]. Возможно, его проявлению способствуют липофильность и особенности локализации амлодипина на мембране клеток [17]. Существуют доказательства наличия у препарата антиагрегационного и антитромботического действия, а также способности уменьшать выраженность гипертрофии миокарда и сосудистых миоцитов [18, 19].

Амлодипин взаимодействуют с кальциевыми ионными каналами путем ассоциации/диссоциации в месте связывания с рецептором, что обеспечивает постепенное начало действия [19, 20], благодаря которому снижается вероятность развития рефлекторных изменений сердечного ритма. При пероральном введении препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет от 64 до 90 % [20]. Пища не оказывает влияния на скорость и степень всасывания амлодипина. Пиковые концентрации препарата в крови создаются через 6–12 часов после введения внутрь. Объем распределения амлодипина составляет от 16 до 21 л/кг. В плазме крови он находится преимущественно (на 93 %) в связанном с белками состоянии. Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов. Элиминация препарата имеет двухфазный характер. Конечный период полувыведения у взрослых составляет 30–50 часов. Общий клиренс в организме равен около 0,4 л/час/кг.

Клиренс амлодипина может замедляться у пациентов с нарушением функции печени, в связи с чем у данной категории пациентов рекомендуется снижать дозы препарата. Напротив, больным с почечной недостаточностью коррекции доз не требуется. Более того, препарат оказывает благоприятное действие на функцию почек, вызывая расширение почечных сосудов и увеличение почечного кровотока. В свою очередь, увеличение почечного кровотока приводит к повышению гломерулярной фильтрации и снижению содержания креатинина в плазме крови. Выраженность альбуминурии при применении амлодипина уменьшается или не изменяется. У больных пожилого возраста вследствие возрастного снижения клиренса концентрации препарата в плазме крови несколько выше, чем у молодых, однако это, как правило, не требует коррекции дозы. Переносимость амлодипина практически одинакова как у пожилых пациентов, так и у лиц более молодого возраста. Фармакокинетика препарата у детей существенно не отличается от таковой у взрослых [21].

Благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства амлодипина обусловливают его широкое применение в медицинской практике. За последнее десятилетие он стал наиболее широко выписываемым препаратом в мире при АГ и стенокардии (более 8 млрд пациенто-дней лечения).

Амлодипин, как и другие длительно действующие антагонисты кальция, относится к антигипертензивным препаратам первой линии. К его достоинствам в качестве антигипертензивного средства относятся расширение периферических сосудов и снижение АД без выраженного негативного инотропного эффекта. Препарат также снижает тонус артерий и артериол в малом круге кровообращения, не вызывая при этом значимой тахикардии и нарушений циркадного ритма колебаний АД [22].

Амлодипин не влияет существенно на функцию синусного узла и на внутрисердечную проводимость; не увеличивает уровень катехоламинов в плазме крови и не вызывает стимуляции ренин-ангиотензиновой системы [19].

Снижение АД, обусловленное амлодипином, имеет дозозависимый характер. В дозе 5–10 мг/сут препарат снижает АД у пациентов с мягкой или умеренной эссенциальной АГ на 10–20 % от исходных величин [13, 23]. Нормализация или терапевтически значимое снижение АД наблюдается у 61–91 % больных.

Амлодипин приводит к снижению массы миокарда и уменьшению дилатации левого желудочка, препятствует ремоделированию сердца и артерий [24]. Обратное развитие гипертрофии левого желудочка под влиянием антагонистов кальция, по-видимому, обусловленo их прямым модулирующим действием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда. Однако следует отметить, что по эффективности влияния на гипертрофию миокарда левого желудочка, вызванную длительной АГ, антагонисты кальция не равнозначны. Например, фелодипин значительно уступает в этом отношении амлодипину, что, по-видимому, связано с повышением под его влиянием уровня норадреналина в плазме крови [25].

Подобно другим антагонистам кальция, амлодипин, помимо основного гипотензивного действия, замедляет агрегацию тромбоцитов в крови [19]. Препарат положительно влияет и на метаболические процессы. Он снижает уровни триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и мочевой кислоты, а также немного повышает концентрацию липопротеидов высокой плотности [19, 26, 27].

Преимуществом амлодипина перед многими другими антигипертензивными средствами является отсутствие развития синдрома отмены и толерантности при приеме в течение года [19].

Наряду с неосложненной АГ препарат успешно применяется и для лечения АГ, осложненной почечной дисфункцией, сахарным диабетом и гиперлипидемией. В частности, у больных диабетом амлодипин лишь незначительно повышает уровень глюкозы в крови и практически не влияет на содержание липидов. Кроме того, он нормализует инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой у инсулинрезистентных больных с АГ, не ухудшает функцию почек и не влияет на микроглобулинурию [19, 28, 29]. У больных сахарным диабетом с нормальным АД прием амлодипина в дозе 5 мг/сут не влияет ни на чувствительность к инсулину, ни на его экскрецию [30].

Амлодипин является эффективным средством монотерапии у больных с АГ разной степени, однако если при таком применении он не обеспечивает удовлетворительного контроля АД или требуется быстрое снижение последнего, препарат можно комбинировать с другими антигипертензивными средствами, в т. ч. с диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

Вторым важным показанием к применению амлодипина является ишемическая болезнь сердца (ИБС). У пациентов с хронической стабильной стенокардией препарат уменьшает субъективные и объективные проявления заболевания [19, 31, 32]. При лечении амлодипином снижаются частота приступов и число принимаемых таблеток нитроглицерина, суммарная продолжительность ишемии миокарда и частоты ишемических эпизодов при суточном мониторировании ЭКГ, повышается толерантность физической нагрузки.

Амлодипин расширяет коронарные сосуды и увеличивает коронарный кровоток, причем не только в нормальных, но и ишемизированных участках миокарда [32]. Являясь вазодилататором, препарат снижает постнагрузку, работу сердца и потребность миокарда в кислороде. Терапевтическому действию амлодипина способствует его благоприятное действие на липидный профиль крови.

Важную роль при лечении ИБС, по-видимому, играет и способность амлодипина замедлять прогресс атеросклеротических бляшек [17]. Стабилизация последних и значительное снижение риска тромбоза под влиянием амлодипина продемонстрированы в экспериментальных и клинических исследованиях [19]. Кроме того, этот препарат благоприятно влияет на агрегацию тромбоцитов, нейтрализует сосудо-суживающее действие эндотелина-1, повышенный синтез которого наблюдается на начальной стадии инфаркта миокарда; предотвращает вызванные инфарктом миокарда мерцание и фибрилляцию желудочков [33].

Способность устранять спазм коронарных артерий лежит в основе эффективности амлодипина при стенокардии Принцметала [34, 35]. Имеются данные о благоприятном действии при безболевой ишемии миокарда [36–38].

Показана эффективность амлодипина у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и синдромом Рейно [19, 39, 40]. В этом отношении он выгодно отличается от многих других антагонистов кальция. В частности, в кратковременных клинических исследованиях наблюдалось ухудшение клинического состояния больных сердечной недостаточностью при применении верапамила, нифедипина и дилтиазема [40–43], а длительное лечение этими препаратами приводило к повышению риска прогресса сердечной недостаточности, развития инфаркта миокарда и смерти у пациентов с дисфункцией левого желудочка [41–48]. Утяжеление сердечной недостаточности отмечали и при приеме никардипина [49], нисолдипина [50] и фелодипинома [51]. В то же время амлодипин, согласно результатам клинических исследований, не только не ухудшает течение этого заболевания, но, напротив, уменьшает его симптоматику и повышает переносимость физической нагрузки [52, 53]. Более того, в крупном исследовании показано, что он увеличивает выживаемость пациентов с неишемической дилатационной кардиомиопатией [54]. По-видимому, благоприятный эффект амлодипина у больных сердечной недостаточностью обусловлен его отличиями от других препаратов данной фармакологической группы, включая медленное развитие гипотензивного эффекта, отсутствие значимого стимулирующего эффекта на симпатическую и ренин-ангиотензиновую систему, отсутствие отрицательного инотропного действия в терапевтических дозах, замедление прогресса гипертрофии миокарда [33].

Наряду с терапевтической эффективностью к достоинствам амлодипина относится и достаточно высокая безопасность, обусловленная как благоприятным профилем побочных реакций, так и низким потенциалом клинически значимых лекарственных взаимодействий [55]. Препарат хорошо переносится большинством больных. В клинических исследованиях частота отмены амлодипина (1,5 %) не отличалась от таковой плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами препарата были головная боль (7,3 %), отеки (1,8–10,8 %), головокружение (1,1–3,4 %), покраснение кожи (0,7–2,7 %) и сердцебиения (0,7–4,5 %).

В отличие от большинства других антагонистов кальция амлодипин редко вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия. В частности, не было отмечено таких взаимодействий амлодипина с широко распространенными сердечно-сосудистыми средствами, включая препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы – дигоксин, фенитоин и варфарин. В связи с потенциально возможным изменением терапевтического ответа амлодипина мониторование рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию индукторами изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (например, рифампицин) или ингибиторами этого изофермента (ампренавир, индинавир, хинупристин/далфопристин, противогрибковые препараты из группы азолов) [19, 20].

Амлодипин хорошо сочетается с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами и дигоксином, а также с нестероидными противовоспалительными средствами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами.

Таким образом, выгодное сочетание эффективности, безопасности и благоприятных фармакокинетических свойств обусловливают важную роль амлодипина в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в последние годы, наряду с эффективностью и безопасностью терапии, большое значение придается фармакоэкономическим показателям, в связи с чем ведущие эксперты в области рационального применения лекарственных средств рекомендуют использовать качественные генерические препараты. ВОЗ рекомендует, чтобы государственные закупки лекарств в рамках формуляров для нужд государственных медицинских учреждений, армии, поддерживаемых государством медицинских страховых фондов были ориентированы именно на высококачественные генерики. Политика стимулирования на государственном уровне применения таких лекарственных препаратов отлично зарекомендовала себя в ряде экономически развитых стран.

Мировой опыт показывает, что гарантией терапевтической эквивалентности (одинаковой степени эффективности и безопасности) генерика оригинальному препарату являются доказательства их фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, полученные в корректно проведенных исследованиях. Под фармацевтической эквивалентностью подразумевается равное содержание действующего вещества в генерическом и оригинальном препаратах и соответствие их производства действующим стандартам. Биоэквивалентность можно определить как идентичность двух фармацевтически эквивалентных лекарственных средств по основным фармакокинетическим параметрам, включающим степень и скорость всасывания, время достижения и уровень максимальной концентрации в крови, характер распределения в тканях и жидкостях организма, тип и скорость экскреции и др. Генерик считается биоэквивалентным оригинальному препарату в том случае, если его фармакокинетическая кривая, определенная в исследовании на здоровых добровольцах, не более чем на 15–20 % отличается от таковой оригинального препарата.

Таким генериком, содержащим в качестве действующего вещества амлодипин, является Кардиолопин (EGIS, Венгрия). Его биоэквивалентность оригинальному препарату амлодипина установлена в адекватном исследовании, включавшем 22 здоровых добровольцев [56]. Кривая средних концентраций Кардиолопина в сравнении с таковой оригинального препарата после однократного приема таблеток по 10 мг представлена на рис. Более того, в специально проведенном рандомизированном, перекрестном, двойном слепом исследовании, включавшем 30 пациентов с мягкой и умеренной АГ, было продемонстрировано, что Кардилопин и оригинальный препарат (Норваск, Pfizer, США) обладают практически сходным антигипертензивным действием. К концу исследования (длительность применения каждого препарата составляла 6 недель) целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 58,6 % больных, получавших Кардиолопин, и 60,7 % пациентов, получавших Норваск. Средние дозы амлодипина при лечении Кардиолопином и Норваском также оказались практически одинаковыми – 8,79 и 9,75 мг/сут соответственно. Не было отмечено и существенных различий в переносимости препаратов [57]. Все это позволяет говорить о терапевтической эквивалентности Кардиолопина Норваску. Важно подчеркнуть, что Кардиолопин является единственным генериковым препаратом амлодипина, подвергнутым прямому сравнению с Норваском.

При этом стоимость (в средних аптечных ценах на 12.07 2004 г.) годового лечения Кардиолопином была примерно в 2 раза ниже таковой оригинальным препаратом (табл. 3). Годовая экономия при применении генерика в дозах 5 и 10 мг/сут составила соответственно 3370 и 4440 руб.




Литература






  1. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989;299:1187-89
  2. Yusuf S, Held PH, Furberg CD. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the Second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991;67:1295-97.
  3. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326-31.
  4. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-25.
  5. Pahor M, Guralnik JM, Corti M-C, Foley DJ, et al. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr Soc 1995;43:1191-97.
  6. Pahor M, Guralnik JM, Furberg CD, Carbonin P, Havlik R. Risk of gastrointestinal haemorrhage with calcium antagonists in hypertensive persons over 67 years old. Lancet 1996;347:1061-65.
  7. Wagenknecht LE, Furberg CD, Hammon JW, Legault C, Troost BT. Surgical bleeding: unexpected effect of a calcium antagonist. BMJ 1995;310:776-77.
  8. Pilotto A, Leandro G, Franceschi M, Di Mario F, Valerio G. Antagonism to calcium antagonists. Lancet 1996;347:1761-62.
  9. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52.
  10. Califf RM, Granger CB. Hypertension and diabetes and the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET). Diabetes Care 1998;21:655-57.
  11. Opie LH, Schall R. Evidence-based evaluation of calcium channel blockers for hypertension: equality of mortality and cardiovascular risk relative to conventional therapy. J Am Coll Cardiol. 2002;39:315-22.
  12. Toyo-Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure 1996;suppl.:206-08.
  13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин - антагонист кальция третьего поколения // Кардиология. 1998. № 2. С. 66-73.
  14. Straka RJ, Swanson AL. Calcium Channel Antagonists: Morbidity and Mortality - What's the Evidence? Am Fam Physician 1998;57:1551-60.
  15. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистые заболевания: Новые данные доказательной медицины // Кардиология. 2001. № 4. С. 87-93.
  16. Свидетельства терапевтической активности амлодипина. Гедеон Рихтер в СНГ// Научно-информационный медицинский журнал. 2002 № 1(9).
  17. Mason RP. Atheroprotective effects of long-acting dihydropyridine-type calcium channel blockers: evidence from clinical trials and basic scientific research. Cerebrovasc Dis 2003;16 (suppl. 3):11-17.
  18. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML, Rozzoni D, et al. Cardiovascular structural changes and calcium antagonist therapy in patients with hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24 (suppl. A):S37-43.
  19. Haria M, Wagstaff AJ. Amlodipine: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1995;50:560-86.
  20. Burnham TH, ed. Drug Facts and Comparisons. 2003. St. Louis: Facts and Comparisons, Inc.:447-48.
  21. Flynn JT, Ludden T, Mahan JD, et al. Population pharmacokinetics of amlodipine in children with hypertension. Pediatr Res 2002;51:465A.
  22. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению легочного сердца // Русский медицинский журнал. 2000. № 2. С. 83-86.
  23. Cross BV, Kirby MG, Miller S, et al. A multicentre study of the safety and efficacy of amlodipine in mild to moderato hypertension. Br J Clin Pract 1993;47:237-40.
  24. Hoff PT, Tamura Y, Lucchesi BP. Cardioprotective effects of amlodipine in the ischaemic-reperfused heart. Am J Cardiol 1989;64:101-61.
  25. Leenen FH, Holliwell DL. Antihypertensive effect of felodipine associated with persistent sympathetic activation and minimal regression of left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1992;69:639-45.
  26. Ahaneku JE, Taylor GO, Agbedana EO, et al. Effects of amlodipine on plasma lipid and lipoprotein levels in hypertensive parients. J Intern Med 1992;232:489-93.
  27. Burris JF, Ames RP, Applegate WB, et al. Double-blind comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 (suppl. 7):S98-102.
  28. Beretta-Piccoli C, Zanetti-Elshater F, Riesen W. Calcium antagonists for diabetic hypertension: Metabolic and renal effects of amlodipine. Am J Hypertens 1993;45:128-40.
  29. Loutzenhiser RD, Epstein M, Fischetti F, Horton C. Effects of amlodipine on renal haemodinamics. Am J Cardiol 1989;69:121-81.
  30. Ferrari P, Weidmann P, Shaw S, et al. Altered insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and dyslipidemia in individuals with a hypertensive parent. Am J Med 1991;91:589-96.
  31. Deedwana PC, Chaitlin MD, Das SK, et al. Amlodipine once a day in a stable angina: double-blind crossover comparison with placebo. Clin Cardiol 1993;16:599-602.
  32. Estrada TN, Soglietti H, Dimarco M, et al. Anti-ischemic properties of amlodipine, a new calcium antagonist, in patients with severe coronary artery disease: a prospective trial. Postgrad Med J 1991;67 (suppl. 5):S52-53.
  33. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Клиническая фармакология амлодипина (норваска). Москва, 1998.
  34. Chahine RA, Feldman RL, Giles TD, et al. Randomized placebo-controlled trial of amlodipine in vasospastic angina. Amlodipine Study 160 Group. J Am Coll Cardiol 1993;21:1365-70.
  35. Watanabe K, Izumi T, Miyakita Y, et al. Efficacy of amlodipine besilate therapy for variant angina: evaluation by 24-hour Holter monitoring. Cardiovasc Drugs Ther 1993;7:923-8.
  36. Deanfield JE, Detry JM, Lichtlen PR, et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994;24:1460-67.
  37. Deanfield JE, Detry JM, Sellier P, et al; CAPE II Trial Investigators. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. Am Coll Cardiol 2002;40:917-25.
  38. Davies RF, Habibi H, Klinke WP, et al. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. Canadian Amlodipine/Atenolol in Silent Ischemia Study (CASIS) Investigators. Am Coll Cardiol 1995;25:619-25.
  39. La Civita L, Pitara N, Rossi M, et al. Amlodipine in the treatment of Raynaud's phenomenon. A double-blind, placebo-controlled crossover study. Clin Drug Invest 1977;13 (suppl. 1):126-31.
  40. Landau AJ, Gentilucci M, Cavusoglu E, Frishman WH. Calcium antagonists for the treatment of congestive heart failure. Coron Art Dis 1994;5:37-50.
  41. Packer M, Lee WH, Medina N, et al. Prognostic importance of the immediate hemodynamic response to nifedipine in patients with severe left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1987;10:1303-11.
  42. Witchitz S, Haiat R, Tarrade T, Chiche P. Accidents cardio-vasculaires au cours des traitements par le v_rapamil: a propos de 6 observations. Nouv Presse Med 1975;4:337-38.
  43. Elkayam U, Weber L, McKay C, Rahimtoola S. Spectrum of acute hemodynamic effects of nifedipine in severe congestive heart failure. Am J Cardiol 1985;56:560-66.
  44. Packer M, Lee WH, Medina N, Yushak M. Comparative negative inotropic effects of nifedipine and diltiazem in patients with severe left ventricular dysfunction. Circulation 1985;72 (suppl. III):III-275, abstract.
  45. Elkayam U, Amin J, Mehra A, Vasquez J, Weber L, Rahimtoola SH. A prospective, randomized, double-blind, crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation 1990;82:1954-61.
  46. Goldstein RE, Boccuzzi SJ, Cruess D, Nattel S, Adverse Experience Committee, Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation 1991;83:52-60.
  47. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:385-92.
  48. Ferlinz J, Gallo CT. Responses of patients in heart failure to long-term oral verapamil administration. Circulation 1984;70 (suppl. II):II-305.
  49. Gheorghiade M, Hall V, Goldberg AD, Levine TB, Goldstein S. Long term clinical and neurohormonal effects of nicardipine in patients with severe heart failure on maintenance therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1991;17 (suppl. A):274A.
  50. Barjon JN, Rouleau J-L, Bichet D, Juneau C, De Champlain J. Chronic renal and neurohumoral effects of the calcium entry blocker nisoldipine in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1987;9:622-30.
  51. Littler WA, Sheridan DJ. Placebo controlled trial of felodipine in patients with mild to moderate heart failure: UK Study Group. Br Heart J 1995;73:428-33.
  52. Packer M, Nicod P, Khandheria BR, et al. Randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled evaluation of amlodipine in patients with mild-to-moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1991;17 (suppl. A):274A.
  53. Smith WB, DeAbate AC, Gollub SB, et al. Beneficial long-term hemodynamic and clinical effects of amlodipine in chronic heart failure: results of a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Circulation 1994;90 (suppl. I):I-603.
  54. Packer M, O-Connor M, Ghali JK, et al. Effect of Amlodipine on Morbidity and Mortality in Severe Chronic Heart Failure. N Engl J Med 1996;335:1107-14.
  55. Buck ML. Amlodipine Use in Pediatric Hypertension. Pediatr Pharm 2003;9(7).
  56. Randomized two-way single dose, fasting, comparative bioavailability comparative study of amlodipine 10 mg tablets. Anapharm statistical report № 99056, 1999.
  57. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. и др. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного слепого, рандомизированного, перекрестного исследования // Российский кардиологический журнал. 2004. № 4.





Бионика Медиа